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Verfahren zur Herstellung von 1,2,4-Triazolonen-(5) Die Erfindung
betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 1 ,2,4-Triazolonen-(5) der allgemeinen
Formel
worin R1 und R2 Wasserstoff, einen geraden oder verzweigten Alkyl-, Oxyalkyl- oder
Cycloalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Aralkylrest oder
einen heterocyclischen Rest bedeuten, wobei jedoch R1 und R2 nicht gleichzeitig
Wasserstoff sein können.
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Es sind aus der Literatur bereits eine Reihe von Verfahren zur Herstellung
von 1,2,4-Triazolonen bekannt.
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So hat man beispielsweise in 3- und 4-Stellung substituierte 1,2,4-Triazolone
durch alkalische Verkochung von entsprechend substituierten Semicarbaziden hergestellt.
Der Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, daß die als Ausgangsmaterial verwendeten
Semicarbazide schwer zugänglich sind; zum Teil erfolgt deren Herstellung über mehrere
Stufen.
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In Ber., 90, S. 910 bis 921 (1957), wurde unter anderem die Herstellung
von 4,5-Pentamethylen-I ,2,4-triazol durch mehrstündiges Kochen entsprechender Amidrazone
mit Alkohol oder Eisessig beschrieben.
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Wendet man dieses Verfahren jedoch zur Herstellung der 1,2,4-Triazolone-(5)
der obigen allgemeinen Formel I an, so sind die Ausbeuten unbefriedigend und bei
der Reaktion fallen ferner Nebenprodukte an, die nur schwierig von den 1,2,4-Triazolonen-(5)
abzutrennen sind.
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Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß man in einfacher Weise
und unter Erzielung praktisch quantitativer Ausbeuten zu den 1,2,4-Triazolonen-(5)
der Formel I gelangt, wenn man Amidrazone der allgemeinen Formel
worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R' einen niederen
Alkylrest darstellt, in Alkalilauge einbringt und kurzfristig auf etwa 60 bis
100"C,
vorzugsweise 70 bis 90"C, erwärmt. Vorteilhaft verwendet man eine 1 n- bis 2 n-Alkalilauge,
vorzugsweise Natronlauge; man kann wäßrige, wäßrigalkoholische oder alkoholische
Alkalilauge verwenden.
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Mit fortschreitender Bildung des Triazolons bildet sich dessen Alkalisalz,
das in Lösung geht.
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Die Aufarbeitung und Isolierung des Reaktionsproduktes kann in folgender
Weise durchgeführt werden. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt. Wenn in einzelnen
Fällen in dem Reaktionsgemisch geringe Mengen unlöslicher Nebenprodukte vorhanden
sind, so werden diese durch Filtration abgetrennt. Es kann auch zweckmäßig sein,
die wäßrig-alkalische Lösung durch Extraktion mit organischen Lösungsmitteln von
unerwünschten Nebenprodukten zu reinigen.
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Die wäßrig-alkalische Lösung wird, gegebenenfalls nach Durchführung
der vorstehend beschriebenen Reinigungsoperationen, angesäuert und das gebildete
1 ,2,4-Triazolon-(5) kristallisiert praktisch analysenrein aus der Lösung aus.
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Die 1,2,4-Triazolone-(5) der allgemeinen Formel I besitzen sauren
Charakter und lassen sich nach an sich bekannten Methoden in beliebige Salze überführen.
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Die Herstellung der als Ausgangsprodukte verwendeten Amidrazone der
Formel II kann zweckmäßigerweise auf folgendem Wege erfolgen: Aliphatische oder
aromatische Säureamide werden in an sich bekannter Weise in die entsprechenden Imidchloride,
Benzolsulfosäurelactimäther oder - bei unsubstituierten Säureamiden - in die Imidoäther
übergeführt. Diese Zwischenverbindungen können ohne besondere Reinigung mit einer
Lösung von Hydrazincarbonsäurealkylestern in einem indifferenten organischen Lösungsmittel,
gegebenenfalls in Anwesenheit von Pyridin, umgesetzt werden. Zweckmäßig führt man
die Reaktion bei Temperaturen zwischen 30 und 60"C
durch. Das Reaktionsgemisch
wird mit Alkalilauge, vorzugsweise 2 n, neutralisiert, die organische Lösung von
der wäßrigen Phase abgetrennt gegebenenfalls getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert.
Das so gebildete Amidrazon kann in den meisten Fällen ohne weitere Reinigungsoperationen
der erfindungsgemäßen Ringschlußreaktion unterworfen werden.
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Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten 1,2,4-Triazolone-(5)
besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften, insbesondere weisen sie eine antiphlogistische,
analeptische und sedative Wirkung auf.
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Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern: Beispiel
1 3-Isopropyl-4-cyclo-hexyl- 1,2,4-triazolon-(5) 33,8 g (2/wo Mol) Isobuttersäure-N-cyclo-hexylamid
werden in 250 ccm trockenem Benzol gelöst. Zu dieser Lösung werden 41 g (2/wo Mol)
P C15 hinzugegeben und das Reaktionsgemisch 4 Stunden auf 60"C erwärmt.
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Die klare Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 100ccm
Benzol aufgenommen. Diese benzolische Lösung wird unter kräftigem Rühren zu einer
Mischung von --22 g Hydrazincarbonsäureäthylester in 20 ccm Pyridin und 100 ccm
Benzol gegeben.
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Die Reaktionstemperatur soll 30"C nicht übersteigen.
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Nachdem der Ansatz über Nacht gestanden hat, wird das Reaktionsgemisch
3 Stunden am Rückfluß gekocht.
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Nach dem Abkühlen wird die benzolische Lösung durch Ausrühren mit
100 ccm 2 n-Natronlauge neutralisiert. Nach dem Auswaschen mit Wasser und Trocknen
der benzolischen Lösung wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand
aus Benzol-Isopropyläther kristallisiert. Ausbeute an Amidrazon 33 g (65°/o) F.
= 122 bis 123"C.
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33 g des Amidrazons vom F. = 122 bis 1230C werden mit 300ccm 1 n-Natronlauge
gekocht, bis das Amidrazon vollständig in Lösung gegangen ist (Dauer etwa 10 Minuten).
Nach dem Abkühlen der klaren, wäßrigen Lösung wird dieselbe mit konzentrierter Salzsäure
angesäuert. Das 3-Isopropyl-4-cyclo-hexyl-1,2,4-triazolon-(5) wird abgenutscht und
mit wenig Wasser gewaschen. Ausbeute: 25,9 g (95,5 0/<> der Theorie), F. =
161 bis 162"C. Nach Umkristallisation aus Methanol: F. = 161 bis 162"C.
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Beispiel 2 3-Isopropyl-4-phenyl-1 ,2,4-triazolon-(5) a) 32,6 g (2/wo
Mol) Isobuttersäureanilid werden in 250 ccm trockenem Benzol gelöst und bei 30"C
42 g P C15 zugesetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch noch 5 Stunden auf
500 C erwärmt. Das Benzol wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand in 100 ccm
Benzol aufgenommen. Die klare Benzollösung wird bei 15 bis 20"C unter kräftigem
Rühren zu einer Lösung von 22 g Hydrazincarbonsäureäthylester in 20 ccm Pyridin
und 100 ccm Benzol gegeben. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 6 Stunden auf
500 C erwärmt. Durch vorsichtiges Ausrühren mit 100 ccm 2 n-Natronlauge und anschließendes
Ausrühren mit wenig Wasser wird die Benzollösung neutralisiert. Die Lösung wird
getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Aus dem Rückstand können mit
Isopropyläther 29,9 g (61 0/o) Amidrazon vom F. = 128 bis 1300C isoliert werden.
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29,9 g Amidrazon werden mit 150 ccm 1 n-KOH 15 Minuten erwärmt. Dabei
geht das Amidrazon in
Lösung. Nach dem Abkühlen der alkalisch-wäßrigen Lösung wird
das gebildete Triazolon durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure ausgefällt. Die
wäßrige Lösung wird abgekühlt und das weiße kristalline 3-lsopropyl-4-phenyl-1,2,Ptriazolon-(5)
abgenutscht und mit kaltem Wasser auf der Nutsche gewaschen. Ausbeute: 23,9 g (94,50/0
der Theorie), F. = 163 bis 164°C. b) Das Triazolon kann auch ohne weitere Reinigung
der Zwischenstufe sofort hergestellt werden: 62,5 g (4/in Mol) Isobuttersäureanilid
werden in 500ccm Benzol gelöst und, wie oben beschrieben, mit 84g P Cls umgesetzt.
Das Umsetzungsprodukt wird zu einer Lösung von 44 g Hydrazincarbonsäureäthylester,
80 ccm Pyridin und 200 ccm Benzol hinzugegeben und anschließend das Reaktionsgemisch
erwärmt. Nach vorsichtiger Neutralisation der benzolischen Lösung wird dieselbe
im Vakuum eingeengt und der ölige Rückstand sofort in 400 ccm 1 n-Natronlauge suspendiert
und kurz aufgekocht. Nach dem Abkühlen wird die alkalische Lösung mit Benzol ausgeschüttelt
und die Benzolschicht abgetrennt. Die wäßrige Lösung wird über Kohle filtriert und
dann mit Salzsäure angesäuert.
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Das 3-Isopropyl-4-phenyl-1,2,4-triazolon-(5) wird abgesaugt und neutral
gewaschen. Durch Einengen der Mutterlauge kann eine weitere, geringe Menge an Triazolon
isoliert werden. Die Gesamtausbeute beträgt 62,7 g (77,20in), F. = 163 bis 164°C.
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Beispiel 3 3-Methyl-4-(a-äthyl-propyl)-1,2,4-triazolon-(5) 33 g (0,25
Mol) N-Acetyl-a-äthyl-propylamin
werden in 250 ccm Benzol bei 30"C mit 52 g PC15 umgesetzt. Die Benzollösung wird
im Vakuum destilliert und der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung
wird unter Rühren zu einer Lösung von 29 g Hydrazincarbonsäureäthylester in 100
ccm Chloroform und 20 ccm Pyridin hinzugefügt und bleibt sodann über Nacht stehen.
Am anderen Morgen wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden auf 40"C erwärmt.
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Anschließend wird die Chloroformlösung mit 150 ccm 2 n-Natronlauge
ausgerührt. Nach dem Trocknen der Lösung wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.
Der Rückstand wird kristallin. Mit Äther verrieben, zeigt das Amidrazon einen F.
von 112"C, Ausbeute 21,5 g.
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21,5 g Amidrazon werden in 100 ccm 1 n-alkoholischer Kalilauge gelöst
und die Lösung kurz am Rückfluß gekocht. Der Alkohol wird abdestilliert, der Rückstand
in wenig Wasser aufgekocht, über Kohle filtriert und angesäuert. Ausbeute: 14,2
g (90 0/o) vom F. = 116,5°C an 3-Methyl-4-(a-äthyl-propyl)-triazolon-(5).
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Beispiel 4 3 -(a-Phenyl-propyl)- 1,2,4-triazolon-(5) Aus a-Phenyl-butyronitril,
Methanol und Salzsäure wird nach Riesinger (J. Am. Chem. Soc., Bd. 50, S. 1210)
das a-Phenyl-butyro-methyl-imino-äther-hydrochlorid hergestellt. Dieses wird in
Äther aufgenommen und unter Eiskühlung mit 33 obigem wäßrigem Kaliumcarbonat die
freie Base hergestellt. Der Äther wird abdestilliert und die Base in Chloroform
mit
Hydrazincarbonsäureäthylester 12 Stunden am Rückfluß gekocht. Aus der Chloroformlösung
kristallisiert in guter Ausbeute das Amidrazon vom F. = 160 bis 1610C aus.
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11,4 g Amidrazon werden mit 52 ccm 1 n-alkoholischer Kalilauge 30
Minuten am Rückfluß gekocht. Der Alkohol wird abdestilliert, der Rückstand in Wasser
aufgenommen, heiß über Kohle abfiltriert und das 3-(a-Phenyl-propyl)-1 ,2,4-triazolon-(5)
mit Säure ausgefällt. Ausbeute: 8,2 g (88 0/o) F. = 220" C.
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Nach der im Beispiel 2, b) beschriebenen Arbeitsweise können noch
die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen hergestellt werden:
| Mole- F. |
| spiel R1 kular- |
| gewicht C |
| 5 | Methyl Phenyl 176 150,5 |
| 6 Phenyl Phenyl 237 252 |
| 7 Propyl Cyclohexyl 212 135 |
| 8 Äthyl Cyclohexyl 198 143 |
| 9 Methyl Cyclohexyl 184 167 |
| 10 Äthyl Phenyl 189 126 |
| 11 Cyclohexyl Cyclohexyl 249 202 |
| 12 Cyclohexyl Phenyl 243 201 |
| 13 Methyl os-Phenyl- 217 158 |
| propyl |
| 14 Methyl p-Methyl- 189 173 |
| phenyl |
| 15 Phenyl Äthyl 189 168 |
| 16 H oc-Phenyl- 203 137 |
| propyl |
| 17 Methyl o-Methyl- 189 159 |
| phenyl |
| 18 o;-Phenyl- Methyl 217 154 |
| propyl |
| 19 Phenyl Methyl 175 173 |
| 20 cx-Phenyl- Äthyl 231 113 |
| propyl |
| 21 Propyl Phenyl 203 125 |
| 22 tert.Butyl Cyclohexyl 225 224 |
| 23 Cyclopropyl Cyclohexyl 210 116 |
| 24 Chlormethyl Phenyl 210 91 |