AT210883B - Verfahren zur Herstellung von neune substituierten Aminoacetophenonen und deren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neune substituierten Aminoacetophenonen und deren SalzenInfo
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Description
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Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Aminoacetophenonen und deren Salzen Es sind bereits Verbindungen der Formeln
EMI1.1
und Salze derselben beschrieben worden, welche Verbindungen gegen Influenzavirus wirksam sind.
In diesen Formeln stellen R und R2 Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl oder eine mit dem Stickstoffatom einen Ring bildende Gruppe dar. Insbesondere würde diese Wirksamkeit gegen Influenzavirus bei Verbindungen der Formel
EMI1.2
und deren Salzen auftreten. Weitere Untersuchungen auf diesem Gebiet mit verwandten Verbindungen haben nachgewiesen, dass die erwähnte antivirale Wirksamkeit innig mit den vorstehend erwähnten Formeln zusammenhängt und dass manchmal bei verhältnismässig geringen Abweichungen von den vorstehend erwähnten Formeln die antivirale Wirksamkeit der Verbindungen erheblich abfällt. Es stellte sich z. B. heraus, dass Verbindungen, die eine p-Hydroxylgruppe, jedoch keine Aminogruppe enthielten und im übrigen der Formel I entsprachen, keine antivirale Wirksamkeit besitzen.
Dies war auch nicht der Fall bei den Verbindungen, die zwei nebeneinanderliegende Hydroxygruppen im Benzolkern enthalten, wobei eine der Hydroxygruppen sich an der p-Stelle in bezug auf die Seitenketten befindet. Es zeigte sich z. B., dass solche Aminoacetophenone, welche in dem Benzolkern eine Aminogruppe und eine Hydroxyl- gruppe enthalten, welche sich zueinander in m-Stellung befinden und wobei die Aminogruppe sich in der p-Stellung der Seitenkette gegenüber befindet, keine antivirale Wirksamkeit aufweisen.
Ganz überraschenderweise wurde gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.3
und deren Salze dagegen eine ausgesprochene antivirale Wirksamkeit besitzen. In dieser Formel stellt R3 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, tert. Butyl, Pentyl-, 3-Methylpentyl- oder Hexylgruppe dar. Es hat sich herausgestellt, dass insbesondere die tert. Butylverbindung eine gute antivirale Wirksamkeit hat.
Obgleich die Verbindungen nach der Erfindung noch nicht in der Literatur beschrieben worden sind, können sie von einem Sachverständigen gemäss für die Herstellung ähnlicher Verbindungen bekannten Verfahren hergestellt werden. Ein geeignetes Verfahren ist das, bei dem 2'-Hydroxy- (oder 2'-Benzyloxy-)-5'-nitro- halogen-acetophenon mit einem primären oder sekundären Amin der Formel : NHRgR (R4 stellt ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe dar) zur Reaktion gebracht und dann das Reaktionsprodukt reduziert und erforderlichenfalls debenzyliert wird.
Diese Kupplungsreaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebinders, z. B. eines Überschusses am verwendeten primären oder sekundären Amin, durchgeführt. Auch andere Amine kommen als Säurebinder in Betracht, z. B. Diäthyl- oder Dimethylanilin, weiter Pyridin oder durch mindestens eine Methylgruppe substituierte Pyridine. Die Kupplungsreaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines
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Lösungsmittels durchgeführt, das ein aromatischer
Kohlenwasserstoff, wie Benzol und Toluol, oder ein aliphatischer Alkohol mit 1-4 Kohlen- stoffatomen oder ein aliphatischer Äther mit
2-8 Kohlenstoffatomen, z. B. Methanol, Ätha- nol, Propanol, Butanol-2, Pentanol oder Di- äthyläther, Diisopropyläther und Dibutyläther, sein kann.
Obgleich die Temperatur, bei der die Reaktion durchgeführt werden kann, nicht an enge Grenzen gebunden ist, empfiehlt es sich, die Temperatur in einem Bereich zwischen 15 und 800 C zu wählen.
Die Reduktion der Nitrogruppe kann mit einem Metall und einer starken Säure durch- geführt werden, wobei als Metall Zink, Zinn und Eisen und als Säure Salzsäure oder Schwefel- säure verwendet werden kann. Weiter kann die
Reduktion mit einem Alkalisulfid oder Alkali- sulfit, beispielsweise Na2S2 > Na2S oder NaHSOg, in Gegenwart einer Säure oder bei erhöhter
Temperatur durchgeführt werden. Ausserdem ist Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysa- tors, z. B. in Gegenwart von feinverteiltem
Platin, Palladium oder Raney-Nickel, ein sehr vorteilhaftes Reduktionsmittel.
Wenn das Kupplungsprodukt der Ausgangs- stoffe eine Benzyloxygruppe enthält, so muss diese Gruppe vor, nach oder zugleich mit der Reduktion der Nitrogruppe gespalten werden.
Dies erfolgt sehr einfach bei katalytischer Hydrierung in Gegenwart eines der vorstehend erwähnten Katalysatoren. Die Verwendung dieses Mittels ist besonders zweckmässig, weil hiedurch in der gleichen Reektionsstufe auch die Nitrogruppe reduziert werden kann, ohne dass auch die Ketogruppe in eine sekundäre Alkoholgruppe umgewandelt zu werden braucht.
Für die Herstellung der Verbindungen, in denen die Gruppe Rg eine Alkylgruppe darstellt, empfiehlt es sich, das Acetophenonderivat mit einem Alkyl-benzylamin reagieren zu lassen, bei dem die Alkylgruppe durch die Gruppe Rg gebildet wird. Bei dieser Reaktion ergibt sich ein tertiäres Amin, das jedoch durch eine nachfolgende katalytische Reduktion leicht in das gewünschte sekundäre Amin umwandelbar ist, weil die Benzylgruppe sich leicht abspalten lässt.
Zur näheren Erläuterung der Erfindung wird im folgenden die Herstellung zweier Verbindungen beschrieben. Es soll jedoch bemerkt werden, dass die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach der Erfindung nicht auf die namentlich erwähnten beschränkt sind. Die antivirale Wirkung der Verbindungen nach der Erfindung wurde an Hand von Versuchen mit Influenzavirus vom Stamm FM1 festgestellt.
Das Virus war in bebrüteten Hühnereiern gezüchtet, zu welchem Zweck ein Hühnerembryo in der Allantoistlüssigkeit mit etwa 1000 LDgo Influenzavirus FM geimpft wurde.
Ausserdem wurde gleichfalls in die Allantois eine gepufferte wässerige Lösung der zu untersuchenden Substanz eingespritzt. Für jede Dosis der Substanz wurde jeweils eine Gruppe von
6 Eiern in dieser Weise behandelt.
Nach Bebrütung während 48 Stunden bei 360 C wurde der Embryo abgetötet und die
Allantoisflüssigkeit gewonnen. Von jeder Gruppe wurde in den zusammengefügten Allantois- flüssigkeiten die Menge an Influenzavirus durch
Messung des Haemagglutinationstiters oder der
Infektiosität bestimmt und mit der in der gleichen
Weise bestimmten Virusmenge in den gewonne- nen Allantoisflüssigkeiten einer Gruppe von
Eiern verglichen, die nicht eine Einspritzung mit der zu untersuchenden Substanz, sondern je mit einem gleichen Volumen einer physiolo- gischen Salzlösung erhalten hatten.
Bei Einspritzung von 4. 10-5 Mol der Verbindung, bei der Rg eine tert. Butylgruppe darstellt, beträgt die Differenz zwischen dem Logarithmus des H. A.-Titers der Allantoisflüssigkeit und der Logarithmus dieses Titers bei Injektion einer physiologischen Salzlösung mehr als 2, 2. Bei einer Dosierung von 2. 10-5 Mol ist diese Differenz 0, 7, bei 1. 10-5 Mol 0. 3 und bei 0, 5. 10-5 Mol 0, 1.
Wenn Rg ein Wasserstoffatom darstellt, sind diese Differenzen bei Einspritzungen mit Flüssigkeiten der vorstehend erwähnten Konzentrationen 0, 6 0, 3, 0, 2 bzw. O.
Die Verbindungen nach der Erfindung können in der üblichen Weise mit festen oder flüssigen Verdünnungsmitteln gemischt bzw. in diesen gelöst oder suspendiert werden. Als feste Verbindungen können z. B. Anwendung finden : Laktose, Stärke, Kreide, gewünschtenfalls mit einem Gleitmetall, z. B. Talk. Geeignete flüssige Verdünnungsmittel sind z. B. Wasser oder Öle tierischer bzw. pflanzlicher Herkunft. Gewünschtenfails wird der wässerigen Lösung der Salze der Verbindungen nach der Erfindung Kochsalz zugesetzt, um die Flüssigkeit isoton mit Blut zu machen.
Zum Erhalten der erwünschten antiviralen Wirkung können Verdünnungsmittel Anwendung finden, die 0, 5-5 Gew.-% der aktiven Verbindung enthalten.
Die aktiven Verbindungen können in Form der freien Amine, aber auch-u. zw. vorzugsweise-in Form eines Salzes Anwendung finden. Geeignete Salze sind z. B. das Dihydrochlorid, Dihydrobromid, Sulfat, Zitrat, Diacetat oder Phosphat.
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eispiel l : 2'-Hydroxy-5'-amino-2-tert. bu-5, 25 g (0, 015 Mole) 2'-Benzyloxy-5'-nitro-2bromacetophenon wurden in 50 ml trockenem Benzol gelöst, wonach der Lösung 4, 9 g (0, 03 Mol) N-tert. Butyl-benzylamin zugesetzt wurden. Die Reaktionsilüssigkeit wurde 3 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann filtriert.
Das Filtrat wurde mit 100 ml Diäthyläther verdünnt und mit 15 ml 2n-Salzsäure geschüttelt. Das gebildete Kristallisat wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das gebildete 2'-Benzyloxy-5'-nitro-2 (N-tert. butyl-N-benzyl)-
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amino-acetophenon-hydrochlorid (2, 0 g) schmolz unter Zersetzung bei 170-172 C. Der Chlor-
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4%.HC1 (468,96):7,56%.
1, 4 g (0, 003 Mol) dieses Produktes wurden in einer Lösung von 0, 003 Mol Chlorwasserstoffgas in 75 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wurde in einer Wasserstoffatmosphäre und bei Zimmertemperatur mit 150 mg eines 10% eigen Palladium-Kohlenstoff-Katalysators geschüttelt.
Nachdem die berechnete Wasserstoffmenge aufgenommen war, wurde die Reduktion eingestellt. Nachdem der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter Luftabschluss eingedampft war, wurde der kristalline Rückstand in trockenem Diäthyläther aufgenommen und dann abgesaugt.
Erhalten wurden 0, 9 g 2'-Hydroxy-5'-amino- 2-tert. butylamino-acetophenon-dihydrochlorid. Bei etwa 200 C fing der Stoff an, sich langsam
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messene Ultraviolettspektrum wies bei 236 mll. einen Höchstwert mit einer Molarextinktion von 16000 auf.
Beispiel 2 : 2'-Hydroxy-2, 5'-diamino-aceto- phenon-dihydrochlorid :
Eine Lösung von 6, 3 g (0, 02 Mole) 2'-Benzyloxy-5'-nitro-2-bromacetophenon in 50 ml Chloroform wurde einer Lösung von 4, 25 g (0, 03 Mol) Hexamethylentetramin in 75 ml Chloroform zugesetzt. Nahe zusofort schlug sich ein Additionsprodukt nieder, das abgesaugt, mit Chloroform nachgewaschen und getrocknet wurde. Danach wurde dieses Produkt in einem Gemisch aus 50 ml Äthanol und 6 ml konzentrierter Salzsäure gelöst. Die Lösung wurde 48 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann auf 10 C abgekühlt, wonach das Kristallisat abgesaugt wurde. Nach Umkristallisieren aus 60 ml Wasser wurden 3, 8 g 2'-Benzyloxy-5'-nitro-2-aminoacetophenon-hydrochlorid erhalten.
Dieser Stoff schmolz unter Zersetzung bei 190-192 C.
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spiel 1 beschriebenen Weise reduziert. Es wurden 1, 1 g 2'-Hydroxy-2,5'-diamino-acetophenon-dihydrochlorid erhalten. Das Produkt färbte sich dunkel zwischen 220 und 230 C und war bei 240 C verkohlt. Der Chlorgehalt
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einen Höchstwert mit einer Molarextinktion von 15700 auf.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zum Herstellen von neuen substituierten Aminoacetophenonen der allgemeinen Formel
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worin R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen darstellt, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass ein substituiertes Acetophenonen der allgemeinen Formel
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mit einem substituierten Amin der allgemeinen Formel
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in welchen Formeln R3 obige Bedeutung hat, R4 ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe und X bzw.
Y Gruppen darstellen, welche miteinander unter Bildung einer Verbindung XY reagieren können, umgesetzt wird, worauf die Nitrogruppe des Phenylkemes zu einer Aminogruppe reduziert wird und gegebenenfalls, wenn R4 eine Benzylgruppe bedeutet, diese durch katalytische Hydrierung abgespalten wird bzw. die erhaltene Base der Salzbildung unterworfen oder aus einem solchen freigemacht wird.
Claims (1)
- 2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass ein entsprechendes α-Halogen- acetophenon mit einem entsprechenden Benzylalkylamin, vorzugsweise unter Verwendung eines säurebindenden Mittels, umgesetzt wird.3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass als säurebindendes Mittel Diäthyl- oder Dimethylanilin bzw. Pyridin oder durch eine oder mehrere Methylgruppen substituierte Pyridine verwendet werden.4. Verfahren nach einem oder mehreren, der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen 50 und 800 C durchgeführt wird.5. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion der Nitrogruppe mit einem Metall, wie beispielsweise Zink, Zinn oder Eisen, und einer starken Säure, <Desc/Clms Page number 4> wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, durchgeführt wird.6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion mit einem Alkalisulfid oder Alkalisulfit in Gegenwart einer Säure oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt wird.7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion der Nitrogruppe und gegebenenfalls gleichzeitig die Abspaltung der Benzylgruppe (n) mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise von feinverteiltem Platin, Palladium oder RaneyNickel, durchgeführt wird.
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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-
1959
- 1959-06-03 AT AT415459A patent/AT210883B/de active
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