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Verfahren zur Herstellung von Cycloalkyloxybenzoylalkyl-bzw. -alkylencarbonsäuren
Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von Cycloalkyloxybenzoylalkyl- bzw.
alkylencarbonsäuren, die Hydroxyl- und Alkoxy-Substituenten im aromatischen Kern
enthalten, der allgemeinen Strukturfonnel
in der R einen Cycloalkyl-, R' einen niedermolekularen Alkyl-, Alkoxyrest- oder
eine Hydroxylgruppe, X Wasserstoff oder einen nieden-nolekularen Alkylrest,
A einen zweiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten.
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In der Strukturformel stellt R alicyclische Reste dar, wie Cyclohexyl-,
Cyclopentyl-, Cyclobutyl-, Cycloheptyl- und auch deren Alkylderivate. X kann sein
Wasserstoff oder z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl,
tert.-Butyl u. dgl. Der durch A dargestellte zweiwertige aliphatische Kohlenwasserstoffrest
enthält ? bis 8 Kohlenstoffatome und kann gerad- oder verzweigtkettig,
gesättigt oder ungesättigt sein, z. B. Äthylen, auch andere verwandte Alkylenreste,
wie Propylen-, Butylen- und Amylen- sowie Polymethylenreste sind verwendbar; ferner
auch ein oder zwei Doppelbindungen enthaltende ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste,
wie Vinylen und Allylen.
Die Verbindungen gemäß der' vorliegenden
Erfindung werden durch Umsetzen eines Cycloalkylphenylalkyläthers mit einem zweibasischen
aliphatischen Säureanhydrid oder -halogenid einer zweibasischen Säure der folgenden
Formel HOOC-A-COOH in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators im allgemeinen
in einem inerten organischen Lösungsmittel hergestellt. Solche Katalysatoren sind
wasserfreies Aluminiumchlorid, wasserfreies Ferrichlorid, Zinnchlorid, Bortrifluorid,
Zinkchlorid, Fluorwasserstoff, Natriumaluminiumchlorid und ähnliche St6ffe. Inerte
Lösungsmittel sind Nitrobenzol, Schwefelkohlenstoff, Chlorbenzol, Tetrachloräthan
und verwandte Stoffe. ZweibasiscÜe Säureanhydride und -halogenide sind Bernsteinsäure,
Glutarsäure, Glutaconsäure, Adipüisäure,.Pimelinsäure, Suberinsäure, Sebaeinsäure,
Maleinsäure, Fumarsäure sowie die Säure der Formel HOOC - CH = C #
(CH,),- COOH (Traumatinsäure) und ähnliche. Die ungesättigten Ketosäuren,
die mit ungesättigten Säureanhydriden oder -halogeliiden erhalten werden, können
durch katalytische Reduktion in üblicher Weise in gesättigte Ketosäuren umgewandelt
werden. Umgekehrt können die gesättigten Ketosäuren durch Halogenieren und nachfolgendem
Enthalogenieren in ungesättigte umgewandelt werden.
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Die hergestellten Verbindungen sollen als Zwischenprodukte zu chemischen
Synthesen verwendet -werden. Salze der Säuren gemäß der Erfindung werden im allgemeinen
durch Umsetzen -der Säuren mit einer wäßrigen Alkalilösung oder einem organischen
Amin, z. B. einem niedermolekularen Alkyl-, Dialkyl- oder Trialkylamin oder einem
entsprechenden Alkanolamin hergestellt, die erhaltene Lösung wird filtriert und
das Filtrat im allgemeinen unter niederem Druck und bei niedriger Temperatur zur
Trockne eingedampft. In gewissen Fällen können die Salze der Säuren in kristalaer
Form durch Ausgalzen, z. B. mit Natriumchlorid, Natriumsulfat oder Ammoniumchlorid,
abgeschieden werden. Die Salze der Säuren können auch durch Umsetzen einer alkoholischen
Säurelösung mit einer alkoholischen Alkalilösung oder einer alkoholischen Aminlösung
erhalten werden, Die Salze sind oft unlöslich in Alkohol und fallen daher aus. In
anderen Fällen können die Salze durch Zusatz eines zweiten Lösungsmittels, in dem
sie unlöslich sind, ausgefällt werden. Solche Lösungsmittel sind Äther, Benzol,
Chloroform und Kohlenstofftetrachlorid.
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Die Erfindung wird durch Beispiele näher erläutert. Die angegebenen
Teile sind Gewichtsteile. Beispiel i 95 Teile o-Cyclohexylanisol und 5o Teile
Bernsteinsäureanhydrid, in 6oo Teilen Nitrobenzol suspendiert, werden in
30 Minuten bei 5' und gutem Rühren mit 134 Teilen wasserfreiem Aluminiumchlorid
versetzt, das Gemisch wird unter kräftigem Rühren weitere 2 Stunden auf
3 bis 7' gehalten. Das Gemisch wird dann bei Raumtemperatur 15 Stunden
stehengelassen und dann mit verdünnter Salzsäure und Eis zersetzt; dann entfernt
man mit Wasserdampf das Lösungsmittel, kühlt das Filtrat und filtriert es. Die kristalline
ß-(3-Cyclohexyl-4-methoxybenzoyl)-propionsäure wird mit Wasser gewaschen und in
2oooTeflen heißem Wasser, das 3o Teile Natriumhydroxyd enthält, gelöst. Die heiße
Lösung wird mit Holzkohle behandelt, filtriert, gekühlt und angesäuert, wodurch
die ß-(3-Cyclohexyl-4-methoxybenzoyl)-propionsäure ausfällt, die abfiltriert, mit
Wasser gewaschen, getrocknet und aus Toluol umkristallisiert wird. Sie schmilzt
bei etwa 161'.
Zu 58 Teilen 8-(3-Cyclohexyl-4-methoxybenzoyl)-propionsäure, in 58o Teilen
Eisessig suspendiert, gibt man bei 5o bis 55' eine Lösung von 67,2
Teilen Brom in 2oo Teilen Eisessig innerhalb i Stunde. Das Umsetzungsgemisch wird
noch i Stunde bei 5o bis 55' gerührt und dann im Vakuum zu einem hellfarbigen
viskosen Öl eingedampft. Dieses Öl wird mit 32,8 Teilen wasserfreiem
Natriumacetat in zoo Teilen Eisessig unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird dann
in 2ooo Teile kaltes Wasser gegossen, der kdrnige gelbe Niederschlag abgetrennt
und in iooo Teilen Wasser, die 25 Teile Natriumcarbonat enthalten, bei Raumtemperatur
gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit Holzkohle bei Raumtemperatur behandelt, filtriert
und angesäuert, wodurch ß-(3-Cyclohexyl-4-methoxybenzoyl)-acrylsäure kön-iig ausfällt.
Sie wird abgetrennt, gewaschen, getrocknet und dann aus Methanol umkristallisiert,
gelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von etwa 18o'.
Beispiel ?, 95 Teile o-Cyclohexylanisol werden in 6oo Teilen
Nitrobenzol mit 5o Teilen Maleinsäureanhydrid in Gegenwart von 139 Teilen wasserfreiem
Aluminiumchlorid wie nach Beispiel i umgesetzt. Nachdem das Gemisch zersetzt und
mit Wasserdampf destilliert ist, wird die Säure in 2ooo Teile Wasser, das
65 Teile Natriumcarbonat enthält, bei Raumtemperatur gegossen, filtriert
und angesäuert. Die ausgefallene ß-(3-Cyclohexyl-4-methoxvbenzovl)-acrvlsäure wird
bald körnig, sie wird abgetrennt, gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Sie
bildet hellgelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von etwa 178'. Der Mischschmelzpunkt
mit dem nach Beispiel i erhaltenen Produkt zeigt keine Schmelzpunkterniedrigung.
Beispiel 3
144,5 Teile p-Cyclohexylanisol werden mit 76Teilen Bernsteinsäureanhydrid
in goo Teilen Nitrobenzol in Gegenwart von :204 Teilen wasserfreiem Aluminiumchlorid
wie nach Beispiel i umgesetzt und die Säure abgetrennt. Nach dem Umkristallisieren
aus Toluol und anschließend aus Methanol bildet die ß-(5-Cyclohexyl-2-methoxybenzoy1)-propionsäure
Nadelhaufen, die bei etwa 1590 schmelzen.
Beispiel 4 Zu 44 Teilen p-Cyclohexylphenylisopropyläther und 2o Teilen Bernsteinsäureanhydrid
in 25o Teilen Nitrobenzol werden bei 5 bis io' unter gutem Mischen in
25 Minuten 54 Teile wasserfreies Aluminiumchlorid gegeben. Die Mischung wird
dann bei 5 bis 8' noch i Stunde gerührt, in Eis gestellt und während
i-- Stunden auf Raumtemperatur gebracht. Das Gemisch wird mit Eis und Säure zersetzt,
mit Wasserdampf destilliert und abgekühlt. Die ausgefallene fl-(5-CyclolieXY1-2-isopropoxybenzoyl)-propionsäure
wird in Soo Teilen heißem, wäßrigem, 20/,igem Ätznatron gelöst, mit Entfärbungskohle
behandelt, filtriert und abgekühlt. Das Filtrat wird dann mit verdünnter Salzsäure
angesäuert, wodurch ß-(5-Cyclohexyl-2-isopropoxybenzoyl)-propioiisäure ausfällt.
Beispiel 5
fl-(5-Cyclohexyl-2-methoxybenzoyl)-acrylsäure kann aus
95 Teilen p-Cyclohexylanisol, 5o Teilen Maleinsäureanhydrid und
139 Teilen wasserfreiem Aluminiumchlorid und 6oo Teilen Nitrobenzol gemäß
dem Verfahren nach Beispiel 2 hergestellt werden. Das erhaltene Produkt schmilzt
bei 139'.
Beispiel 6
63 Teile p-Cyclohexylanisol und 58,9 Teile ö-Carbomethoxyvalerylchlorid
in 40o Teilen Nitrobenzol werden bei 5 bis io' mit 88 Teilen wasserfreiem
Aluminiumchlorid während 3o Minuten versetzt. Das Umsetzungsgemisch wird
3 Stunden bei o' gerührt und dann 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.
Die Säure wird wie im Beispieli aufgearbeitet. Sie wird in Äther gelöst und mit
einer 50/,)igen Natriumhydroxydlösung extrahiert, Der Äther wird dann verdampft
und der ölige Rückstand 'von b-(2-Methoxy-5-cyclohexylbenzoyl)-valeriansäure, in
4oo Teilen Methanol, das 4o Teile Natriumhydroxyd enthält, gelöst und
30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Annähernd die Hälfte des Lösungsmittels
wird im Vakuum entfernt und die restliche Lösung mit iooo Teilen Wasser verdünnt.
Die erhaltene Lösung wird mit Äther gewaschen und dann angesäuert, wodurch ö-(:z-Methoxy-5-cyclohexylbenzoyl)-valeriansäure
ausfällt, die abgetrennt, getrocknet und dann aus Cyclohexan umkristallisiert wird.
Nach dem Umkristallisieren aus Methanol bildet sie farblose Kristalle mit einem
Schmelzpunkt von etwa 95'.
Beispiel 7
204 Teile o-Cyclohexylphenethol und 134 Teile
Sebacinsäurcanhydrid in- I25o Teilen Nitrobenzol werden bei 3 bis
8' während 4o Minuten unter gutemP,ührenn-iit27oTeilenwasserfreiemAluniiniumbhlorid
versetzt; dann wird die Mischung bei o bis 8'
9 % Stunden gerührt und
dann während 16 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Mischung wird
in Eis und Salzsäure gegossen, mit Wasserdampf destilliert, um das Nitrobenzol zu
entfernen, der Rückstand von der wäßrigen Schicht abfiltriert, dann in 40oo* Teilen
einer i,50/,igen Natriumhydroxydlösung bei 65' gelöst. Die heiße Lösung wird
mit aktivierter Holzkohle gerührt, filtriert und abgekühlt. Durch Ansäuern wird
die co-(3-Cyclohexyl-4-äthoxybenzoyl)-pelargonsäure ausgefällt.
Beispiel 8
ß-(5-Cyclohexyl-2-äthoxybenzoyl)-acrylsäure wird hergestellt aus
ß-(5-CycloheXY1-2-Methoxybenzoyl)-propionsäure nach dem Verfahren von Beispiel i.
Das Ausgangsmaterial wird in 35o Teilen Äther gelöst und mit 30/,iger Natriumcarbonatlösung
extrahiert. Der alkalische Auszug wird angesäuert und ß-(57CYc10-hexyl-2-methoxybenzoyl)-acrylsäure
als Öl ausgefällt, das in Äther gelöst wird. Nach dem Verdampfen des Äthers
kristallisiert die Säure beim Anreiben mit kaltem Äthylacetaf, die nach dem Umkristallisieren
aus Äthylacetat heRgelbe Nadeln bildet, die bei 137 bis 138' schmelzen. Beispiel
9
4-Cyclohexylresorcindiinethyläther wird hergestellt aus 4-Cyclohexylresorcin
durch Methylieren mit Dimethylsulfat in verdünntem Alkali. Es destilliert bei etwa
121' bei o,3 mm Druck; n11 = 1,5361. Es kann D auch hergestellt werden durch
Umsetzen von Resorcindimethyläther mit Cyclohexylbromid in Kohlenstoffdisulfid in
Gegenwart von wasserfreiem Aluminiumchlorid.
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354 Teile wasserfreies Aluminiumchlorid werden in 15 bis
30 Minuten zu einer gerührten Suspension von 29o Teilen 4-Cyclohexylresorcindimethyläther
und 132 Teilen Bernsteinsäureanhydrid in 16oo Teilen Nitrobenzol bei 5' gegeben.
Die Mischung wird etwa i Stunde bei 5' und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Sie wird mit Eis und Säure zersetzt, mit Wasserdampf destilliert, gekühlt und die
klebrige Fällung von der wäßrigen Schicht getrennt. Die Fällung wird in 15 ooo Teilen
einer --0/,igen Natriumcarbonatlösung bei 85' gelöst, die heiße Lösung mit
aktivierter Kohle behandelt, filtriert, gekühlt und angesäuert. Die Fällung von
ß-(2, 4-Dünethoxy-5-cyclohexylbenzoyl)-propionsäure wird bald körnig. Sie wird aus
Toluol und aus Benzol umkristallisiert und schmilzt bei 168'.
Beispiel io Eine Lösung von ioo Teilen ß-(3-Cydohexyl-4-methoxybenzoyl)-propionsäure
in i2oo Teilen Jodwasserstoffsäure (spezifisches Gewicht 1,7) und 250
Teilen
Essigsäureanhydrid werden 2o Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird dann
in :2oooTeile Eiswasser gegossen und die Fällung ab:filtriert, mit Wasser gewaschen
und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat schmilzt die erhaltene
ß-(3-Cyclohexyl-4-oxybenzoyl)-propionsäure bei etwa 0
194 .
Beispiel ii Eine Mischung aus 44 Teilen ß-(5-Cyclc)hexyl-2,-methoxybenzoyl)-propionsäure,
400 Teilen 470/,igerjodwasserstoffsäure und 88 Teilen Essigsäureanhydrid
wird 2o Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird in 8oo Teile Eiswasser
gegossen, das ausgefallene viskose Öl kristallisiert bald. Die Kristalle
werden
abfiltriert und getrocknet und in einem Überschuß einer 211/,igen
Natriumhydroxydlösung gelöst, filtriert und angesäuert. Die Fällung von ß-(5-Cyclohexyl--2-oxybenzoyl)-propionsäure
wird abgetrennt, gewaschen und aus- Äthylacetat umkristallisiert. Sie schmilzt bei
etwa 126'.
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Die Entmethylierung kann auch mit Aluminiumchlorid ausgeführt werden:
io Teile ß-(5-Cyclohex371-2-methoxybenzoyl)-propionsäure und 2o Teile wasserfreies
Aluminiumehlorid in 78 Teilen Chlorbenzol werden bei etwa 6o' unter gutem
Rühren für 3o Minuten erwärmt. Die.Hischung wird mit Eis und Säure zersetzt, das
Lösungsmittel durch Wasserdampfdestillation entfernt, der Rückstand abfiltriert
und in 15o Teilen einer 2,50/,igen Natriumhydroxydlösung gelöst. Die alkalische
Lösung Wild mit Holzkohle behandelt, filtriert und angesäuert. Die Fällung von fl-(5-CycloheXY1-2-oxybenzoyl)-propionsäure
wird bald körnig, sie wird mit Wasser gewaschen, filtriert und getrocknet. Die Säure
schmilzt bei etwa 126'.
Beispiel 12 Eine Mischung aus io Teilen (0-(3-Cyclohexyl-4-metho.xybenzoyl)-pelargonsäure
in iz5 Teilen Jodwasserstoffsäure (spezifisches Gewicht 1,7) und 2STeilen Essigsäureanhydrid
wird 25 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wird in 2oo
Teile Eiswasser gegossen, wodurch (0-(3-CyclohexY1-4-OxY-benzoyl)-pelargpnsäure
ausfällt.
Beispiel 13 8o Teile ö-(5-Cyclohexyl-2-methoxybenzoyl)-valeriansäure, 95o Teile
jodwasserstoffsäure (spezifisches Gewicht 1,7) und 16o Teile Essigsäureanhydrid
werden 15Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem AufarbeitenerhältmanÖ-(5-Cyclohexyl-?,-oxybenzoyl)-valeriansäure.
Nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan bildet sie farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt
von etwa 98'.
Beispiel 14 Eine Lösung von 149 Teilen Brom in 3oo Teilen Eisessig wird in 15 Minuten
zu einer gerührten Suspension aus 225 Teilen ß-(3-Cyclohexyl-4-oxybenzoyl)-propionsäure
in 255o Teilen Eisessig bei 6o' gegeben, dann wird bei 6o' noch 30 Minuten
gerührt und im Vakuum eingedampft. Der kristalline Rückstand wird in :240o Teilen
Petroläther suspendiert, filtriert und getrocknet. Die ß-Brom-ß-(3-cyclohexyl-4-oxybenzoyl)-propionsäure
schmilzt bei etwa 166' unter Zersetzung nach dem Umkristallisieren aus Toluol oder
Benzol.
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29o Teile ß-Brom-ß-(3-cyclohexyl-4-oxybenzoyl)-propionsäure und 125
Teile wasserfreies Natriumacetat werden in iooo Teilen Eisessig unter Rückfluß
30 Minuten erhitzt. Die heiße Mischung wird in io ooo Teile Eiswasser gegossen.
Die Fällung von ß-(3-Cyclohexyl-4-oxybenzoyl)-acrylsäure wird abgetrennt, mit Wasser
gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Essigsäure schmilzt sie
bei 2o6' unter Zersetzung.
Beispiel 15 Zu 455 Teilen von ß-(5-Cyclohexyl-2-oxybenzoyl)-propionsäure in 455o
Teilen Eisessig werden bei 6o0 unter gutem Rühren ?,64 Teile Brom in 6oo Teilen
Eisessig in 3oMinuten gegeben. Die Lösung wird bei 6o' 3oMinuten gerührt und von
dem Lösungsmittel im Vakuum befreit. Der ölige Rückstand von
ß-Brom
-ß- (5-cyclohexyl-2-oxyben2oyl) -p:ropionsäure wird in 240o Teilen Petroläther
aufgenommen, filtriert und eingedampft.
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# Die bromierte Säure wird in Aoo Teilen Eisessig, die 225
Teile geschmolzenes Natriumacetat enthält, gelöst und jo Minuten unter Rückfluß
erhitzt- Die heiße Mischung wird in 10 000 Teile -Eiswasser gegossen. Die
körnige Fällung von ß7-(5-Cyclohexyl-?,-oxybenzoyl)-acrylsäure wird abgetrennt und
getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Toluol-Cyclohexan schmilzt diese Säure
bei etwa 156'.
Beispiel iß io Teile von ß-(2, 4-DimethoxY-5-cyclohexylbenzoyl)-propionsäure werden
mit 15oTeilen jodwasserstoffsäure (spezifisdhes Gewicht 1,7) und 3o Teilen Essigsäureanhydrid
gemischt, die Mischung erwärmt, wobei sich die Säure löst. Nach 2o Minuten wird
die warme Lösung in 2oo Teile Eiswasser gegossen. Die Fällung Von ß-(2, 4-DioXY-5-cyclohexylbenzoyl)-propionsäure
wird abgetrennt und getrocknet.