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Verfahren zur Herstellung von y-Acyl-buttersäuren
Gegenstand der Erfindung
ist die Herstellung von y-Acyl-buttersäuren der allgemeinen Formel
sowie ihrer Salze. In dieser Formel bedeutet R einen niederen Allryl- oder niederen
Alkoxyrest oder ein Halogenatom, vorzugsweise aber ein Wasserstoffatom.
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Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung der S-Phenyl-y-(2,
4Zimethoxy-benzoyl) -buttersäure der Formel
und ihrer Salze, wie Metall-, insbesondere Alkali- und Erdalkalimetallsalze, oder
Ammoniumsalze.
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Die neuen y-Acyl-buttersäuren und ihre Salze besitzen gegenüber bekannten
Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine starke
choleretische Wirkung. Sie sollen als Heilmittel Verwendung finden.
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Dabei erweist sich das Natriumsalz der ß-Phenyly-(2,4-dimethoxy-benzoyl)-buttersäure
z. B. dem p-tolylmethylcarbinol-campher-estersauren Diäthanolamin (TCD), einem synthetischen
Ester des im ätherischen Öl der Curcuma domestica vorkommenden p-Tolyl-methyl-carbinols
(Fortschritte der Therapie, I7, 301 [I94I]), überlegen. Als Vergleichsbasis wird
die 20%ige Zunahme der Gallensekretion (ED20) gewählt.
| fl-Phellyi--(2, 4-dimethoxy- TCD |
| Tierart benzoyl)-buttersäure Na-Salz ED20 (mg/kg) |
| ED20 (mg/kg) |
| Intravenöse Verabreichung: |
| Hund .... ....... ....... o,6 I,2 |
| Meerschweinchen....... 8,o 30,0 |
| Kaninchen .......... ... 20,0 Hemmung |
| Ratte... 13,0 keine Wirkung bis |
| 30,0 |
| Perorale Verabreichung: |
| Meerschweinchen .. I00,0 600,0 |
Das Natriumsalz der ß-Phenyl-γ-(2, 4-dimethoxybenzoyl)-buttersäure erweist
sich außer in der quantitativen Superiorität gegenüber TCD auch darin überlegen,
daß es im Gegensatz zu letzterem nicht selektiv nur bei einzelnen Tierarten wirksam
ist, Zudem ist bei oraler Verabreichung die Wirkung besonders ausgeprägt.
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Eine Ausführungsform des VerfaShfens besteht darin, daß man in eine
Verbindung der allgemeinen Formel
in der R1 und R2 Methoxygruppen oder in diese überführbare Substituenten bedeuten,
durch Umsetzung mit ,B-Phenylglutarsäuren oder ihren funktionellen Derivaten einen
Rest der allgemeinen Formel
einführt, wobei Z für die Carboxylgruppe oder einen darin überführbaren Rest steht
und R die oben angegebene Bedeutung hat, und in beliebiger Reihenfolge gegebenenfalls
vorhandene, in Methoxygruppen bzw. in die Carboxylgruppe umwandelbare Reste R1 und
R2 bzw. Z in solche Gruppen überführt.
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In Methoxygruppen überführbare Reste sind z. B. freie Oxygruppen.
Ausgangsstoffe, die den obigen Rest mit einer freien Carboxylgruppe oder mit einer
in eine solche überführbaren Gruppe einzuführen vermögen, sind z. B. außer den ß-Phenylglutarsäuren
ihre funktionellen Derivate, wie Ester, Nitrile, Säurehalogenide und Anhydride.
Die Umwandlung geschieht nach an sich bekannten Methoden direkt oder stufenweise.
So wird die Verätherung freier Oxygruppen z. B. mit Dialkylsulfaten oder Alkylhalogeniden
durchgeführt.
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Ester, Nitrile oder Säurehalogenide werden durch Verseifung in die
freien Säuren umgewandelt.
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Eine andere Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, daß man
Verbindungen der allgemeinen Formel
an die Äthylendoppelbindung von Verbindungen der allgemeinen Formel
anlagert, wobei R, R1, R2 und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen, und gegebenenfalls
in den erhaltenen Verbindungen die Reste R1, R, und Z, wie oben dargelegt, umwandelt.
So kann man z. B. 2, 4-Dimethoxy-acetophenon in Gegenwart von Kondensationsmitteln
oder in Form seiner Metallsalze mit einem Zimtsäurealkylester kondensieren und die
veresterte Carboxylgruppe durch Verseifung in die Carboxylgruppe überführen.
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Weiter läßt sich verfahrensgemäß so vorgehen, daß man Verbindungen
der allgemeinen Formeln
in denen R, R1, R2 und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen und Z1 einen durch
Wasserstoff ersetzbaren Rest bedeutet und in denen Z und Z1 so gewählt sind, daß
die Methylengruppe aktiviert ist, miteinander kondensiert, den Rest Z1 durch Wasserstoff
ersetzt und gegebenenfalls die Reste R1, R2 und Z umwandelt.
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Der Rest Z1 ist dabei z. B. eine veresterte Carboxylgruppe, eine
Acyl- oder Nitrilgruppe. Diese Gruppen können nach an sich bekannten Methoden, z.
B. durch Säurespaltung eines ,9-Ketocarbonsäureesters oder Verseifung eines Esters
oder Nitrils und nachfolgende Decarboxylierung, durch Wasserstoff ersetzt werden,
In diesem Sinne läßt sich z. B. ein Malonsäurediester, ein Acylessigester, ein Cyanessigsäureester
oder Cyanessigsäureamid in Gegenwart basischer Kondensationsmittel oder in Form
seiner Metallverbindungen, z. B.
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Alkalimetallverbindungen, mit einem Chalkon der angegebenen Formel
kondensieren, worauf man in den erhaltenen Verbindungen den Rest Z1 sowie gegebenenfalls
die Reste R1, R2 und Z in der dargelegten Weise umwandelt.
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Die Umsetzungen werden in An- oder Abwesenheit vonVerdünnungsmitteln
und bzw. oder Kondensationsmitteln, bei gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur und
im offenen oder geschlossenen Gefäß durchgeführt.
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Je nach den Reaktionsbedingungen werden die neuen Verbindungen in
Form der freien Säuren oder ihrer Salze, wie Metall, z. B. Alkali- oder Erdalkalimetallsalze,
oder Ammoniumsalze, erhalten. Aus den Salzen können in üblicher Weise die Säuren
frei gemacht werden; aus den Säuren lassen sich ebenfalls nach bekannten Methoden
durch Umsetzung mit Basen die Salze herstellen.
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Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten
Verfahren hergestellt werden.
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Säuren lassen sich auch in Form ihrer Salze verwenden.
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Vorzugsweise bedient man sich solcher Ausgangsstoffe, daß bei der
Umsetzung die eingangs als besonders wertvoll geschilderten Endstoffe entstehen.
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--Ad.s Heilmittel werden die neuen Verbindungen in Form von pharmazeutischen
Präparaten verwendet, welche die neuen Säuren oder ihre Salze in Mischung mit einem
therapeutisch,. z. B. für die enterale oder parenterale Applikation verwendbaren
organischen oder anorganischen Trägermaterial enthalten.
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Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben.
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Beispiel I In eine gut gerührte Lösung von I Gewichtsteil Resorcindimethyläther
und 1,4 Gewichtsteilen ß-Phenylglutarsäure-anhydrid in 8,6 Volumteilen Nitrobenzol
trägt man bei niedriger Temperatur 1,9 Gewicht steile Aluminiumchlorid in kleinen
Portionen ein. Nach beendigtem Eintragen wird noch einige Stunden bei Eiskühlung
weitergerührt, über Nacht stehengelassen, dann auf Eis gegossen und hierauf das
Nitrobenzol mit Wasserdampf übergetrieben. Der Wasserdampfdestillationsrückstand
wird gut gekühlt, abgenutscht und der Nutschenrückstand in überschüssiger, 2 prozentiger
Natronlauge aufgenommen.
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Die Lösung wird mit Tierkohle geklärt und mit 2 n-Salzsäure angesäuert.
Hierauf nutscht man nach gutem Kühlen ab und kristallisiert den Rückstand zuerst
aus verdünnter Essigsäure (1 : I) und hernach aus Essigester um. Man erhält so ,l-Phenyl-y-(2,
4-dimethory-ben zoyl)-buttersäure der Formel
vom F. II3 bis 1150. Ausbeute: I,g Gewichtsteile.
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Beispiel 2 In eine gut gerührte Lösung von 5,5 Gewichtsteilen Resorcindimethyläther
und 8,8 Gewichtsteilen ,(-(p-Methoxy-phenyl)-glutarsäureanhydrid in 50 Volumteilen
trockenem Nitrobenzol trägt man zwischen o und 5" 10,7 Gewichtsteile Aluminiumchlorid
in kleinen Portionen ein. Dann wird noch 3 Stunden bei Eiskühlung weitergerührt
und über Nacht stehengelassen.
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Hierauf gießt man auf 110 Gewichtsteile Eis und destilliert so lange
mit Wasserdampf, bis alles Nitrobenzol übergetrieben ist. Vom Destillationsrückstand
wird abgegossen, das Harz in 150 Volumteilen 1 n-Natronlauge aufgenommen und ausgeäthert.
Die mit Tierkohle geklärte wäßrige Lösung wird rnit konzentrierter Salzsäure angesäuert
und erschöpfend ausgeäthert. Die über Natriumsulfat getrocknete ätherische Lösung
wird zur Trockne eingedampft. Es hinterbleibt ,B-(p-Methaxy-phenyl)d-(2, 4-dimethoxy-benzoyl)
-buttersäure der Formel
die nach Umkristallisieren aus Methanol bei 122 bis I24" schmilzt. Ausbeute: 10,4
Gewichtsteile.
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Das als Ausgangsstoff verwendete ,B-(p-Methoxyphenyl)-glutarsäureanhydrid
vom F. I65 bis I57° kann durch Kochen von ß-(p-Methoxy-phenyl)-glutarsäure mit Essigsäureanhydrid
erhalten werden.
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Beispiel 3 In eine gut gerührte Lösung von 6,3 Gewichtsteilen Resorcindimethyläther
und 10 Gewichtsteilen P-(p-Chlorphenyl)-glutarsäureanhydrid in 50 Volumteilen trockenem
Nitrobenzol trägt man zwischen o und 5° I2,2 Gewichtsteile Aluminiumchlorid in kleinen
Por-
tionen ein. Nach beendetem Eintragen wird noch 3 Stunden bei
Eiskühlung weitergerührt und über Nacht stehengelassen. Dann gießt man auf 120 Gewichtsteile
Eis und destilliert so lange mit Wasserdampf, bis alles Nitrobenzol übergetrieben
ist. Vom Destillationsrückstand wird abgegossen, das Harz in 120 Volumteilen In-Natronlauge
aufgenommen und ausgeäthert. Die mit Tierkohle geklärte wäßrige Lösung wird mit
konzentriert er Salzsäure angesäuert und erschöpfend ausgeäthert. Die über Natriumsulfat
getrocknete ätherische Lösung wird zur Trockne eingedampft. Die zurückbleibende
glasige Masse stellt die fl-(p-Chlor-phenyl) -y- (2, 4-dimethoxy-benzoyl)-buttersäure
der Formel
dar. Aus Methanol umkristallisiert schmilzt sie bei 104 bis In6". Ausbeute: 13,8
Gewichtsteile.
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Das als Ausgangsstoff verwendete p-(p-Chlor-phenyl)-glutarsäureanhydrid
vom F. I3I bis 1330 kann durch Kondensation von p-Chlor-benzaldehyd mit Acetessigester
in Piperidin und Äthanol, Hydrolyse des so erhaltenen p-Chlor-benzyliden-bis-acetessigesters
mit einer wäßrigen Lösung von Kaliumhydroxyd und Kochen der zweien ß-(p-Chlor-phenyl)-glutarsäure
mit Essigsäureanhydrid hergestellt werden.
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Aus den oben beschriebenen fi-Phenyl-y-(2, 4-dimethoxy-benzoyl)-buttersäuren
lassen sich in üblicher Weise mit Basen ihre Salze gewinnen. So erhält man z. B.
ihre Natriumsalze durch Umsetzung der Säuren mit der berechneten Menge Natronlauge,
Eindampfen der Lösung und Umkristallisieren des Rückstandes aus einem Alkohol, z.
B. aus Isopropanol.
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Vorteilhaft läßt sich das Natriumsalz der jB-Phenyl-7- (2, 4-dimethoxy-benzoyl)-buttersäure
auf folgende Weise gewinnen: In 3200 Volumteilen iso-Propanol trägt man 24,I5 Gewichtsteile
Natriumschnitzel ein. Ist alles Natrium gelöst, so fügt man 328 Gewichtsteile jB-Phenyl-y-(2,
4-dimethoxy-benzoyl)-buttersäure hinzu. In die kochende Lösung tropft man I28 Volumteile
Wasser.
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Nach Zugabe von wenig Tierkohle hält man noch 1!4 Stunde unter Rühren
beim Sieden. Nun wird noch heiß abgenutscht und das Filtrat unter Rühren gekühlt.
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Nach Stehen über Nacht wird abgenutscht und der Nutschenrückstand
bei 12 mm und 75 bis 80" getrocknet. Ausbeute: 338 Gewichtsteile.
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Beispiel 4 176 Gewichtsteile Zimtsäureäthylester und I52 Gexvichtsteile
2, 4-Dimethoxy-acetophenon werden in 2000 Volumteilen absolutem Äther gelöst. Dazu
gibt man 68 Gewichtsteile Natriumäthylat und läßt während mehrerer Tagen stehen.
Hernach schüttelt man mehrmals mit wenig Wasser aus. Aus dem getrockneten Ätherrückstand
destilliert man unveränderten Zimtsäureester und 2, 4-Dimethoxy-acetophenon ab.
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Der Rückstand wird durch mehrstündiges Erhitzen mit 2n-Natronlauge
verseift. Nach Entfernung von ungelösten Neutralkörpern durch Extrahieren mit Äther
wird die klare, wäßrig-alkalische Lösung angesäuert und erschöpfend mit Chloroform
extrahiert.
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Der getrocknete Chloroformrückstand wird zuerst aus verdünnter Essigsäure,
dann aus Essigester umkristallisiert. Man erhält so die im Beispiel I beschriebene
B-Phenyl-y-(2, 4-dimethoxy-benzoyl)-buttersäure vom gleichen Schmelzpunkt. Ausbeute:
46 Gewichtsteile.
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Beispiel 5 In IooVolumteilen absolutem Äthanol werden 23 Gewichtsteile
Natrium gelöst. Zur Lösung gibt man I60 Gewichtsteile Malonsäure-diäthylester und
nach kurzer Zeit 268 Gewichtsteile w-Benzyliden-2, 4-dimethoxy-acetophenon. Man
läßt mehrere Tage bei Zimmertemperatur stehen, fügt dann 224 Gewichtsteile Ätzkali
und 300 Gewichtsteile Wasser hinzu und kocht während mehrerer Stunden unter Rückfluß.
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Man destilliert sodann das Äthanol bei 12 mm ab, versetzt mit I000
Volumteilen Wasser und extrahiert mit Äther. Die klare, wäßrig-alkalische Lösung
wird mit Salzsäure I: I angesäuert, erschöpfend mit Chloroform extrahiert und der
getrocknete Chloroformrückstand zwecks Decarboxylierung während einiger Stunden
auf I50" erhitzt. Der Rückstand wird zuerst aus verdünnter Essigsäure, dann noch
mehrmals aus Essigester umkristallisiert. Man erhält so die im Beispiel I beschriebene
Säure vom F. II3 bis 1150. Ausbeute: 63 Gewichtsteile.
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Beispiel 6 In eine gut gerührte Lösung von 550 Gewichtsteilen Resorcin
und 950 Gewichtsteilen B-Phenylglutarsäureanhydrid in 6000 Volumteilen trockenem
Nitrobenzol trägt man bei 95 bis 98" I360 Gewichtsteile wasserfreies Zinkchlorid
in kleinen Portionen ein. Nach beendigtem Eintragen wird noch einige Stunden bei
obiger Temperatur weitergerührt und dann über Nacht stehengelassen. Man gießt auf
I4000 Gewichtsteile Eis und vertreibt das Nitrobenzol durch Wasserdampfdestillation.
Nach dem Erkalten wird der Destillationsrückstand erschöpfend ausgeäthert und dieser
Ätherextrakt so oft mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt, bis
von letzterer nichts mehr aufgenommen wird. Die mit Tierkohle geklärte Natriumbicarbonatlösung
wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, wieder mit Äther extrahiert und der
Ätherextrakt über Natriumsulfat getrocknet. Aus dem Ätherrückstand kann durch Lösen
in Essigester und fraktioniertes Ausfällen mit Petroläther erst jB-Phenylglutarsäure
und dann rohe ,B-Phenyl-y-(2, 4-dioxybenzoyl)-buttersäure gewonnen werden. Letztere
wird durch mehrmaliges Umkristallisieren aus Essigester rein erhalten; F. I78 bis
I80". Ausbeute: 60 bis 80 Gewichtsteile.
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300 Gewichtsteile jB-Phenyl-y-(2, 4-dioxy-benzoyl) -buttersäure und
I000 Volumteile 1 n-Natronlauge werden unter Rühren auf 65 bis 70" erwärmt. Nun
tropft man gleichzeitig 2300 Volumteile In-Natron-
lauge und 277
Gewichtsteile Dimethylsulfat derart zu, daß stets alkalische Reaktion vorherrscht
und die Temperatur von 65 bis 70C gehalten wird. Nach beendigtem Zutropfen wird
bei obiger Temperatur noch während einer weiteren 1/2 Stunde gehalten. Man kühlt
nun ab, versetzt vorsichtig mit konzentrierter Salzsäure, bis kongosaure Reaktion
eingetreten ist, extrahiert sodann erschöpfend mit Chloroform und trocknet diesen
Extrakt über Natriumsulfat. Durch Umkristallisieren des Chloroformrückstandes aus
Essigester erhält man die ß-Phenyl-(2, 4-dimethoxy-benzoyl)-buttersäure mit demselben
Schmelzpunkt wie im Beispiel I. Ausbeute: I97 Gewichtsteile.