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Verfahren zur Herstellung von Estern des p-Hydroxy-N-dichloracet-N-methylanilids
Die Verbindung Dichloracet-4-hydroxy-N-methylanilid, in nachstehendem als Verbindung
G bezeichnet, ist dafür bekannt, daß sie wertvolle amoebicide Eigenschaften besitzt,
welche sie für die klinische Behandlung der Amoebiasis bei Menschen geeignet macht.
Auch bei den nicht vorbeschriebenen Estern dieser Verbindung, insbesondere beim
Benzoat, wurden vorteilhafte amoebicide Eigenschaften nachgewiesen (vgl. das ältere
Patent 1092 932). Es war daher besonders wünschenswert, Verfahren zu erfinden,
nach welchen solche Ester so billig wie möglich hergestellt werden können.
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Das Benzoat und andere Ester der Verbindung G können durch direkte
Veresterung der letzteren Verbindung nach den in der britischen Patentschrift 794
762 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Wirtschaftlichkeit solcher Verfahren
wird in weitem Ausmaße durch die Verfügbarkeit und den Preis des Ausgangsmaterials
- p-Hydroxy-N-methylanilin - bestimmt. Es ist daher wünschenswert, zu Verfahren
zu gelangen, die andere und billigere Ausgangsmaterialien verwenden. Letztlich kann
es unter gewissen Umständen wirtschaftlicher sein bzw. notwendig oder wünschenswert,
Ester der Verbindung G herzustellen, ohne daß dazu die letztgenannte Verbindung
als Zwischenprodukt hergestellt werden muß.
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Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung
der noch neuen Ester der Verbindung G zu schaffen, das die oben bezeichneten Anforderungen
erfüllt.
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Die Erfindung besteht in einem Verfahren zur Herstellung von Estern
des p-Hydroxy-N-dichloracet-N-methylanilids der allgemeinen Formel
wobei R1 entweder ein Acyl-Radikal der Formel R2C0 -, in welcher R2 eine Alkyl-,
Alkenyl- oder Phenylgruppe oder eine Alkylgruppe, welche durch eine oder mehrere
Chloratome substituiert sein kann, darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man p-Aminophenol
in an sich bekannter Weise dichloracetyliert, mit einer Carbonsäure der allgemeinen
Formel R2COOH bzw. mit hierzu als geeignet bekannten funktionellen Derivaten derselben,
wobei R2 die obigen Bedeutungen hat, in an sich bekannter Weise verestert, und die
so erhaltenen Ester nach bekannten Methoden N-methyliert. Das schematische Diagramm
(Fig.1)veranschaulicht diese Reaktionsfolge: Das Symbol - Ph - stellt das Phenyl-Radikal
Das p-Aminophenol (A) kann der Dichloracetylierung nach folgenden
hierfür bekannten Methoden unterworfen werden: a) durch Behandlung der Verbindung
A mit Chloralcyanhydrin in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wobei das Chloral-cyanhydrin
dem Reaktionsgemisch als solches hinzugesetzt oder in situ hergestellt wird; derartige
Verfahren sind in der britischen Patentschrift 786 806 beschrieben; b) durch Behandlung
der Verbindung A mit Dichloracetylchlorid; 'zweckmäßig in Gegenwart eines säurebindenden
Mittels; c) durch Behandlung der Verbindung A mit Dichloressigsäureanhydrid, zweckmäßig
in Gegenwart eines säurebindenden Mittels; d) durch Behandlung der Verbindung A
mit N : N-bis-Dichloracetamid; e) durch Behandlung eines Gemisches aus der Verbindung
A und der Dichloressigsäure mit Phosphortrichlorid; f) durch Behandlung der Verbindung
A mit in einem niederen aliphatischen Alkohol gelösten Dichloracetonitril.
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Dadurch wird die Verbindung M erhalten. Bevor diese Verbindung der
Methylierung unterworfen wird, muß sie durch Einführung der Gruppe R1 in die Verbindung
N übergeführt werden. Erst dann kann der Ester nach den hierfür bekannten Methoden,
wie durch Behandlung mit einem Methyl-Halogen, vorzugsweise Methyljodid in Gegenwart
eines Alkalis, wie beispielsweise Kaliumhydroxyd, durch Behandlung mit Dimethylsulfat
in Gegenwart von beispielsweise Kaliumkarbonat oder durch Behandlung mit p-Toluolsulfonsäuremethylester
methyliert werden.
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Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung dieser Arbeitsweise.
Beispiel 1 Herstellung von 4-(Dichloracet-N-methylamido)-phenyl-benzoat (Verbindung
oc, wenn R' = QH,CO in dem Verfahrensgang p-Aminophenol (A) -> Verbindung M -> Verbindung
N -> Verbindung a.
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(I) p-Aminophenol (A) wird nach einer der folgenden Methoden in p-Dichloroacetamidophenol
(M) umgewandelt a) Ein Gemisch von 10,9 g p-Aminophenol, 22 g Chloralcyanhydrin
und 75 ml wasserfreiem Pyridin wird gerührt, wobei 30 ml Triäthylamin unter Kühlen
langsam zugesetzt werden. Es erfolgt eine exotherme Reaktion, wobei der Zeitraum
für den Zusatz des Triäthylamins so bemessen wird, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches
auf 10 bis 150 C gehalten wird. Nach vollendetem Zusatz wird das Kühlbad entfernt
und das Gemisch in 200 ml eines Gemisches von Eis und Wasser gegossen. Der sich
abscheidende feste Körper wird durch Filtrieren isoliert, mit verdünnter Salzsäure
gewaschen, bis er frei von Pyridin ist, und im Vakuum getrocknet. Das sich dabei
ergebende Produkt wird aus einem Gemisch von 35 ml Alkohol und 50 ml Wasser umkristallisiert.
Man erhält auf diese Weise das p-Dichloracetamidophenol in Form farbloser Kristalle
mit einem Schmelzpunkt von 137 bis 139° C. Ausbeute 590/0.
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b) Einer Lösung von 109 g p-Aminophenol in einem Gemisch aus
196 m1 5,1 n-Salzsäure und 1,41 Wasser wird unter Rühren eine Lösung von 295 g Chloralhydrat
in 525 ml Wasser, 3 g Natriumsulfit und 94 g 900/0igem Natriumcyanid hinzugesetzt.
Diesem Gemisch werden unter Rühren 535 ml einer 5,04 n-Natronlaugelösung hinzugesetzt.
Die Temperatur steigt, dabei auf 49° C an; das Gemisch wird weitere 2 Stunden gerührt,
wobei die Temperatur in dieser Zeit"°auf 45° C absinkt. Dem Gemisch wird dann Eis
zugesetzt, um die Temperatur auf 13' C herabzusetzen, und der dabei sich
ausscheidende feste Körper wird mit Wasser, dann mit n-Salzsäure und schließlich
nochmals mit Wasser gewaschen, bevor er aus einem Gemisch aus 200 ml Alkohol und
350 ml Wasser umkristallisiert wird. Man erhält auf diese Weise p-Dichloracetamidophenol
in Form fester Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 137 bis 139° C. Ausbeute 52
0/0.
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c) Ein Gemisch von 16,5 g p-Aminophenol, 22 g Natriumacetattrihydrat,
100 ml Benzol, 200 ml Wasser und 0,5 ml gesättigter Natriumbisulfitlösung °, ;wird
unter Rühren bei einer Temperatur von 5 bis 10° CInit einer Lösung von 22,5 g Dichloracetylchlorid
in" 50m111 Benzol behandelt. Nach vollendetem Zusatz wirWäh Gemisch eine weitere
Stunde bei Zimmertemperä'iutgerührt. Der sich dabei abscheidende feste Körper wird
abfiltriert, mit Wasser gewaschen und zweiinäl." aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert.
Man ' erhält auf diese Weise p-Dichloracetamidophenol in °F'öim fester Kristalle
mit einem Schmelzpunkt von 13'7° bis 1391 C. (Die Analyse ergab 43,30/, C
und 3,2 °/0j H°; C$H702NC12 erfordert 43,70/0 C und 3;20/0 H.) Aus= beute 30 0/0.
#,4 (1I) Das p-Dichloracetamidophenol (M) wird in! der folgenden Weise in das 4-Dichloracetamidopheo'li.
benzoat (Verbindung N, wenn Rl = QH,C0 ^) Ü'Irigewandelt: Ein Gemisch aus 44 g p-Dichloracetamidophedl
und 70 ml trockenem Pyridin wird unter Rühren' auf 100° C erhitzt, um eine
klare Lösung zu erhalten, welche unter Rühren auf 13' C gekühlt wird,' um
eine Schlämme zu ergeben. Dieser Schlämme werden 24 ml Benzolchlorid langsam unter
Rühren und Kühlen auf 14 bis 16' C hinzugesetzt. Nach oll' endetem Zusatz
wird das Gemisch weitere 15 Mimten gerührt, bevor es mit 400 ml Eiswasser beha"1Welt
wird. Der sich dabei abscheidende feste Körper'''wird nach weiterem 2stündigem Rühren
abfiltriert und a mit Wasser, dann mit n-Salzsäure und schließlich nochmals mit
Wasser gewaschen, bevor er gut auf dem'''Filter getrocknet wird und aus »Cellosolve«
(Glykolmoi@oäthyläther) auskristallisiert wird. Man erhält auf diese Weise 4-Dichloracetamidophenyl-benzoat
in ' 'Form farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 207 bis 208'C.
(Die Analyse ergab 55,5"/,C und 3,50/0H; C1sH1103NC1z erfordert 55,60/0C und 3,4
0/0 H.) Ausbeute 87 0/0.
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(III) Das 4-Dichloracetamidophenyl-benzoat, erhalten, wie es unter
II beschrieben wurde, wird dann nach einer der folgenden Methoden in 4-(Dichloracet-N-methylamido)-phenyl-benzoat
umgewaeüelt (Verbindung a, wenn R' = CBH"CO -) °' °"'° a) Ein Gemisch aus 16,2 g
4-Dichloracetamidöphenyl-benzoät und 200 ml Aceton wird unter Rfküuß und Rühren
erhitzt und mit 11 g zerkleinerten! Kaliumhydroxyd behandelt. Nach 2 Minuten weiden
10,6 g Methyljodid und nach weiteren 5 Minuten 41'5 g Methyljodid zugesetzt. Nach
vollendetem Zusatz wird das Gemisch unter Rückfluß auf weitere 10:^»154 nuten erhitzt,
bevor es auf Zimmertemperatur gelte und filtriert wird. Das Filtrat wird zur Trocknüng
eingedampft, der Rückstand in 100 ml Benzbl a'ufgelöst.
Die Benzollösung
wird filtriert, das Filtrat zur Trocknung eingedampft und der Rückstand auf kurze
Zeit bei einem Druck von 2 mm Hg auf 100 °C erhitzt. Der Rückstand wird durch Dekantieren
mit 200 ml Petroläther (Siedebereich 40 bis 60° C) gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert.
Auf diese Weise erhält man 4-(Dichloracet-N-methylamido)-phenyl-benzoat in Form
fester Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 118 bis 119° C. Ausbeute 37°/o.
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b) Ein Gemisch aus 10 g 4-Dichloracetamidophenylbenzoat, 10 g kristallwasserfreiem
Kaliumkarbonat, 4 g Dimethylsulfat und 50 ml Aceton wird 4 Stunden lang unter Rückfluß
unter Rühren erhitzt, dann auf Zimmertemperatur gekühlt und filtriert. Das Filtrat
wird zur Trocknung eingedampft, und der Rückstand wird zweimal aus Alkohol umkristallisiert.
Man erhält auf diese Weise 4-(Dichloracet-N-methylamido)-phenyl-benzoat in Form
fester Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 118 bis 119 ° C. Ausbeute 78 °/o. Beispiel
2 Herstellung von 4-(Dichloracet-N-methylamido)-phenyl-acetat (Verbindung oc, wenn
R' = CH3C0 -) durch den Verfahrensgang p-Aminophenol (A) -> Verbindung M
--> Verbindung N -> Verbindung a. (I) p-Aminophenol (A) wird nach einer der
im Beispiel 1 (1) beschriebenen Methoden in p-Dichloracetamidophenol (M) umgewandelt.
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(II) Das p-Dichloracetamidophenol (M) wird in der folgenden Weise
in 4-Dichloracetamidophenylacetat (Verbindung N, wenn R1 = CH3C0 -) umgewandelt:
22 g 4-Dichloracetamidophenol werden in 35 ml einer 5 n-Natronlauge und 100 g Eiswasser
gelöst. Der Lösung werden 70 g Eis und 14 ml Essigsäureanhydrid hinzugesetzt, und
das Gemisch wird auf kurze Zeit kräftig geschüttelt. Der sich dabei abscheidende
feste Körper wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert.
Man erhält auf diese Weise 4-Dichloracetamidophenyl-acetat in der Form weißer Kristalle
mit einem Schmelzpunkt von 168 bis 169° C. (Die Analyse ergab 45,9 °/o C und 3,5
°/o H; die Bruttoformel C1oH903NC12 erfordert 45,8 °/o C und 3,4 °/o H.) Ausbeute
55 °/o. (III) Das 4-Dichloracetamidophenyl-acetat wird dann in der folgenden Weise
in 4-(Dichloracet-N-methylamido)-phenyl-acetat umgewandelt (Verbindung a, wenn R'
= CH3C0 -) Ein Gemisch aus 7,86 g 4-Dichloracetamidophenylacetat, 8 g kristallwasserfreiem
Kaliumkarbonat, 4 g Dimethylsulfat und 40 ml trockenem Aceton wird 41/2 Stunden
lang am Rückfluß erhitzt, dann auf Zimmertemperatur gekühlt und filtriert. Das Filtrat
wird zur Trocknung eingedampft, und der Rückstand wird aus Alkohol umkristallisiert.
Man erhält auf diese Weise 4-(Dichloracet-N-methylamido)-phenylacetat in der Form
von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 89,5° C. (Die Analyse ergab 47,75°/o C
und 4,2 °/o H; die Bruttoformel C"H"0aNC12 erfordert 47,9 °/o C und 4,0 °/o H.)
Ausbeute 53 °/o.