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Verfahren zur Herstellung von Phenothiazin-I)erivaten
VERFAHREN
ZUR HERSTELLUNG VON PHENOTHIAZIN-DERIVATEN Das Verfahren betrifft die Herstellen
von Phenothiazin-Derivaten der allgemeinen Formel
worin R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal, z.B.
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Methylradikal, bedeutet. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren
zur Herstellung von Salzen der angegsbenen Derivate.
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Die Derivate der angegebenen Formel I können ausgehend von Phenothiazin-Derivaten
der allgemeinen Formel
worin R ein Wasserstoffatom oder ein Acetylradikal bedeutet, mittels der Wilgerodt-Kindler-Reaktion,
der die Hydrolyse des entstandenen Thioamids folgt, gewonnen werden.
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Bei der angegebenen Reaktion können einige Amine angewendet werden1
insbesondere ist Jedoch die Anwendung des Morpholins and des Schwefels in der sogenannten
Schwenk-Bloch-Variante günstig, indem die Reaktion bei einer Temperatur von ab 500C
ausgeführt wird und dadurch in An- oder Abwesenheit eines Katalysators ein Thioamid
der allgemeinen Formel
worin R die oben angegebene Bedeutung hat und R1 ein Aminoradikal bedeutet, gewonnen
wird.
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Die durch die Formel II umfassten Derivate können aus dem Phenothiazin-Derivat
der Formel
hergestellt werden.
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Im Falle, dass R ein Acetylradikal bedeutet, wird die Herstellung
mittels Friedel-Crafts-Reaktion unter Einwirkung von Acetanhydrid oder Acetylchlorid
in einem Lösungsmittel, wie Kohlenstoffdisulfid, oder in einem anderen geeigneten
inerten Lösungsmittel; z.B. in einem geeigneten chlorierten Kohlenwasserstoff, in
Anwesenheit von Aluminiumchlorid durchgeführt.
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Im Falle, dass R ein Wasserstoffatom bedeutet, ist noch die Hydrolyse
der Verbindung der Formel II, worin R ein Acetylradikal ist, erforderlich. Die letztere
kann in alkalischem oder auch in saurem Medium durchgeführt werden.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze sind Stoffe
mit ausgesprochen pharmakodynamischen Eigenschaften. Sie besitzen sehr ausgeprägte
antitraumatische und antiinflammatorische Wirkungen. Daraus sind insbesondere die
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom oder ein Methylradikal
bedeutet, hervorzuheben.
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Das vorliegende Verfahren zur Herstellung von Phenothiazin-Derivaten
der allgemeinen Formel I, z.B. von (1O-ethyl-pheno thiazinyl-2)-essigßäure, hat
im Vergleich mit bekannten Verfahren eine Reihe von Vorteilen. Es ist kurzer, technologisch
weniger aufwendig und demzufolge leichter ausführbar.
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So kann man zur (10-Methyl-phenothiazinyl-2)-essigsäure ohne jegliche
zeitraubenden und die Ausbeute verringernden Reinigungen der Zwischenverbindungen
kommen.
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Notwendig ist nur die Reinigung im letzten Syntheseschritt1 d.h.
nach der Methylierung der Phenothiazinyl-2-essigsäure, die Jedoch einfach ist, weil
es sich um einen Stoff von hoher Reinheit, als Folge der Optimierung Jedes einzelnen
Syntheseschrittes, handelt.
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Beispiel 1 a) In ein 4-halsiges 1-l-Gefäss mit Thermometer, Rückflusskühler"
mit einem in Zugloch führenden Abführrohr und mit Rührer werden 124,0 g 2,10-Diacetylphenothiazin
(Schmp. 104,5-106°C) ? 21,6 g Schwefel und 168,8 ml Morpholin eingetragen. Nach
20-stthdigem Rdckflusskochen bei 118-120°C wird das Gemisch nach Erkalten auf Zimmertemperatur
unter Mischen in 1500 ml Xthanol eingegossen und 24 Stunden im Kühlschrank stehengelassen.
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Dann wird es abgesaugt, mit kaltem Ethanol und schliesslich noch
mit Petroläther gewaschen. Die Ausbeute ist 134,6 g (80,4 %) ß-(Acetyl-10-phenothiazinyl-2)-thioacetomorpholid
mit Schmp. 165-166°C.
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b) In ein 4-halsiges 6-l-Gefäss mit Thermometer, BirnenkEhler mit
einem in ein Zugloch führenden Abführrohr und mit Rührer werd4? 168,7 g Thioacetomorpholid,
1687 ml Ethanol und 192,3 g 85 siges Kaliumhydroxyd eingetragen und bei Siedetemperatur
16 Stunden gerührt. Nach dem Erkalten werden am Rotavapor 850 Wl Xthanol abdestilliert
und das Gemisch wird in 4 1 Wasser eingegossen. Unter Rühren werden 128 ml konz.
Schwefelskuro bis pH 1 zugegeben und die Mischung wird 2 Stunden auf 800C erhitzt.
Nach Erkalten auf Zimaertemperatur wird das Gemisch
auf einer Nutsche
mit 4-mal je 500 ml Wasser gewasehten und scharf abgesaugt. Das getrocknete Muster
schmilzt bei 194-19600. Der Filterkuchen wird 1 Stunde bei 50°C in 1500 ml Wasser
unter Zusatz von einem Tropfen Emulgator (z.B. ITA-80, Teol, LJubljaiia) und 1 ml
konz. Schwefelsäure digeriert. Nach scharfem Absaugen auf einer Nutsche und Trocknen
werden 112,4 g (98,6 O,of) Phenothiazinyl-2-essigsäure mit Schmp. 197-200°C gewonnen.
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c) In ein Autoklav werden 413,3 g Phenothiazinyl-2-essigsäure mit
Schmp. 197-200°C, 826 ml Methanol und 164 ml MethylJodid eingetragen und 12 Stunden
bei 110-120°C erhitzt. Nach Erkalten auf Zimmertemperatur wird der Inhalt in einen
2-1-Kolben mit Rührer und Rückflusskühler eingegossen und das Autoklav wird mit
noch 100 ml Methanol ausgewaschen. Unter Erwärmen und Rühren werden 192,8 g Kaliumhydroxyd
zugegeben und 90 Minuten refluktiert. Nach Erkalten wird das Gemisch unter Rühren
in 3500 ml Wasser gegossen, 5 g Perlit- J-10 werden zugegebeWhnd es wird filtriert.
Klares orange-braunes Filtrat wird in Anwesenheit von Eis mit etwa 100 ml konz.
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Salzsäure neutralisiert, und bis zum vollständigen Niederschlagen
bei pH 1 werden noch etwa 320 ml 10 °%ige Salzsäure verbraucht.
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Nach Absaugen auf einer Nutsche wird der Niederschlag in 2500 ml
Wasser digeriert, auf 40°C erwärmt und etwa 150 g festes Natriumbicarbonat werden
zugegeben. Nach Zugabe von 5 g-Perlit J-10 wird es abgesaugt und das Filtrat wird
mit 1 %iger Aktivkohle unter halbstündigem Rühren bei Zimmertemperatur entfärbt.
Nach Abtrennen der Kohle wird das Gemisch mit 10 %iger Salzsäure unter Eiskühlung
auf 50C ausgefällt.
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Nach Absaugen auf einer Nutsche und Trocknen werden 417,4 g bzw.
95,6 % d.Theor. der rohen (10-Methyl-phenothiazinyl-2)-essigsäure mit Schmp. 142,5-1450C
gewonnen.
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Das rohe Produkt wird in 3,5 1 Benzol gelöst, die Lösung eine halbe
Stunde mit 15 g Aktivkohle bei 5000 gerührt und nach Entfernen der Kohle und Erkalten
in 7,5 1 Benzin (40-60°C) ausgefällt. Nach Filtrieren und Trocknung werden 381,4
g bzw.
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91,5 % d.heor. der Anfangsmenge der Methiazinsäure mit
Schmp.
143-144,5°C gewonnen. 380,4 g der in beschriebener Weise gereinigten Methiazinsäure
werden aus 800 ml Benzol unter Beigabe von 11 g Aktivkohle umkristallisiert. Nach
Stehenlassen über Nacht wird das Gemisch auf einer Nutsche abgesaugt und nach Trocknung
im Vakuumtrockner über Calciumchlorid werden 329,1 g bzw. 86,4 % der Anfangsmenge
der Methiazinsäure mit Schmp. 144145,50C gewonnen.
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Beispiel 2 a) In ein 4-halsiges 1-l-Gefäss mit Thermometer, Rückflusskühler
mit einem in ein Zugloch führenden Abführrohr und mit Rührer werden nacheinander
120,5 g 2-Acetylphenothiazin mit Schmp.
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190-192,5°C, 25,6 g Schwefel und 200 ml Morpholin eingetragen.
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Nach 16-stündigem Rückflusskochen bei 118-120°C wird das Gemisch
nach Erkalten auf Zimmertemperatur unter Rtfiiren in.
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1500 ml Ethanol eingegossen und im Kühlschrank bei etwa -100C über
Nacht stehengelassen. Am nächsten Tag wird es abgesaugt und mit 100 ml kaltem Ethanol
und nach scharfem Absaugen noch mit 100 ml Petroläther gewaschen.
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Die Ausbeute beträgt 151 g bzw. 88,4 % d. Theor. ß-(2-Phenothiazinyl)-thioacetomorpholid
mit Schmp. 189,0-191,5°C.
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b) In einen 4-halsigen 6-l-Kolben mit Thermometer, Birnenktthler mit
einem in ein Zug loch führenden Abführrohr und mit Ihrer werden 338.9 g Thioacetomorpholid,
3390 ml Ethanol und 386,5 g 85 %iges Kaliumhydroxyd gegeben und unter Erhitzen zum
Sieden 16 Stunden gerührt. Dann wird das Gemisch abgekühlt und am Rotavapor werden
1800 ml ethanol abdestilliert. Der Rückstand wird in 8475 ml Wasser gelöst und unter
Rühren werden 215 ml konz. Schwefelsäure bis zu pH 1 tropfenweise zugegeben. Dann
wird es noch 2 Stunden bei 800C gerührt, abgekühlt, abgesaugt, auf einer Nutsche
4-mal mit je 500 ml Wasser gewaschen und schliesslich scharf abgesaugt. Das getrocknete
lPhxster schmilzt bei 1931950C. Der Filterkuchen wird in 3 1 Wasser unter Zusatz
von 1 ml konz. Schwefelsäure und einem Tropfen Emulgator, z.B.
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ITA-80 der Firma Teol, LJubljana, suspendiert und 1 Stunde bei 500
gerührt. Dann wird das Gemisch genutscht, scharf
abgesaugt und getrocknet.
Es werden 244,0 g bzw. 97,8 o6 d.Theor.
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Phenothiazinyl-2-essigsäure mit Schmp. 197-1990C gewonnen.
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c) 353,8 g Phenothiazinyl-2-essigsäure mit Schmp. i971990C werden
mit 707 ml Methanol und 140,5 ml Methyljodid in ein Autoklav gegeben und 12 Stunden
unter Erwärmen auf 110-1200C gerührt, wobei der Druck 28-30 atm beträgt.
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Nach Erkalten auf Zimmertemperatur wird der Inhalt in einen 2-1-Kolben
mit Rühren und Rückflusskühler gegossen und das Autoklav 2-mal mit Je 250 ml Methanol
gewaschen. Unter Erwärmen und Rühren werden 170 g Kaliumhydroxyd zugegeben und es
wird 1,5 Stunden refluktiert. Dann wird das Gemisch abgekühlt und unter Rühren in
3 1 Wasser gegossen, 5 g Perlit J-100 werden zugegeben und es wird filtriert. Klares
orange-braunes Filtrat wird mit Salzsäure ausgefällt, wobei bis zum Neutralisieren
100 ml konz. Salzsäure und bis pH 1-2 etwa 200 ml 10 obige Salzsäure verbraucht
werden.
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Der cremefarbene Filterkuchen wird in 2 1 Wasser gegeben und unter
Erwärmen auf 40°C werden etwa 130 g festes Natriumbicarbonat zugegeben, bis das
Meiste gelöst wird, dann wird es nach Zusatz von 5 g Perlit J-10 abgesaugt. 1 %
Aktivkohle wird zugegeben und das Gemisch wird 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt.
Nach Abfiltrieren der Kohle wird es in Anwesenheit von Eis mit 850 ml 5%Der Salzsäure
ausgefällt. Nach Trocknen in Vakuum bei 400C werden 335,6 g bzw. 90,4 % d.Theor.
des Produkts mit Schmp. 139,5-142°C gewonnen.
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Die rohe Methiazinsäure wird unter leichtem Erwärmen bis 40°C in
3000 ml Benzol gelöst und die Lösung wird bei Zimmertemperatur unter intensivem
Rühren in Anwesenheit einiger Tropfen Emulgator, z.B. ITA-80, Teol, Ljubljana, mit
300 ml 5 %iger salzsäure behandelt. In einem gewärmten Scheidetrichter wird die
untere sslzsaure Schicht getrennt, die Benzolschicht mit 1 % Aktivkohle versetzt
und die letztere nach 30-minutigem Rtihren'bsi Zimmertemperatur abgetrennt. Dann
werden die Produkte in KaZ;em in einer 2- bis 3-fachen Menge Benzin mit
Siedebereich
40-600C getrennt. Nach Stehenlassen in Kaltem wird es abgesaugt, in Vakuum getrocknet
und 304 g bzw. 91 96 der Anfangsmenge der gereinigten Methiazinsäure, die bei 143-144°C
schmilzt, werden gewonnen. Nach Umkristallisieren aus 640 ml Benzol in Anwesenheit
von Kohle werden 275 g bzw.
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87 % d.Theor. reine Methiazinsäure mit Schmp. 144145,50O gewonnen.