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Verfahren zur Herstellung neuer, amöbicid wirkender Acetanilide Die
Erfindung bezieht sich auf die Herstellung neuartiger Acetanilidderivate, bei welchen
festgestellt wurde, daß sie wertvolle Eigenschaften als Amöbicide besitzen. Die
erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen die allgemeine Formel
Der Phenylrest Y ist substituiert durch eine oder mehrere Gruppen, welche gleich
oder verschieden voneinander sein können und welche ausgewählt werden aus der Reihe
der Nitro-, Hydro-, Al.koxy-, Aralkoxy-, Aryloxy-, Carboxyalkoxy-, Alkenoxy-, Alkylenoxy-und
N R3 R4-Gruppen. wobei R3 und R4 gleich oder verschieden voneinander sein können
und Wasserstoff sowie ein Alkyl-, Aralkyl- oder Aryl_radikal darstellen. Dabei hat
sich bemerkenswerterweise gezeigt, daß die Substituenten des Phenylkerns praktisch
ohne wesentlichen Einfluß auf die amöbiciden Eigenschaften der erfindungsgemäß hergestellten
Verbindungen bleiben, wenn auch die 3-, 4- und 5-Position im allgemeinen vorzuziehen
sein wird.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen. können auf verschiedene Weise
hergestellt werden. Das zweckmäßigste Verfahren hängt in jedem Falle von dien Substituenten
ab, die in de mPhenylre@st Y vertreten sein sollen.
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So z. B. können Verbindungen von der allgemeinen Formel I, in welcher
der Phenylrest Y durch die Gruppe - NRsR4, in welcher R3 oder R4 oder auch beide
Wasserstoff darstellen, substituiert ist, hergestellt werden durch die gegenseitige
Einwirkung von Dichloroacetylchlorid und einem substituierten Anilin von der allgemeinen.
Formel
in Gegenwart eines säurebindenden Mittels. Der Ph.enylrest der Formel, II ist substituiert
durch eine oder mehrere Gruppen, welche gleich oder verschieden voneinander sein
können und welche angewählt werden aus der Reihe der Nitro-, Hydroxy-, Alkoxy-,
Aralkoxy-, Aryloxy-, Carboxyalkoxy-, Alkenoxy-, Alkylenoxy- und NR1R2-Gruppen, wobei
in der letzteren R1 und R2 gleich oder verschieden voneinander sein können und ein
Alkyl-, Aralkyl- oder Ary lradikal darstellen. Die Reaktion kann durchgeführt werden
zwischen ungefähr äquimolekularen Mengen von Reagenzien in wäßriger Suspension oder
in einem Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise
Benzol, in welchem die, Reagenzien löslich sind, wobei in beiden Fällen als das
säurebindende Mittel vorzugsweise Natriumacetat genommen wird. Die Reaktion kann
aber auch in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, in welchem
die Reagenzien löslich sind, durchgeführt werden, in welchem Falle es zweckmäßig
ist, einen molaren Überschuß des substituierten Anilins als säurebindendes Mittel
zu verwenden.
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Einige der durch die Formel I dargestellten erfindungsgemäßen Verbindungen,
welche in dem Phenylrest Y unter den vorstehend angeführten Substituenten eine oder
mehrere Nitrogruppen einschließen, können auch durch Nitrierung des geeigneten N-dichloracet-N-methylsubstituierten
Anilids hergestellt werden.
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Verbindungen von der allgemeinen Formel I, bei welchen der Phenylrest
Y durch eine oder mehrere
Alkoxy- oder Aralkoxygruppen substituiert
ist, können nach in der Technik wohlbekannten Verfahren aus den entsprechenden Hydroxyverbindungen
abgeleitet werden.
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Die durch die Formel I dargestellten erfindungsgemäßen Verbindungen,
welche in dem Phenylrest Y unter den vorstehend angeführten Substituenten. eine
oder mehrere Aminogruppen einschließen, können in bekannter Weise aus den entsprechenden
Nitroverbindungen hergestellt werden, und zwar durch die Reduktion der letzteren,
beispielsweise durch Zinn(II)-chlorid, in Gegenwart von Salzsäure.
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Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der vorliegenden
Erfindung.
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Beispiel 1 Bei der Herstellung von 4-Hydroxy-N-methyl-dichloracetanilid-
wird ein Gemisch aus 34,5 g p-Methylami.nophenol-sulfat, 68 g Natriumacetat-Trihydrat,
2 g '.\Tatriumbisulfit, 200 cm-' Wasser und 300 cm3 Benzol gerührt und auf ungefähr
6° C gekühlt. Der gekühlten Lösung wird langsam im Verlauf von 20 Minuten eine Lösung
von 30 g Dichloracetylchlorid in 100 cm3 Benzol hinzugesetzt, wobei die Temperatur
durchweg im Bereich von 6 bis 8° C gehalten wird. Man läßt dann das Reaktionsgemisch
wieder Zimmertemperatur annehmen und nach Verlauf von 1 Stunde wird der feste Körper,
der sich ausgeschieden hat, durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und
im Vakuum getrocknet, bevor er zunächst aus wäßrigern Alkohol und schließlich aus
Äthylacetat umkristallisiert wird. Man erhält auf diese Weise kristallines 4-Hydroxy-N-methyldichloracetanilid
mit einem Schmelzpunkt von 175° C (Analyse: 6,2 % N ; die Formel C9 H9 02 N Cl..
erfordert 6.0 0/0 N).
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In ähnlicher Weise können aus dem in geeigneter greise substituierten
Aminöphenol die folgenden Verbindungen hergestellt werden: Dichloracet-2-hydroxy-\T-methylanilid
mit einem Schmelzpunkt von 147 bis 148° C (Analyse: 6,1 % N; dir Formel C9 H9 02
N Cl. erfordert 6,0 0/0 N).
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Dichloracet-3-hydroxy-N-methylanilid mit einem Schmelzpunkt von 179°
C (Analyse: 46,2 % C und 3.8 0% H ; die Formel C9 H9 O., N Cl, erfordert 46.2 0lo
C und 3.9 0/0 H).
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Beispitel2 Bei der Herstellung von Dichloracet-3,4-dihydroxy-2,T-methylanilid
wird eine Lösung von 4,7 g Dichloracetylchlorid in 5 cm3 Methylpropylketon im Verlauf
von 10 Minuten langsam einem gerührten Gemisch aus 7 g 3,4-Dihydroxy-N-methylanilin-hydrobromid,
7.28 g Natriumacetat, 8 cm3 Wasser und 40 cm3 Methylpropylketon hinzugesetzt, wobei
die Temperatur auf 10° C gehalten wird. Die Reaktion wird in einer Stickstoffatmosphäre
ausgeführt. Nach vollendetem Zusetzen wird das Reaktionsgemisch weitere 15 Minuten
lang gerührt, worauf man es bei Zimmertemperatur 2 Stunden lang s.tehenläßt, bevor
die organische Schicht abgetrennt und mit 20 cm3 n-Salzsäure sowie 20 em3 n-Natriumkarbonatlösung
gewaschen wird. Nach dem Trocknen der gewaschenen Methylpropylketonlösung über kristallwasserfreierr
Natriumsulfat wird das Lösungsmittel durch Destillieren unter vermindertem Druck
in einer Stickstoffatmosphäre entfernt. Der dunkle glasartige Rückstand kristallisiert
beim Stehen langsam aus. Die sich dabei ergebenden Kristalle werden in 50 cm3 Äther
gelöst, die so erhaltene Lösung wird filtriert, und der Äther wird durch Destillieren
in einer Stickstoffatmosphäre entfernt. Der hellbraune Rückstand kristallisiert
beim Stehen langsam aus. Man erhält auf diese Weise Dichloraoet-3,4-dihydroxy-N-methylanilid
in der Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 122 bis 124° C (Analyse: 44,5
0/0. C und 3,75 0/0 H; die Formel C9 H9 03 N Cl, erfordert 43,2% und 3,6 % H).
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Das bei der obigen Umsetzung als Ausgangsstoff verwendete 3,4-Dihydroxy-N-methylanitin-
hydrob.romid wird in der folgenden Weise hergestellt: 8,4 g 3,4-Dimethoxy-N-methylanilin-hydrochlorid
werden am Rückfluß mit 80 crn3 480/aigen wäßrigen Bromwasserstoffs 4 Stunden lang
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, worauf man es bei 0° C mehrere Tage
lang s.tehenläßt. Die sich dabei ergebenden naturlederfarbenen Kristalle werden
durch Filtrieren isoliert, mit Aceton gewaschen und bei der obigen Reaktion ohne
weitere Reinigung verwendet; sie haben einen Schmelzpunkt von 199 bis 200° C.
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Beispiel 3 Bei der Herstellung von Dichloaracet-3,5-dihydroxy-N-methylanilid
wird ein Gemisch aus 30 g Phloroglucin. 30 cm3 25%dgen wäßrigen Methylamius und
30.cm3 Wasser in einem verkorkten Kolben geschüttelt und über Nacht unter dem Ausschluß
von Luft stehengelassen. Die wäßrige Schicht wird durch Dekantieren entfernt, der
ölige Rückstand wird in 50 cm3 Methylpropy lketon aufgelöst, und die sich dabei
ergebende Lösung wird mit 60 cm3 28,5%igen wäßrigen Natriumacetats gemischt. Dieses
Gemisch wird ohne Isolierung des Ausgangsstoffs bei 8 bis 10°C gerührt, wobei man
22,2 g Dichloracetylchl.orid in 25 cm3 Methylp.ropylketo.n im Verlauf von
30 Minuten langsam hinzusetzt. Nach weiterem halbstündigem Rühren wird die
wäßri.ge Schicht abgetrennt und beseitigt, während die Methylpropylketonschicht
nach dem Waschen mit 25 cm3 n-Salzsäure, 25 cm3 wäßrigem Natriumacetat und 25 cm3
Wasser unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft wird. Der orangefarbene
feste Rückstand wird aus Alkohol und Aceton umkristallisiert. Man erhält auf diese
Weise Dichloracet-3,5-dihydroxy-\T-methylanilid in der Form von Kristallen mit einem
Schmelzpunkt von 220° C unter Zersetzung (Analyse: 43,1%. C, 3,1% H; die Formel
C9Eij03NCl.erfordert 43,2% C und 3,6% H). Beispiel 4 Bei der Herstellung von 4-Bu.toxy-N-methyl-N-dichlo,racetanilid
wird eine Lösung von 7,4g Dichloracetylchlo,rid in 20 cm3 Benzol im Verlauf von
20 Minuten langsam zu einem gerührten Gemisch - auf einer Temperatur von etwa 5
'
C gehalten -aus 8,95 g 4-Butoxy-N-methylanilin, 10 g Natriumacetat-Trihydrat, 30
cm3 Benzol und 20 cm3 Wasser hinzugesetzt. Man läßt das Reaktionsgemisch wieder
Zimmertemperatur annehmen. Nach Verlauf von einer Stunde wird die Benzolschicht
abgetrennt und nacheinander mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natriumkarbonatlösung
und mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das dabei verbleibende
Öl wird einer fraktionierten Destillation unterzogen, und zwar unter vermindertem
Druck. Dabei wird jene Fraktion aufgesammelt, welche einen Siedepunkt von 146,5
bis 147° C bei einem Druck von 0,15 rnm H- hat. Man erhält auf diese Weise
| 4-Butoxy-N-methyl-N-dichloracetanilid in Form eines |
| Öls mit einem Lichtbrechungskoeffizienten von |
| ö = 1,5385 (Analyse:: 54,2% C und 5,9% H; die |
| Formel C13 H17 02 N C12 erfordert 53,81% C und |
| 5,9% H). |
| Auf ähnliche Art werden unter Verwendung des in |
| geeigneter Weise substituierten Anilins die folgenden |
| Verbindungen hergestellt: |
| 4-Methoxy-N-methyl-N-dichloracetanilid mit einem |
| Schmelzpunkt von 76° C (Analyse: 48,4% C und |
| 4,45% H ; die Formel C16 H1102 N C12 erfordert |
| 48,4% C und 4,47% H). |
| Dichloiracet-4-äth,oxy-N-methylanilid mit einem |
| Siedepunkt von 130° C/0,1 mm (Analyse: 51,1% C |
| und 5,1% H ; die Formel C11 H13 02 N Cl, erfordert |
| 50,4%- C und 5,0% H). |
| Dichloracet-3-methoxy-N-methylanilid mit einem |
| Schmelzpunkt von 15° C (Analyse: 48,4% C und |
| 4,81/o H ; die Formel C16 H1102 \' Cl2 erfordert |
| 48,4% C und 4,5% I1). |
| Dichloracet-N-methyl-4-n-propoxyaniliod mit einem |
| Siedepunkt von 130° C/0,03 mm (Analyse: 52,8% C |
| und 5,5% H; die Formel C12 H15 02 N C12 erfordert |
| 52,2 % C und 5,5 0/10 1-1). |
| Dichloracet-N-methyl-4-isopropoxyanilid mit einem |
| Siedepunkt von 140° C/0,02 mm (Analyse: 52,0% C |
| und 5,51/o H ; die Formel C12 H15 02 \T C12 erfordert |
| 52,2% C und 5,5%. H). |
| 4-Allyloxy-N-dichlo,racet-N-methyla.nilid mit einem |
| Siedepunkt von. 130°/0,01 mm (Analyse: 52,3% C |
| und 4,7% H ; die Formel C12 H13 02 N C12 erfordert |
| 52,6% C und 4,8% H). |
| Dich,loracet-N-methyl-4-phenoxyanilid mit einem |
| Schmelzpunkt von 57 bis 58° C (Analyse: 58,1% C |
| und 4,1% H ; die Formel C15 H13 02 N C12 erfordert |
| 58,1% C und 4,2% H). |
| Dichlo,racet-2-methoxy-N-methylanilid mit einem |
| Schmelzpunkt von 74° C (Analyse: 48,8% C und |
| 4,5% H ; die Formel C16 H.11 0I N C12 erfordert |
| 48,4% C und- 4,4%. H). |
| Dichloracet-3.4-dimethoxv-N-methvlan.ilidmit einem |
| Schmelzpunkt von 94° C y(Analyse: 47,2% C und |
| 4,8% H; die Formel C11 H13 03 \C12 erfordert |
| 47,5% C und 4,7% H), |
| Dichloracet-2-n-buto.xy-N-methylanilid mit einem |
| Siedepunkt von 122 bis 124° C/0,04 mm (Analyse: |
| 53,75% C und. 5,8% H; die Formel C13H1702NCI2 |
| erfordert 53,8% C und 5,9% H). |
| Das bei der Herstellung des obenerwähnten Di- |
| chloracet-3-methoxy-N-methylanil!ids als Ausgangs- |
| stoff verwendete N-Methyl-m-anis-idin wird in der |
| folgenden Weise bereitet: Ein Gemisch aus 20 g |
| Formyl-m-anisidin, 30 g Kaliumhyd-roxyd und 100 cm3 |
| Aceton wird am Rückfluß und unter Rühren 15 Mi- |
| nuten lang erhitzt. Nach Verlauf dieser Zeit wird dem |
| siedenden Reaktionsgemisch langsam eine Lösung von |
| 38 g Methyljod4d in 30 cm3 Aceton hinzugesetzt. Nach |
| weiteren 10 Minuten Erhitzens am Rückfluß läßt man |
| das Gemisch abkühlen, das ausgefällte Kaliumjodid |
| wird durch Filtrieren entfernt und das Lösungsmittel |
| aus dem Filtrat durch Destillieren entfernt. Die rest- |
| liche harzartige Masse wird durch 2stündiges Er- |
| hitzen am Rückfluß mit 50 cm3 6n-Salzsäure hydroly- |
| siert und die sich dabei ergebende Lösung unter ver- |
| mindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird |
| durch zweimaliges Abdampfen mit je 15 cm3 absoluten |
| Alkohols getrocknet. Das auf diese `reise erhaltene |
| rohe Hydrochlorid wird durch Behandlung mit |
| Na.triumhydroxydlösung in die freie Base umge- |
| wandelt, das auf diese Weise erhaltene Öl abgetrennt |
| und unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält |
| auf diese Weise das N-Methyl-m-anisidoin in der Form |
| eines Öls mit einem Siedepunkt von 86 bis 90° C |
| unter einem Druck von 1,5 bis 2,5 mm Hg (Analyse: |
| 10,01/o NI; die Formel C8 H11 O N erfordert 10,20/e
N). |
| In ähnlicher Weise kann man unter Verwendung |
| des Formylderivats des geeigneten Anilins die folgen- |
| den Verbindungen als Ausgangsstoffe für die erfin- |
| dungsgemäße Herstellung von Dichloracetaniliden |
| erhalten. |
| N-IVlethyl-4-n-propoxyanilin-hydxochlorid mit einem |
| Schmelzpunkt von 109° C (Analyse: 7,2% N; die |
| Formel C16 H16 O N Cl erfordert 6,95 % N). |
| 4-Allylooxy-N-methylanilin-hydrochloorid mit einem |
| Schmelzpunkt von 92° C (Analyse: 7,21% N; die |
| Formel C16 1-11-10 N Cl erfordert 7,0 % 1\'). |
| N-Methyl-4-phenoxyanilin=hydrochiorid mit einem |
| Schmelzpunkt von 149 bis 150° C (Analyse: 6,15% N; |
| die Formel C13 H140 N Cl erfordert 5,951% \T) . |
| N-Methyl-o.-methoxyaniliin-hydrochlorid mit einem |
| Schmelzpunkt von 118 bis 120° C (Analyse: 8,05% N; |
| die Formel C6 H12 O N Cl erfordert 8,1% N). |
| 2-Butoxy-N-methylanilin,hydrochlorid mit einem |
| Schmelzpunkt von 124 bis 126' C (Analyse: |
| 61,25 % C und 8,4% H; die Formel C11 H18 O N Cl |
| erfordert 61,3 %- C und 8,35 0/a H). |
| Beispiel s |
| Bei der Herstellung von 4-Methoxy-N-methyl- |
| N-dichl@o,racetani.liid wird ein Gemisch aus 11,7g |
| 4-Hydroxy-N-methyl-N-d,ichloracetanil.id, 7 g kristall- |
| wa,sserrfreien Kaliumkarbonats, 10 g Methyljodid und |
| 100 cm3 Aceton kräftig gerührt und am Rückfluß |
| 3 Stunden lang erhitzt, worauf weitere 4,5 g Methyl- |
| jodid hinzugesetzt werden. Das Reaktionsgemisch |
| wird, am Rückflu.ß weitere 11/2 Stunden erhitzt, bevor |
| es der Destillation unterworfen wird, um das Volumen |
| auf etwa 40 cm3 zu vesmindern. Der gekühlte Rück- |
| stand wird in ein Gemisch aus 150 cm3 Eiswasser und |
| 10 cm3 5 n-Natriumhydroxyd gegossen. Der sich ab- |
| scheidende feste Körper wird durch Filtrieren isoliert |
| und aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther |
| umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 4-1lIeth- |
| oxy-N-methyl-N-dich.loracetanil,id in der Form von |
| Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 74° C, iden- |
| tisch mit der in dem letzten Teil von Beispiel 4 be- |
| schriebenen Verbindung. |
| In ähnlicher Weise kann man bei Verwendung von |
| Dichloracet-3-hyd-roxy-N-methylanil:id anstatt von Di- |
| chloracet-4-hydroxy-N-methylanilid das 3-Butoxy- |
| N-d@ichloracet-N-methylanilid mit einem Schmelz- |
| punkt von: 47 bis 48° C herstellen (Analyse: 54,4% C |
| und- 5,711/o, H ; die Formel C13 H17 02 N C12 erfordert |
| 53,8% C und 5,9% H). |
| In ähnlicher Weise kann man bei Verwendung von |
| D.ichloracet-4-hydroxy-N-methylanilid und Benzyl- |
| chlorid das 4-Benzyloxy-N-dichloracet-N-methylaniilid |
| mit einem Schmelzpunkt von 76° C herstellen |
| (Analyse: 59.0% C und 4,7%. H ; die Formel |
| C16 H15 021T C12 erfordert 59,3% C und 4,7% I-1). |
| Beispiel 6 |
| Bei der Herstellung von 4-Butoxy-N-methy I- |
| N-dichloraocetanilid wird ein Gemisch aus 35.1 g |
| 4-Hydroxy-N-methvl-1\T-dichloracetanilid, 24gkristall- |
| w asserfreien Kaliumkarbonats:, 200 cm3 Aceton und |
| 30 g Butyljodid 51/2 Stunden lang unter Rühren am |
| Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird durch |
| Destillieren auf ungefähr 100 cm3 konzentriert und |
| dann in ein Gemisch aus 400 cm3 Eiswasser und |
30 cm3 .einer 5 n-Natriumhydroxydlösung gegossen. Das sich abscheidende
Öl wird aus zwei Teilmengen von je 100 cm3 Benzol extrahiert, und die vereinten.
Benzolextrakte werden mit Wasser gewaschen, über kristallwasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert;
dabei wird diejenige Fraktion aufgesammelt, welche einen Siedepunkt von 140 °C (Badtemperatur)
bei einem Druck von 0,01 mm Hg hat. Man erhält auf diese Weise 4-Butoxy-N-methyl-N-dichlorac-,tanilid
in Form eines Öls mit einem Lichtbrechungskoeffizienten iC° = 1,5384, welches mit
dem in der ersten. Hälfte von Beispiel 4 beschriebenen Produkt identisch ist.
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Beispiel ? Bei der Herstellung von Dichl@o@racet-3-hydrroxy-4-methoxy-N-methylanil.id
wird ein Gemisch aus 5 g 4-Methylaminoveratrol, 25 cm3 Eisessig und 15 ems wäßrigen
Bromwasserstoffs 2 Stunden lang am Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt.
Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck in einer Stickstoffatmosphäre entfernt,
wobei ein gelber, harzartiger Rückstand zurückbleibt. Der letztere wird in 20 cm3
Wasser aufgelöst und mit 8,4 g Natriumacetat sowie 20 cm3 Benzol verrührt, wobei
die Stickstoffatmosphäre aufrechterhalten bleibt. Zu der auf diese Weise erhaltenen
Suspension des Ausgangsstoffs fügt man unter Kühlen und Rühren 3,6 g Dichloracetylchlorid
in 10 cm3 Benzol, worauf man das Reaktionsgemisch über Nacht stehenläßt. Der sich
abscheidende feste Körper wird durch Filtrieren isoliert und aus wäßrigem Alkohol
umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise Dichloracet-3-hydroxy-4-methoxy-N-methylanili.d
in der Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 162,5 bis 163,5° C (Analyse:
45,3% C und 4,20/a H; die Formel C10H1103C12 erfordert einen Anteil von 45,5% C
und 4,2% H).
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Beispiel 8 Bei der Herstellung von N-Dichloracetyl-N-methylaminophenyl-4-oxyessigsäure
wird ein Gemisch aus 11,7g 4-Hydroxy-N-dichloracetyl-N-methylan,ilid, 8,35 g Bromessigsäureäthylester,
6,9 g Kaliumkarbonat und 250 cm3 Aceton über Nacht unter Rühren am Rückfluß erhitzt.
Danach läßt man das Reaktionsgemisch abkühlen, das auf diese Weise erhaltene unlösliche
Material wird durch Filtrieren und das Aceton durch Destillieren entfernt. Das -restliche
braune Öl wird 30 Minuten lang mit 50 cm3 2n-Natriumhydroxydlösung erwärmt, wobei
man, eineklare Lösung erhält. Diese Lösung wird mit 2 n-Schwefelsäure angesäuert
und mit Eis gekühlt, wobei man einen naturlederfarbenen Niederschlag erhält, welcher
aus wäßrigem Alkohol zweimal umkristallisiert und an der Luft getrocknet wird. Man
erhält auf diese Weise N-Dichloracetyl-N-methyl-aminophenyl-4-oxyessigsäure in der
Form farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 104 bis 105,5° C (Analyse: 43.0%
C, 4,4% H und 5,77% H,0; die Formel Cl l H1 ; 04 N C12 # H2 O erfordert 42,6% C,
4,2% H und 5,8%. H20).
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Beispiel 9 Zur Herstellung von N-Methyl-3,4-methylendioxydichloracetanilid
werden zunächst 20 g 1-Nitro-3,4-methylendioxy-benzol bei 20° C und bei Atmosphärendruck
in Methanol über 0,5 g palladisierter Knochenkohle hydriert. Die Reduktion ist nach
41/z Stunden vollendet,. das 'Reaktionsgemisch wird filtriert, und das Lösungsmittel
wird aus dem Filtrat durch Destillation im Vakuum entfernt. Das auf diese Weise
erhaltene rohe 1-Amino-3,4-rnethyliend,ioxybenzol wird durch 1stündiges Erhitzen
am Rückfluß mit 50 cm3 Ameisensäure formyliert. Nach Verlauf dieser Zeit wird die,
überschüssige Ameisensäure durch Destillieren im Vakuum entfernt, und der Rückstand
wird aus 50 cm3 eines Gemisches gleicher Volumina Alkohol und Wasser auskristallisiert.
Das auf diese Weise erhaltene 3,4-Methylend.ioxy-formanilid hat einen Schmelzpunkt
von 95 bis 96° C. Dieses Material wird in 100 cm3 Aceton aufgelöst, und die auf
diese Weise erhaltene Lösung wird zu einer gerührten Suspension von 28 g gepulverten
Kaliumhydroxyds in 200 cm3 Acetcn hinzugesetzt. Nach 5 Minuten werden 28,4 g Methyljod:id
hinzugefügt, und sobald die exotherm verlaufende Reaktion vollendet ist, wird die
Suspension 15 Minuten lang am Rückfluß gerührt und erhitzt. Die klare Lösung wird
von dem klebrigen Niederschlag anorganischer Salze dekantiert und im Vakuum zur
Trockne eingedampft. Das auf diese Weise erhaltene rohe N-Methyl-3,4-methylendioxy-formarnilid
wird auf dem Dampfbade 30 Minuten lang mit 100 cm3 2 n-Salzsäure erhitzt, wobei
man eine- Lösung ton N-Methyl-3,4-methylendioxy-anilinhydrochlorid erhält. Die Lösung
wird auf Zimmertemperatur gekühlt, worauf 100 g kristallines Natriumacetat und 100
cm3 Wasser hinzugesetzt werden. Der so erhaltenen Lösung des Ausgangstoffs. wird
unter kräftigem Rühren- eine Lösung von 30 g Dichloracetylchaorid in 100 cm3 Petroläther
(SIedeberench 60 bis 80° C) hinzugesetzt. Das Produkt scheidet sich als eine harzartige
Masse aus, welche rasch erstarrt, durch Filtrieren entfernt wird, mit Wasser gewaschen
und aus einem Gemisch von 50 cm3 Methanol und 20 cms Wasser umkristallisiert wird.
Man erhält auf diese Weise N-Methyl-3,4-methylendioxy-d:ichloracetanilid in der
Form farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 98° C (Analyse: 45,70/0 C und
3,6% H; die Formel Clg Hg 03 N C12 erfordert 45,8%, C und 3,41/o H). Beispiel
10
Bei der Herstellung von Dichloracet-4-hydroxy-N-methyl-3-nitro@anilid wird
ein Gemisch aus 18 cm3 rauchender Salpetersäure und 60 cm3 Eisessig langsam unter
Rühren einer Suspension von 15g des gemäß Beispiel 1 erhaltenen Dichloracet-4-hydroxy-N-methylanilid
in 60 em3 Eisessig hinzugesetzt. Die Reaktionstemperatur wird durch Wasserkühlung
unter 25° C gehalten. Wenn das Zusetzen vollendet ist, wird die sich dabei ergebende
klare braune Lösung auf eine weitere halbe Stunde gerührt und dann in ein Gemisch.
aus Eis und Wasser in großem Überschuß gegossen. Der sich ausscheidende Niederschlag
wird durch Filtrieren aufgesammelt, mit einer geringen Menge Wasser gewaschen und
zweimal aus je 40 cm3 Alkohol umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise Dichloracet-4-hydroxy-N-methyl-3-nitroan:ilid
in der Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 111° C (Analyse: 10,2% N;
die Formel. C9 H8 04 N2 C1.= erfordert 10,00% N).
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Beispiel 11 Bei der Herstellung von DichloTacet-N-methyl-4-nitroan:ilid
wird ein Gemisch aus 40g N-methylp-n.itroanilin und 39 g Dichloracetylchlorid 2
Stunden lang in 360 cm3 Benzol am Rückfluß erhitzt. Nach Verlauf dieser Zeit läßt
man die Lösung abkühlen; sie
wird durch den Zusatz von 350 cm3 Äther
verdünnt, und der auf diese Weise erhaltene Miederschlag wird durch Filtrieren aufgesammelt.
Auf diese Weise erhält man D-ichdoracet-N-methyl-4-nitroaililid in der Form von
Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 130° C (Analyse: 10,9% N; die Formel Co Hs
03N2 C12 erfordert 10,7% N).
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Auf ähnliche Weise erhält man bei Verwendung von N-Meth.yl-m-niitroanilin
das Dichloracet-N-methyl-3-nitroanilid mit einem Schmelzpunkt von 94,5° C (Analyse:
10,85% N; die chemische Formel C9 118 O" N2 Cl. erfordert 10,7 % N).
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Beispiel 12 Bei der Herstellung von Dichloracet-4-dimethylamino-N-methyl:anilid
wird eine Lösung von 9,O g
Dichloracetylichlorid in 20 cm3 Benzol langsam
unter Rühren einem Gemisch aus 15,1 g 1,4,4-Trimethylp-phenylendiam,in-dihydrochlorid,
28 g Natriu-macetat, 50 cm3 Wasser und 50 cm3 Benzol hinzugesetzt. Die Reaktionstemperatur
wird durch Kühlen in einem Eisbade unter 10° C gehalten. Sobald das Zusetzen beendet
ist, läßt man die Temperatur der Lösung unter Rühren auf Zimmertemperatur ansteigen.
Nach 3/4 Stunden wird die Lösung wieder in das Eisbad gesetzt, und 40 cms einer
5 n-Natriumhydroxydlösung werden der Lösung langsam hinzugesetzt. Die Benzolschicht
wird von der wäßrigen Schicht abgetrennt, mit 50 cm3 Wasser gewaschen und nach dem
Trocknen über kristallwasserfreiem Magnesiumsulfat eingedampft, wobei man einen
kristallinen Rückstand erhält. Dieser wird zweimal aus einem Gemisch gleicher Teile
von Benzol und Petroläther (Siedebereich 60 bis 80° C) umkristallisiert. Auf diese
Weise erhält man Dichloracet-4-dimethylamino-N-meth_vlanilid in der Form von Kristallen
mit einem Schmelzpunkt von 90° C (Analyse: 11,1% N; die Formel C11 H14 0 N2 C12
erfordert 10,7% N)_ Beispiel 13
Bei der Herstellung von 3-Amino-4-hydroxyi\T-dichloracetyl-\T-methylanil.id
werden 13,9g Dichloracet-4-hydroxy-N-methyl-3-nitroanilid (hergestellt wie im Beispiel
10 beschrieben) langsam in kleinen Teilmengen unter Rühren einer Lösung von 38g
Zinn(II)-chlorid in 35 cm3 konzentrierter Salzsäure hinzugesetzt. Die Reaktionstemperatur
wird durch Wasserkühlung unter 30°C gehalten. Sobald die Reaktion beendet isst,
wird die Lösung auf 0° C gekühlt, der sich abscheidende Niederschlag durch Filtrieren
isoliert und mit 20 cm3 konzentrierter Salzsäure gewaschen. Der gewaschene Niederschlag
wird in 100 cm3 Wasser, welches 5 cm3 konzentrierter Salzsäure enthält, aufgelöst,
worauf in die Lösung unter Rühren Schwefelwasserstoff im Überschuß eingeleitet wird.
Der auf diese Weise erhaltene Niederschlag von Zinn(IV)-sulfid wird durch Filtrieren
entfernt und der nach Zusatz von wäßrigem Ammoniak im Überschuß zum Filtrat noch
in kleinen schwarzen Flocken entstehende Niedierschlag ebenfalls durch Filtrieren
beseitigt. Das Filtrat wird im Vakuum auf 200 cms eingedampft und auf 0° C gekühlt.
Der sich abscheidende dunkelgraue Niederschlag wird durch Filtrieren isoliert und
zweimal aus kleinen Mengen wäßrigen Alkohols umkristallisiert. Man erhält auf diese
Weise 3-Ainino-4-hydroxy-N-dchloracetyl-N-methylanilid in Form von Kristallen mit
einem Schmelzpunkt von 108 bis 109° C (Analyse: 11,2% N; die Chemische Formel C9
Hip 02 N2 Clg erfordert 11,20/a N).
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Beispiel 14 Bei der Herstellung von 4-Amino-N-d;ichloracetyl-N-methylanilid.
werden 13,2g Dichloracet-I\TT-methyl-4-nitroanilid (hergestellt wie im Beispiel
11 beschrieben) langsam unter Rühmen zu einer Lösung von 45 g Zinn(II) -chlorid
in 50 cm3 konzentrierter Salzsäure und 50 cm3 Alkohol bei 25° C hinzugesetzt. Das
auf diese Weise erhaltene Gem-iseh wird 2 Stunden lang bei 28° C und 3 Stunden lang
bei 40 bis 65° C gerührt, wobei man nach Verlauf dieser Zeit eine klare Lösung erhält.
50o/oige Natriumhydroxydlösung wird unter Rühren und Kühlen im Überschuß hinzugefügt.
Das Gemisch wird mit 100 cm3 Chloroform extrahiert, worauf die wäßrige Schicht abgetrennt,
filtriert und mit zwei weiteren Teilmengen von je 50 cm3 Chloroform extrahiert wird.
Die vereinten Chloroformextrakte werden mit 50 cm3 Wasser gewaschen, über kris:tallwasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet .und eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene feste Körper
wird aus einer geringen Menge Alkohol umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise
4-Amino-N-d-ichleracet-N-methylani,lid in farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt
von 152 bis 153° C (Analyse: 46,7% C und 4,3% H; die Formel C0 H10 O N2 C12 erfordert
46,4% C und 4,3 % H).
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Beispiel 15
Bei der Herstellung von Dichloracetyl-4-hydrc>xy-!
-\-methyl-3,5-dinitroanilid T werden 20 g Dichloracet-4-hydroxy-N-methyl-3-nitr-oanilid
(hergestellt wie im Beispiel 10 beschrieben) langsam zu 200 cm3 rauchender Salpetersäure
hinzugesetzt, und zwar unter Rühren und Kühlen, um die Realztionstemperatur unter
5° C zu hallten. Nach vollendetem Zusetzen wird die auf diese Weise erhaltene Lösung
1 Stunde lang bei 0 bis 5° C gerührt und dann in ein Gemisch aus Eis und Wasser
in großem Überschuß gegossen. Der sich ausscheidende Niederschlag wird durch Filtrieren
isoliert und aus wäßrigem Alkohol umkristallisiert, wobei man gelbe Kristalle mit
einem Schmelzpunkt von 129 bis 130° C erhält. Die Kristallstruktur dieser Verbindung
ändert sich, wenn man sie einige Tage lang auf "Zimmertemperatur hält. Die Verbindung
geht dabei in eine stabile Form mit höherem Schmelzpunkt über. Man erhält auf diese
Weise das Dichloracet-4-hydroxy-N-methyl-3,5-din.itroatii.l,id in Form von Kristallen
mit einem Schmelzpunkt von 144 bis 146° C (Analyse: 13,0% N ; die Formel C9 H, 0r,
N3 C12 erfordert 13,0 % N) . PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung neuer,
amöbicid wirkender Acetanil!ide der allgemeinen Formel
in welcher der Phenylrest Y durch eine oder mehrere Nitro-, Hydroxy-, Alkoxy-, Aralkoxy-,
Aryloxy-, Carboxyalkoxy-, Alkenoxy-, Alkylendioxy- und N R3 R4-Gruppen, in welchen
letzteren R3 und R4 gleich oder verschieden voneinander sein können und Wasserstoff,
Alkyl-, Aralkyl-oder Arylreste darstellen, substituiert ist, dadurch