DE975296C - Verfahren zur Herstellung von D, L-threo-1-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamino-1, 3-propandiol und seiner optischen Antipoden - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von D.L-threo-i-p-Nitrophenyl^-dichloracetamino-1,3-propandiol und seiner optischen Antipoden durch selektive Reduktion der Estergruppen entsprechender threo - N - Dichloracetyl - ρ - nitrophenylserinalkylester mittels eines Überschusses von Lithiumaluminiumhydrid.

Es ist bereits bekannt, N-acetylierte threo-p-Nitrophenylserinäthylester mittels Hydriden, insbesondere mit Lithiumaluminiumhydrid, selektiv zu den entsprechenden ι - ρ - Nitrophenyl - 2 - acetamidopropan-1,3-diolen zu reduzieren, wobei eine Menge von 0,75 Mol Lithiümaluminiumhydrid (Estergruppe: 0,5 Mol Hydrid, Hydroxylgruppe: 0,25 Mol Hydrid) die theoretische Menge an Hydrid darstellt, die zur Reduktion von 1 Mol D.L-threo-N-Dichloracetylp-Nitrophenylserinäthylester zum Diol erforderlich ist. Bei diesem bekannten Verfahren wird die Reduktion des Esters in einem wasser- und hydroxylgruppenfreien organischen Lösungsmittel bei niedrigen oder mäßigen Temperaturen und einer Einwirkungszeit von etwa 5 bis 6 Stunden mit einer solchen Menge Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt, die io°/₀ unter bis zu etwa 35 °/₀ über der Menge liegt, die für die Reduktion des Esters als erforderlich errechnet wurde. Dabei wird so gearbeitet, daß die Lithiumaluminiumhydridlösung langsam (tropfenweise) zu der Lösung des Esters gegeben wird, um die Anwesenheit

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eines Überschusses des Reduktionsmittels im Reaktionsgemisch zu vermeiden bzw. um das Ausmaß der Reaktion nicht zu überschreiten.

Im Gegensatz zu der sich aus dem bekannten Verfahren ergebenden Schlußfolgerang, die Reduktion mit annähernd der theoretisch errechneten Menge " oder einem geringen Überschuß an Lithiumaluminiumhydrid durchzuführen, wurde nun überraschenderweise gefunden, daß eine wesentliche Steigerung der ίο Ausbeute an reinem, in kristallisierbarer Form isolierbarem D^-threo-i-p-Nitrophenyl-z-dichloracetamino-1,3-propandiol und seiner optischen Antipoden erzielbar ist, wenn die selektive Reduktion der Estergruppen der entsprechenden threo-N-Dichloracetylp-nitrophenylserinalkylester mit einem erheblichen Überschuß an Lithiumaluminiumhydrid vorgenommen wird. Gemäß der Erfindung wird die selektive Reduktion der D.L-threo-N-Dichloracetyl-p-nitrophenylserinalkylester und ihrer optischen Antipoden unter Verwendung eines Überschusses von mindestens 150 bis 500 % der theoretisch als zur Reaktion mit der Ester- und Hydroxylgruppe für erforderlich errechneten Menge Lithiumaluminiumhydrid (Estergruppe: 0,5 Mol Hydrid, Hydroxylgruppe: 0,25 Mol Hydrid) in einem wasser- und bydroxylgruppenfreien organischen Lösungsmittel wie Diäthyläther, Dibutyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthylenglykoldimethyläther u. dgl. oder deren Mischungen zweckmäßig bei Temperaturen um etwa —10 bis etwa -f- 10° C durchgeführt, wobei sowohl die Lösung des Hydrides zur vorgelegten Lösung des Esters als auch umgekehrt die Lösung des Esters zur vorgelegten Lösung des Hydrides getropft werden kann, da beide Verfahren zum Ziele führen: Auf Grund des dargelegten Standes der Technik war keinesfalls zu erwarten, daß sich bei im wesentlichen gleicher Arbeitsweise bei Anwendung eines erfindungsgemäßen Überschusses von mindestens 150 bis zu 500 °/₀ der theoretisch errechneten Menge Lithiumaluminiumlvydrid eine wesentliche Steigerung der Ausbeute an reinem, in kristallisierter Form isolierbarem Endprodukt würde erzielen lassen.

Die Verfahrensprodukte nach der Erfindung stellen racemisch bzw. optisch aktives Chloramphenicol dar. Folgende Beispiele dienen zur Erläuterung des Venahrens:

Beispiel 1

In einem mit Rührer, Tropftrichter und Rückflußkühler versehenen Dreihalskolben werden unter Stickstoffatmosphäre 18,25 g D.L-threo-N-Dichloracetyl-p-nitrophenylserinäthylester (¹Z₂₀ Mol) in 750 ecm getrocknetem Tetrahydrofuran gelöst, und bei —10⁰C werden innerhalb 30 Minuten 4,275 g LiAlH₄ (300% der theor. Menge = 200 °/₀ Überschuß) — in 250 ecm Tetrahydrofuran gelöst — eingetropft. Anschließend wird 4 Stunden bei —10° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in einen Tropftrichter übergeführt und langsam unter Rühren in 200 ecm 3n-Essigsäure bei o° C eingetropft. Nunmehr wird die Reaktionslösung unter Vakuum zur Trockne gebracht, der Rückstand in wenig Wasser aufgenommen, auf dem Wasserbad mit 1 g Kohle erwärmt und filtriert. Das so erhaltene Filtrat wird erschöpfend mit Essigester extrahiert und die erhaltenen, vereinigten Extrakte zur Trockne gebracht, wobei ein dickes, bräunliches Öl hinterbleibt. Dieser ölige Rückstand wird in 40 ecm Essigester gelöst, kurz erwärmt, filtriert und über 100 g Al₂O₃ chromatographiert. Der nach dem Verdampfen der Lösungsmittel verbleibende Rückstand wird mit wenig Wasser aufgenommen, mit Kohle geklärt und filtriert. Im Filtrat kristallisiert das racemische Chloramphenicol mit einem Schmelzpunkt von 149⁰ C aus. Nach nochmaliger Kristallisation steigt der Schmelzpunkt auf 150⁰ C. Ausbeute: 5.3 S = 32,82 % der Theorie.

Beispiel 2

18,25 g L-threo-N-Dichloracetyl-p-nitrophenylserinäthylester werden wie im Beispiel 1 in 750 ecm Tetrahydrofuran gelöst und bei —io° C innerhalb 30 Minuten 4,275 g LiAlH₄ in 250 ecm Äther gelöst eingetropft. Nach 4stündigem Rühren bei — io° C wird das Reaktionsgemisch in einen Tropftrichter übergeführt und langsam unter Rühren in 200 ecm 3n-Essigsäare bei o° C eingetropft. Die Reaktionslösung wird im Vakuum zur Trockne gebracht, der Rückstand in wenig Wasser aufgenommen und über Kohle filtriert. Das Filtrat wird erschöpfend mit Essigester extrahiert, die vereinigten Extrakte zur Trockne gebracht und der Rückstand in 40 ecm Essigester aufgenommen. Nunmehr wird an 100 g Al₂O₃ adsorbiert und erst mit Essigester und anschließend mit Äther eluiert. Die vereinigten Eluate werden nach Vertreiben des Lösungsmittels in wenig Wasser aufgenommen, mit Kohle geklärt und filtriert. Im Filtrat kristallisiert das d(—)-threo-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamino-i,3-propandiol, das Chloramphenicol, aus. Ausbeute: wie Beispiel 1.

Beispiel 3

18,25 S (¹I^o Mol) D.L-threo-N-Dichloracetyl-p-nitrophenylserinäthylester werden in 150 ecm absol. Tetrahydrofuran gelöst und in kurzer Zeit zu einer Lösung von 4,98 g (35o⁰/₀ der theor. Menge = 250 °/₀ Überschuß) LiAlH₄ in 300 ecm absol. Tetrahydrofuran getropft. Anschließend werden 100 ecm Essigester— Tetrahydrofuran 1:1 und schließlich 250 ecm etwa 3n-Essigsäure eingetropft. Bei diesen Operationen soll die Temperatur nicht über 10° C ansteigen. Die resultierende hellgelbe Lösung wird unter vermindertem Druck fast vollständig von den organischen Lösungsmitteln befreit und die verbleibende wäßrige Lösung fünf- bis sechsmal mit je 150 ecm Essigester ixtrahiert. Die vereinten Extrakte werden dreimal mit je 100 ecm in-Salzsäure, zweimal mit je 50 ecm konz. Sodalösung und dann mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne gebracht. Der verbleibende Rückstand wird in wenig Essigester gelöst, auf Al₂O₃ aufgetragen und mit Äther eluiert. Die Eluate werden vereinigt, im Vakuum zur Trockne gebracht und aus Dichloräthan und Wasser umkristallisiert, wobei das rac. Chloramphenicol mit einem Schmelzpunkt von 150⁰ C erhalten wird. Ausbeute: 6,1 g..= 37,8% der Theorie.

Die durch das erfindungsgemäße Verfahren erzielbare wesentliche Steigerung der Ausbeute an reinem, kristallisierbarem Chloramphenicol (F. = 150° C) durch selektive Reduktion von DjL-threo-N-Dichloracetyl-p-nitrophenylserinäthylester unter Verwendung

eines erheblichen Überschusses an Lithiumaluminiumhydrid ist aus folgender Tabelle ersichtlich, deren Werte bei völlig analoger Durchführung der in den Beispielen 1 und 3 geschilderten Arbeitsweise erhalten wurden.

D^-threo-i-p-Nitrophenyl-a-dichloracetamino-i.s-propandiol durch selektive Reduktion von D.L-threo-N-Dichloiacetyl-p-nitrophenylserinäthylester mittels LiAlH₄

Arbeitsweise gemäß

Beispiel 1: Lösung des Esters vorgelegt,

Lösung des LiAlH₄ eingetropft

Beispiel 3: Lösung des LiAlH₄ vorgelegt,
Lösung des Esters eingetropft

Einsatz an Ester (D^-threo-N-Dichloracetylp-nitrophenylserinäthylester) jeweils 18,25 g = ¹Z₂₀ Mol (Molekulargewicht 365).

Da ι Mol Ester 0,75 Mol LiAlH₄ erfordern, entspricht ¹Z₂₀ Mol Ester einem Zwanzigstel von 0,75 Mol = 1,425 g LiAlH₄ (Molekulargewicht 38).

	Ausbeute an reinem,	Ausbeute an reinem,
	kristallisiertem Chlor	kristallisiertem Chlor
Menge an Lithiumaluminiumhydrid	amphenicol (F. = 1500C)	amphenicol (F. = 1500C)
	nach Arbeitsweise gemäß	nach Arbeitsweise gemäß
	Beispiel 1	Beispiel 3
1,425 g = theoretisch zur Reduktion er	praktisch keine Aus	0,4 g = 2)48%
forderliche Menge	beute
2,137 g = 50% Überschuß	0,38 g = 2,35%	1,6 g = 9,91%
2,850 g = 100 % Überschuß	3,05 g = 18,89%	3,5 g = 21,67%
3,562 g = 150% Überschuß	3,4 g = 21,05%	4,34 g = 26,87 %
4>275 S — 200% Überschuß	5,3 g = 32,82%	5,5 g = 34,05%
4,987 g = 250 % Überschuß	5,85 g = 36,22%	6,1 g = 37,770Zo
5,700 g = 300% Überschuß	5,2 g = 32,20%	6,03 g = 37,34%
7,125 g = 4000Zo Überschuß	4,0 g = 24,77%	4,3 g = 26,63%
8,550 g = 500% Überschuß	5,19 g = 32,14%	5,o g = 30,96%

Claims (1)

1. PATENTANSPBUCH:

   Verfahren zur Herstellung von D,L-threo-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamino-i,3-propandiol und seiner optischen Antipoden durch selektive Reduktion der Estergruppen entsprechender threo-N-Dichloracetyl-p-nitrophenylserinalkylester in wasserfreien, hydroxylgruppenfreien organischen Lösungsmitteln oder deren Mischungen mittels Lithiumalumimumhydrid im Überschuß enthaltenden Lösungen bei niedrigen oder mäßigen

   Temperaturen, dadurch gekennzeichnet, daß man das Lithiumaluminiumhydrid in einem mindestens 150- bis zu 5oo%igen Überschuß der theoretisch als zur Reaktion mit der Ester- und Hydroxylgruppe für erforderlich errechneten Menge verwendet und die Reduktion zweckmäßig bei Temperaturen von etwa —10 bis etwa + io° C durchführt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Belgische Patentschrift Nr. 505 140.

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