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Verfahren zur Herstellung von reinem, kristallinem 3-Chlor-10- (3'-dimethylaminopro- pyl)-phenthiazin
Die Erfindung betrifft die Herstellung von reinem, kristallinem 3-Chlor-10- (3'-dimethylami- nopropyl)-phenthiazln.
Im Sinne der Erfindung wird der Methansulfonsäureester des 3-Chlor-1 0- (3' -hydroxypro- pyl)-phenthiazins mit Dimethylamin, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie einem aliphatischen Alkohol oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, in Anwesenheit von säurebindenden Mittel, wie etwa Pyridin, Chinolin, Kaliumcarbonat, oder überschüssigem Dimethylamin, umgesetzt.
Das erfindungsgemässe Verfahren besitzt den Vorteil, dass man nahezu theoretische Ausbeuten erreicht, und schon das erhaltene Rohprodukt mit grosser Reinheit in kristalliner Form erhältlich ist. Dies ist überraschend, da, falls man das in Rede stehende 3-Chlor-10- (3'-dimethylamino- propylphenthiazin gemäss der Schweizer Patentschrift Nr. 296185 herstellt, man zu einem öligen Produkt gelangt, welches auch nach der Destillation seine ölige Konsistenz beibehält.
Die brit. Patentschrift Nr. 741, 618 beschreibt ein Verfahren, nach welchem aromatische Sulfonsäurederivate des Phenthiazins hergestellt werden können. Das gemäss Beispiel 4 dieser Patentschrift erzeugte 3-Chlor-10- (3'-) benzolsulfo- nyloxypropyl)-phenthiazin ist ein viskoses CM. Aus diesem aromatischen Sulfonsäureester als Zwischenprodukt gelangt man nicht zu reinem, kri-
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phenthiazin.
Die deutsche Patentschrift Nr. 928345 beschreibt auch ein ähnliches Verfahren, nach welchem über die Sulfonsäureester ein Pyrrolidinderivat des Phenthiazins hergestellt wird. In den Beispielen wird nur der p-Toluol-sulfonsäure- ester angeführt und es werden stets ölige Produkte erhalten. Im Gegensatz dazu ist das aliphatische Sulfonsäurederivat des erfindungsgemä- ssen Verfahrens ein kristallines Produkt. Aus diesem kristallinen Zwischenprodukt kann man das 3-CMor-10- (3'-dimethylamInopropyl)-phenthiazin kristallin und in reiner Form erhalten, wel- ches bisher nur als ein öliges Produkt gewonnen werden konnte.
Da das 3-Chlor-10- (3'-dimethylaminopropyl) - phenthiazin eine lichtempfindliche Substanz ist und die Lichtempfindlichkeit in hohem Masse von den bei seiner Herstellung sich ergebenden Verunreinigungen abhängt, ist es von grosser Wichtigkeit, dass man dieses schon als Rohprodukt in hoher Reinheit herstellen kann. Nach dem erfindungsgemässen Verfahren ergeben sich keine Nebenprodukte, welche das gewünschte Endprodukt verunreinigen würden.
Beispiel : Der nach dem Verfahren von A. G.
Cauquil und A. Cassadeval (Compr. 225,578, 1947) in analoger Weise hergestellte 3-Chlor-
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wie im Verfahren von R. Oahlbom (Acta Chim.
Scand. 6,310, 1952) beschrieben, zu 3-Chlor- 10- (3'- hydroxypropyl)-phenthiazin reduziert.
Das erhaltene Produkt schmilzt nach einmaligem
Umkristallisieren aus Benzol ibei 113-1150 C.
Aus Benzol mehrmals umkristallisiert, erhält man ein reines Produkt mit einem Schmelzpunkt von
124 bis 125 C. Analyse: N=4,9%, Cl= 12,246/oui
20 g des auf obige Weise erhaltenen Carbinols werden in 100 ml IPyridin gelöst und 10 g Me- thansulfochlorid wird tropfenweise bei 0- + 50 C hinzugefügt. Die Lösung wird weitere 20 Minuten lang bei onc gehalten, sodann 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehen gelassen, und danach in Eiswasser gegossen.
Das ursprüngliche ölige Produkt erstarrt nach 12stündigem Stehen zu einer kristallinen Masse, welche abgenutscht, mit Wasser gewaschen und)
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rohe Mesylester auf dem Filter mit wenig Chloroform und danach mit Benzol gewaschen, wonach man ein Produkt von Smp. 100 bis 1010 C erhält.
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Dimethylamin-Lösung in abs. Alkohol hinzugefügt, bis zur Lösung geschüttelt und danach 14 Tage lang bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Der Alkohol wird in Vakuum abgetrieben und der Rückstand mit verdünnter Salzsäure gelöst. Es wird mit Äther extrahiert und mie Seiger KiOH-Lösung alkalisch gemacht, und das ausgefallene Produkt in Äther aufgenommen.
Die Äther-Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, sodann der Äther abgetrieben. Man erhält 3-Chlor-10- (3'-dimethylaminopropyl)-phenthiazin als Syrup von hoher Reinheit, welcher alsbald zu Kristallen erstarrt.
. 5mp. 42-460 C. iDurch Umkristallisieren aus Petroläther erhält man ein Produkt mit einem Smp. von 57 bis 580 C. Die Ausbeute ist nahezu theoretisch. Analyse : S=10, 00/o, H=8, 9"/o, Cl= 11,0%. Das aus dem Rohprodukt erhaltene Chlorhydrat, aus Chlorbenzol umkristallisiert, schmilzt bei 190-1920 C (gemäss Thiele).