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Verfahren zur Herstellung neuer Ester
Im Stammpatent Nr. 204703 ist u. a. die Überführung von Methyl-reserpat in das Methyl-reserpat- - carbäthoxysyringat der Formel
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beschrieben, worin Res für den in der Reserpsäure an die freie Hydroxyl- und Carboxylgruppe gebundenen, zweiwertigen organischen Rest, R für Methyl und R'für Äthyl steht.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung von Diesternobiger Formel und deren Salze, worin Res die oben genannte Bedeutung besitzt und R für Alkylreste, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- reste und R'für Methyl-, Propyl- oder Butylreste stehen.
Die neuen Ester besitzen ähnlich der im Stammpatent beschriebenen Verbindung eine dem Reserpin vergleichbare ausgeprägte blutdrucksenkende Wirkung, jedoch sind sie nicht oder nur wenig sedativhypnotisch wirksam. Ganz besonders ist das Methyl-reserpat-carbopropoxysyringat durch eine hohe hypotensive Wirksamkeit ohne sedative Komponente ausgezeichnet. Die neuen Ester sollen als Heilmittel Verwendung finden.
Die neuen Ester lassen sich erhalten, wenn man ein Alkylreserpat mit einer freien Oxygruppe mit einem zur Einführung des O-Carbomethoxy-, Carbopropoxy- und Carbobutoxy-syringoyl-restes geeigneten Derivat wie mit einer entsprechenden 0-verestertenCarboxy-syringasäure, besonders der O-Carbopropoxy-syringasäure oder einem seiner funktionellen Säurederivate, wie dem-Anhydrid oder Halogenid, z. B. dem Chlorid, umsetzt.
Die Reaktion wird zweckmässig in Anwesenheit von Verdünnungsmitteln und bzw. oder Kondensationsmitteln durchgeführt. Bei Verwendung von Säurehalogeniden arbeitet man vorteilhaft in wasserfreien Lösungsmitteln in Gegenwart säurebindende Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalicarbonaten oder starken organischen Basen, wie tertiären Aminen. So verwendet man z. B. Säurehalogenide in Pyridin als Lösungsmittel.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Diester in freier Form oder als Salze. Letztere lassen sich auch aus den freien Estern durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Citronen- säure. Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, p-Aminobenzoesäure oder Toluolsulfonsäure gewinnen. Aus den Salzen können die neuen Ester in freier Form, z. B. durch Behandeln ihrer Lösung mit Silbercarbonat, erhalten werden.
Die Erfindung wird im nachfolgenden Beispiel beschrieben. Zwischen Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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Beispiel : l Gew.-TsilMethyl-resBtpat und l, 9 Gew.-Teile Carbopropoxy-syringoylchlorid wer- den in 20 Vol.-Teilen wasserfreiem Pyridin gelöst und 3 Tage bei 50 stehen gelassen. Man fügt dann eine gleiche Menge Eis zu und dampft die Mischung im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in
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an 10 Gew.-Teilen Aluminiumoxyd (Wirksamkeit nach Brockmann II-III). Die Kolonne wird mit Benzol und einer Mischung von 90 Teilen Benzol und 10 Teilen Aceton ausgewaschen. Man erhält so kristallines Methyl-O-(O'-carbopropoxy-syringoyl)-reserpat, das nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 180-184 schmilzt.
Alkyl-reserpate, wie Methyl- und Äthyl-reserpate, lassen sich nach den von Dorfmann et al. in Helv. Chim. Acta 37. 59-75 (1954) gegebenen Vorschriften gewinnen.
Verwendet man an Stelle des Carbopropoxy-syringoylchlorids eine entsprechende Menge Carbomethoxy-, Carbobutoxy-oder Carboisobutoxy-syringoylchlorid und verfährt im übrigen wie oben beschrieben, so erhält man das Methyl-0- (0'-carbomethoxy-syringoyl)-reserpat vom F. 231-232 bzw. das Methyl-0- (0'-carbobutoxy-syringoyl)-reserpat vom F. 187-1890 bzw. das Methyl-0- (0'-carbo- isobutoxy-syringoyl)-reserpat, das ein Hydrochlorid-monohydrat vom F. 224-225 bildet.
Dieses Hydrochlorid lässt sich durch Schütteln seiner methanolischen Lösung mit Silbercarbonat in die freie Base überführen, die nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 192-194 schmilzt.
Geht man an Stelle vom Methyl-reserpat vom entsprechenden Äthyl-reserpat aus, so erhält man die folgenden Verbindungen :
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' -carbomethoxy-syringoyl) -reserpatPATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Ester gemäss Stammpatent Nr. 204703, dadurch gekennzeich-
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den Syringoyl-halogenid, umsetzt, und, wenn erwünscht, von erhaltenen Verbindungen Salze herstellt oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen umwandelt.