CH395967A

CH395967A - Verfahren zur Herstellung von racemischer und optisch aktiver 2,3-Dimercaptobernsteinsäure

Info

Publication number: CH395967A
Application number: CH215160A
Authority: CH
Inventors: Arnold Dr Brossi; Max Dr Gerecke
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1960-02-26
Filing date: 1960-02-26
Publication date: 1965-07-31
Also published as: BE600511A; GB908986A

Description

Verfahren zur Herstellung von racemischer und optisch aktiver 2,3-Dimercapto bernsteinsÏure
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2, 3-Dimercapto-bernsteinsäure der Formel
EMI1.1
welches dadurch gekennzeichnet ist, dass Acetylendicarbonsäure durch Anlagerung von Thiaessigsame in 2, 3-Diacetyl-thiobernsteinsäure und diese durch Hydrolyse in die 2, 3-Dimercapto-bernsteinsäure über- geführt wird, wobei zu einem beliebigen Zeitpunkt nach erfolgter Anlagerung die racemische Form des Reaktionsproduktes von der meso-Form isoliert wird.

Die so erhaltene 2, 3-Dimercapto-bernsteinsäure kann hierauf in einen Dialkylester der Formel
EMI1.2
übergeführt werden, worin R eine niedere Alkylgruppe, insbesondere die Methylgruppe, bedeutet.

Ferner kann das in racemischer Form erhaltene Reaktionsprodukt in die optischen Antipoden aufgespalten werden.

Die Anlagerungsreaktion wird vorteilhafterweise unter Anwendung von mindestens 2 Mol Thioessigsäure auf 1 Mol Acetylendicarbonsäure und in einem Lösungsmittel, z. B. einem Ester, wie Essigester, oder einem cyclischen Ather, wie Dioxan oder Tetra hydrofuran, zweckmässig bei einer Temperatur unterhalb 50 durchgeführt.

Die Hydrolyse der durch die Anlagerungsreaktion erhaltenen 2, 3-Diacetylthio-bernsteinsäure zur 2, 3 Dimercapto-bernsteinsäure kann in saurem oder in basischem Medium, z. B. in wässriger Salzsäure oder in Natronlauge zweckmässig bei Raumtemperatur durchgeführt werden.

Die Veresterung der erhaltenen 2, 3-Dimercapto bemsteinsäure kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Reaktion mit einem Alkanol oder einem Alkylierungsmittel, wie Diazomethan, erfolgen. So erhält man durch Umsetzung der 2, 3-Dimercaptobernsteinsäure mit 2 Mol Diazomethan den Dimethylester der Säure.

Die Isolierung der racemischen Form wird zweckmässigerweise direkt nach der Anlagerungsreaktion vorgenommen, indem z. B. das nach dem Einengen der Reaktionslösung erhaltene rohe Anlagerungsprodukt nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation, in die mesound die racemische dl-Form aufgetrennt wird. Die Isolierung des Racemates kann aber auch nach erfolgter Hydrolyse des Anlagerungsproduktes stattfinden.

Die Zerlegung in die optisch aktiven Formen des erfindungsgemäss erhaltenen Racemates kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen, z. B. durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Base, wie Brucin, Chinin usw.

Die Zerlegung kann zu beliebigem Zeitpunkt vorgenommen werden, vorteilhafterweise aber nach erfolgter Anlagerungsreaktion oder nach erfolgter Hydrolyse des Anlagerungsproduktes.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren er hältlichen racemischen und optisch aktiven Verbin dungen sind interessante, gewerblich verwertbare Produkte, die sich insbesondere durch ihre fungizide Wirkung auszeichnen.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können auch zur Herstellung von Metallkomplexsn Verwendung finden. Letztere, insbesondere in Verbindung mit Antimon, zeigen im Tierexperiment hervorragende Wirkung bei Infektionen mit Schistosoma mansoni. Ein bevorzugter Metallkomplex ist derjenige zwischen dl-2, 3-Dimercapto-bernsteinsäure und Antimon. Er kann z. B. durch Reaktion von dl-2, 3 Dimercapto-bernsteinsäure mit einer dreiwertigen Antimonverbindung, wie Antimon-III-oxyd, Antimon III-hydroxyd oder Antimon-III-acetat, erhalten werden.

Beispiel 1
Zu 500 mi einer 5n Lösung von Chlorwasserstoff in Essigester werden unter Eiskühlung 380 g Acetylendicarbonsäuremonokaliumsalz innert 30 Minuten zugerührt. Nach einer Stunde werden 380 g Thio essigsäure unter Rühren und mässigem Kühlen innert ; 21/2 bis 3 Stunden so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur nicht über 35 steigt. Man rührt noch 15 Stunden bei Raumtemperatur weiter. Das Reaktionsgemisch wird sodann zwischen Wasser und Essigester verteilt. Durch Einengen der Essigesterlösung auf etwa 1 Liter fallen zunächst 260 g einer kristallisierten Substanz aus, von welcher abfiltriert wird.

Sie besteht vorwiegend aus meso-2, 3-Diacetylthio-bern- steinsäure, die durch Umlösen aus Essigester gereinigt werden kann. Durch Einengen des Filtrates und Zugabe von Petroläther wird die dl-2, 3-Diacetylthiobernsteinsäure gewonnen. Zur Reinigung wird sie mit Dibutyläther ausgekocht und dann aus Essigester Petroläther umgelöst. Man erhält 75 g reine Verbindung vom Schmelzpunkt 150-152 .

19 g dl-2, 3-Diacetylthio-bernsteinsäure werden in 190 ml 3n Natronlauge gelöst und während 2 Minuten bei Raumtemperatur belassen. Dann kühlt man auf 0 ab, sättigt mit Kochsalz, stellt mit Salzsäure kongosauer und extrahiert mit Ather. Der nach dem Einengen der ätherischen Lösung erhaltene Rück- stand wird aus Isopropyläther umgelöst. Man erhält 10, 5 g dl-2, 3-Dimercapto-bernsteinsäure vom Schmelz- punkt 126-127 .

Beispiel 2
2, 6 g gemäss Beispiel 1 erhaltener dl-2, 3-Di mercapto-bernsteinsäure werden in 150 ml Ather gelöst und mit der zur Methylierung von 2 Carboxylgruppen berechneten Menge einer ätherischen Diazomethanlösung versetzt. Man wäscht anschliessend mit Bicarbonatlösung und Wasser, trocknet die ätherische Lösung über Natriumsulfat, engt ein und reinigt den erhaltenen dl-2, 3-Dimercapto-bernsteinsäure-dimethyl- ester durch Destillation im Hochvakuum, wobei ein farbloses ÖI übergeht. Siedepunkt 80 /0, 01 mm Hg.

Der Dimethylester kann auch wie folgt hergestellt werden :
40 g dl-2, 3-Dimercapto-bernsteinsäure werden in einer Lösung von 20 ml konz. Schwefelsäure in 300 ml Methanol 5 Stunden unter Rückfluss gekocht.

Nach dem Erkalten wird die Lösung im Vakuum auf etwa 100 ml eingeengt, mit 400 ml Ather verdünnt und neutral gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird die ätherische Lösung eingeengt und der erhaltene dl-2, 3-Dimercapto-bernsteinsäure- dimethylester im Hochvakuum destilliert. Man erhält 35 g farbloses 01 vom Siedepunkt 80¯/0, 01 mm Hg.

Beispiel 3
4, 5 g gemmas Beispiel 1 erhaltener dl-2, 3-Di mercapto-bernsteinsäure werden in 250 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 20 g Brucin in 250ml Methanol versetzt. Das Brucinsalz der dl-2, 3 Dimercapto-bernsteinsäure kristallisiert spontan aus (23 g, Schmelzpunkt 156-158 ). Zur optischen Spaltung wird es mit 240 ml In Salzsäure übergossen und während 2 Stunden gut geschüttelt. Man erhält dabei 9, 4 g unlösliche Anteile, die weiter unten auf (+)-2, 3-Dimercapto-bernsteinsäure verarbeitet werden.

Zur Gewinnung der (-)-drehenden Säure sättigt man die salzsaure Lösung mit Kochsalz und extrahiert dreimal mit ¯ther. Der nach dem Trocknen und Einengen der Ätherextrakte erhaltene Rückstand liefert nach dem Umlösen aus Benzol 600 mg Kristalle vom Schmelzpunkt 110-115 ; [a] 22D = -50¯ (c = 1 in Ather). Durch mehrmaliges Umlösen aus Essigester-Petroläther kann eine (-)-2, 3-Dimercaptobernsteinsäure vom Schmelzpunkt 125-126 erhalten werden, [a] 2D =-130 (c = 1 in ¯ther).

Zur Gewinnung des (+)-drehenden Antipoden kristallisiert man die 9, 4 g des in Salzsäure unlöslichen Brucinsalzes einmal aus Methanol um, wobei man ein Brucinsalz vom Schmelzpunkt 275-280 erhält, das nach Lösen in wenig Wasser, Ansäuern mit Salzsäure, SÏttigen mit Kochsalz und Extrahieren mit ¯ther 300 mg einer (+)-2, 3-Dimercapto-bernstein- säure vom Schmelzpunkt 125 liefert ; [a] D = + 116 (c = 1 in Äther). Nach zweimaligem Umlösen aus Essigester-Petroläther erhält man 100 mg reine (+)-2, 3-Dimercapto-bernsteinsäure vom Schmelzpunkt 125-126 ; [a] 2D = + 128 (c = 1 in Äther).

Die analoge Behandlung von dl-2, 3-Diacetylthiobernsteinsäure mit Brucin in Methanol ergibt ein Brucinsalz vom Schmelzpunkt 130-131 ; [&alpha;] 21D = -67 (c = 0, 7 in Dimethylformamid). Zur Gewinnung der optisch aktiven 2, 3-Dimercapto-bernsteinsäure wird das Brucinsalz der Diacetylthioverbindung in verdünnter Natronlauge suspendiert und während 5 Minuten gesch ttelt. Nach Filtration des ausgeschiedenen Brucins wird mit Salzsäure kongosauer gestellt und mit Äther extrahiert. Der nach dem Trocknen der ätherischen Lösung über Natriumsulfat und Einengen erhaltene Rückstand besteht aus (-)-2, 3-Dimercapto-bernsteinsäure.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 2, 3-Dimercaptobernsteinsäure der Formel EMI3.1 dadurch gekennzeichnet, dass Acetylendicarbonsäure durch Anlagerung von Thioessigsäure in 2, 3-Diacetylthiobernsteinsäure übergeführt und diese hydrolysiert wird, wobei zu einem beliebigen Zeitpunkt nach erfolgter Anlagerung die racemische Form des Reaktionsproduktes von der meso-Form isoliert wird.

UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene 2, 3-Dimercaptobernsteinsäure in einen Dialkylester überführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die racemische Form des Reaktionsproduktes in die optischen Antipoden aufspaltet.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Anlagerung in einem organischen Lösungsmittel vorgenommen wird.

4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass als organisches Lösungsmittel Essigester verwendet wird.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Isolierung der racemischen Form durch fraktionierte Kristallisation des Anlage- rungsproduktes oder der 2, 3-Dimercapto-bernstein- säure vorgenommen wird.

6. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Auftrennung in die optischen Antipoden durch Umsetzung des racemischen Anlagerungsproduktes oder der racemischen 2, 3-Dimercapto-bernsteinsäure mit einer optisch aktiven Base erfolgt.