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Verfahren zur Herstellung von Xanthen-9-carbonsäure Die Erfindung
bezieht sich auf die Herstellung von Xanthen-9-carbonsäure, einem Zwischenprodukt
von erheblichem Wert für die Industrie pharmazeutischer Produkte. Die bisher bekanntgewordenen
Verfahren für deren Herstellung umfassen die Einwirkung einer flüssigen Kalium-Natrium-Legierung
auf Xanthen und die Behandlung des Reaktionsproduktes mit Kohlendioxyd. Diese Verfahren
sind unzweckmäßig und können in technischem Maßstabe sogar gefährlich sein.
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Es wurde nunmehr festgestellt, daß in Eisessig die Hydroxylgruppe
von Xanthydrol durch eine Nitrilgruppe ersetzt werden kann, was die Herstellung
von Xanthen-9-carbonsäure nach folgendem Schema zuläßt:
Demzufolge handelt es sich bei der vorliegenden Erfindung um ein Verfahren zur Herstellung
von Xanthen-9-carbonsäure, bei dem Xanthydrol mit Cyanwasserstoff in Eisessig unter
Druck zur Reaktion
gebracht wird, worauf das gebildete Xanthen-9-carbonsäurenitril
anschließend hydrolisiert wird.
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Zweckmäßig wird die Reaktion in der Weise ausgeführt, daß Xanthydrol
und Natriumcyanid in kaltem Eisessig in einer Bombe oder in einem Autoklav gelöst
werden und die Bombe dann verschlossen und io bis 30 Stunden erhitzt wird.
Das Cyanid kann im Überschuß verwendet werden, um die Ausbeute zu verbessern, jedoch
ist dies nicht unbedingt erforderlich.
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Wahlweise ist es auch angängig, die Bombe an Stelle :des Natriumcyanids
mit flüssigem Cyanwasserstoff zu füllen, jedoch bringt dies ein gewisses Risiko
mit sich und bietet keinerlei Vorteile. An Stelle von Natriumcyanid kann auch Kaliumcyanid
in äquivalenter Menge verwendet werden. Ebenso ist es möglich, dem Reaktionsgemisch
eine Mineratsäure hinzuzusetzen.
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Nach dem Öffnen der abgekühlten Bombe wird der Inhalt mit Wasser verdünnt,
der sich dabei ergebende Niederschlag filtriert und gut mit Wasser gewaschen. Das
rohe Nitril kann durch Umkristallisieren gereinigt werden, was jedoch nicht unbedingt
erforderlich ist. Anschließend wird hydrolysiert. Die Hydrolyse kann unter sauren
oder unter alkalischen Bedingungen vor sich gehen. Die alkalische Hydrolyse in alkoholischer
Lösung wird jedoch vorgezogen, da hierbei die Verunreinigungen automatisch abgetrennt
werden (nicht zur Reaktion gekommenes Xanthydrol und Xanthen, welches in dem verwendeten
rohen Xanthydrol enthalten ist).
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Bei der sauren Hydrolyse in alkoholischer Lösung wird etwas Nitril
in Xanthencarbonsäureester umgewandelt, .der dann gesondert hydrolysiert werden
muß. Bei der Hydrolyse haben Kalium-und Natriumhydroxyd die gleiche Wirkung. Die
Hydrolyse durch wäßrig-alkoholisches Alkali, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd,
führt zuerst zur Bildung eines Niederschlages des Carbonsäureamids, das sich jedoch
allmählich wieder auflöst. Wenn die Hydrolyse beendet ist, wird der Alkohol abgedampft,
die Lösung verdünnt und mit Äther extrahiert. Beim Ansäuern wird die Xanthen-9-carbonsäure
ausgefällt. Sie kann getrocknet und unmittelbar für weitere Reaktionen verwendet
werden, oder sie kann aus Äther-Petroläther-Gemischen oder aus wäßrigemAlkoholumkristallisiert
werden. Beispiel I Ein Gemisch aus 19,8 g (o,i Mol) Xanthydrol, 10,4 g Natriumcyanid
und 8o ccm kaltem Eisessig wurde in eine Stahlbombe eingebracht. Die Bombe wurde
verschlossen und 24 Stunden auf ioo°' erhitzt; dann wurde sie abgekühlt und geöffnet.
Das erstarrte Reaktionsgemisch wurde in 1/z 1 Eiswasser gegeben. Der feste Niederschlag
wurde abfiltriert und mit i 1 kaltem Wasser in Teilmengen gewaschen. Nach dem Trocknen
im Vakuum wog das cremefarbene Produkt 18 g. Es wurde in Zoo ccm 75%igem, 2o g Kaliumhydroxyd
enthaltendem Methanol gelöst und 24 Stunden am Rückfluß auf dem Dampfbad erhitzt.
Nach der ersten 1/z Stunde schied sich ein voluminöser Niederschlag ab, der sich
allmählich wieder auflöste. Nach 6 Stunden wurde der größere Teil des Methanols
abgedampft und der Rückstand gekühlt. Mit Wasser wurde auf ein Volumen von etwa
300 ccm verdünnt. Dann wurde filtriert und das Filtrat zweimal mit Äther
extrahiert. Die kalte wäßrige Schicht wurde. mit Salzsäure stark angesäuert. Der
Niederschlag wurde in Äther aufgenommen, über Natriumsulfat getrocknet, und nach
Hinzufügen von etwa ioo ccm Hexan wurde das Gemisch abgedampft. Das Lösungsmittel
wurde auf dem Dampfbad völlig entfernt. Die restliche Säure wog 15,5 g (68 bis 69%
der berechneten Ausbeute) und schmolz bei 2t8 bis 22o'°. Der Schmelzpunkt kann durch
Umkristallisieren aus Äther-Hexan-Gemischen oder aus wäßrigem Alkohol noch um einige
Grade erhöht werden.
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Beispiel II io g (o,o5 Mol) Xanthydrol, 7,5 g 95o/oiges Natriumcyanid
(o,o6 Mol), 4o ccm Eisessig und io g konzentrierte Schwefelsäure (o, i Mol) wurden
in eine gekühlte, mit Glas gefütterte Stahlbombe eingebracht. Die Bombe wurde verschlossen
und 7 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, worauf man sie über Nacht abkühlen ließ.
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Nach dem Öffnen wurde der Inhalt der Bombe entfernt, mit Eiswasser
gemischt und filtriert. Der feste Rückstand wog etwa 6 g und verminderte sich beim
Waschen mit Wasser auf 2,5 g. Er wurde am Rückfluß mit alkoholischer Kalilauge (8o
% Alkohol, io % K O H) hydrolysiert und ergab nach dem Filtrieren und Ansäuern 2,2
g Xanthen-9-carbonsäure. Das bedeutet eine etwa 2o%ige Ausbeute.