DE1124960B - Verfahren zur Herstellung von 3-Acetyl-4-oxycumarin - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 3-Acetyl-4-oxycumarinInfo
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Description
DEUTSCHES
PATENTAMT
D 18719 IVb/12 q
BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UNDAUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT:
22. SEPTEMBER 1954
8. MÄRZ 1962
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von S-AcetyM-oxycumarin. Diese Verbindung stellt
ein wertvolles Zwischenprodukt zur Herstellung von Arzneimitteln, z. B. von blutgerinnungshemmenden
Verbindungen dar.
Nach der deutschen Patentschrift 102 746 und aus Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 367 (1909), S. 193
bis 195, ist es bereits bekannt, 3-Acetyl-4-oxycumarin durch Umsetzung von Acetylsalicylsäurechlorid mit
Natrittmacetessigester herzustellen. Bei diesen Verfahren werden brauchbare Ausbeuten jedoch nur
dann erhalten, wenn man mit einem großen Überschuß an Natriumacetessigester arbeitet. Da der
überschüssige Natriumacetessigester nicht oder nur in sehr geringem Maße wiedergewonnen werden
kann, sind diese Verfahren nicht wirtschaftlich. Außerdem muß zur Herstellung des Natriumacetessigesters
mit metallischem Natrium gearbeitet werden. Die Handhabung von metallischem Natrium
wird aber in der Technik nach Möglichkeit vermieden, da ein großtechnisches Arbeiten mit metallischem
Natrium lästige Sicherheitsmaßnahmen erfordert und nicht ungefährlich ist.
Nach einem anderen bekannten Verfahren wird Acetylsalicylsäurechlorid mit Acetessigsäureäthylester
in wäßriger Natriumhydroxydlösung bei 0 bis 10° C umgesetzt. Befriedigende Ausbeuten wurden hierbei
jedoch nur bei Verwendung eines großen Überschusses von Acetessigsäureäthylester erzielt. Auch
bei diesem Verfahren sind die Verluste an Acetessigsäureäthylester beträchtlich.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren werden diese Nachteile der bekannten Verfahren beseitigt,
und das 3-Acetyl-4-oxycumarin wird in besseren Ausbeuten erhalten.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 3-Acetyl-4-oxycumarin durch Umsetzung von
Acetylsalicylsäurechlorid mit einem Metallderivat eines Acetessigsäureesters, Ringschluß der erhaltenen
Zwischenverbindung mittels einer wäßrigen Alkalihydroxydlösung und Ansäuern der erhaltenen Alkaliverbindung
ist dadurch gekennzeichnet, daß das Calciumderivat eines Esters der Acetessigsäure mit
einem niedrigen primären oder sekundären Alkanol, vorzugsweise einem Alkanol mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
zur Umsetzung mit dem Acetylsalicylsäurechlorid verwendet wird.
Vorzugsweise wird die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Benzol oder Tetrachlorkohlenstoff
oder einem anderen Kohlenwasserstoff oder chloriertem Kohlenwasserstoff, durchgeführt. Für
die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens Verfahren zur Herstellung
von S-AcetyM-oxycumarin
von S-AcetyM-oxycumarin
Anmelder:
The Distillers Company Limited,
Edinburgh (Großbritannien)
Edinburgh (Großbritannien)
Vertreter: Dr. W. Schalk und Dipl.-Ing. P. Wirth,
Patentanwälte,
Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39
Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39
Beanspruchte Priorität:
Großbritannien vom 25. September 1953 (Nr. 26 400)
Großbritannien vom 25. September 1953 (Nr. 26 400)
Richard Norman Lacey, Hedon, Hull, Yorkshire
(Großbritannien),
ist als Erfinder genannt worden
ist als Erfinder genannt worden
hat sich die Verwendung des Calciumderivates des Acetessigsäure-n-butylesters als besonders geeignet
erwiesen, da sich dieses zu wenigstens 1 Gramm-Mol in 500 ecm Benzol bei Zimmertemperatur löst. Es ist
nicht notwendig, das Calciumderivat des Acetessigsäureesters in einem großen Überschuß zu verwenden,
obwohl ein geringer Überschuß, ζ. Β. von 10 bis 20% über die theoretisch notwendige Menge,
günstig ist. Bei einem 10%igen Überschuß wird das Verfahrensprodukt, bezogen auf jedes der beiden
Ausgangsprodukte, in hohen Ausbeuten erhalten.
Für das erfindungsgemäße Verfahren kann entweder reines Acetylsalicylsäurechlorid oder ein rohes,
Aluminiumtrichlorid enthaltendes Acetylsalicylsäurechlorid verwendet werden, das durch Umsetzung
von Acetylsalizylsäure mit Thionylchlorid in Gegenwart von Aluminiumtrichlorid erhalten worden
ist.
Das Calciumderivat des Acetessigsäureesters kann durch Umsetzung eines geringen Überschusses von
Calciumoxyd, z. B. der 10- bis 50%igen theoretisch notwendigen Menge, mit dem in einem inerten
Lösungsmittel gelösten Acetessigsäureester hergestellt werden. Für die Herstellung des Calciumderivates
des Acetessigsäureesters wird Schutz im Rahmen der Erfindung nicht beansprucht.
Da die Reaktion des Acetylsalicylsäurechlorids mit dem Calciumderivat des Acetessigsäureesters
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heftig verläuft, ist es zweckmäßig, einen der Reaktionsteilnehmer in einem inerten Lösungsmittel, das
vorzugsweise zwischen 50 und 100° C siedet, zu lösen und zu dieser Lösung den anderen Reaktionsteilnehmer so zuzugeben, daß die Reaktion unter
Rückfluß innerhalb eines Zeitraumes von wenigstens 10 Minuten durchgeführt wird. Es ist dabei unwesentlich,
welcher Reaktionsteilnehmer dem anderen zugegeben wird. Die Reaktion verläuft schnell, und
innerhalb weniger Minuten scheidet sich ein Nieder- ίο schlag von Calciumchlorid ab. Vorteilhafterweise
erhitzt man das Reaktionsgemisch noch 1 bis 2 Stunden.
Der Ringschluß der gebildeten Zwischenverbindung wird vorzugsweise erst dann durchgeführt, wenn das
Calciumchlorid aus der Reaktionsmischung entfernt worden ist. Zweckmäßigerweise erfolgt die Entfernung
des Calciumchlorids durch Extraktion mit Wasser und Abtrennung der Calciumchloridlösung.
Aus der erhaltenen organischen Lösung soll Lösungsmittel, vorzugsweise durch Eindunsten unter vermindertem
Druck, entfernt werden.
Es ist jedoch nicht notwendig, die Zwischenverbindung in reinem Zustand zu isolieren.
Zweckmäßigerweise wird der Ringschluß der Zwischenverbindung mit einer verdünnten, z. B.
lOgewichtsprozentigen wäßrigen Natriumhydroxydlösung bei normaler oder etwas erhöhter Temperatur
durchgeführt. Eine Reaktionsdauer von 2 Stunden bei 20° C genügt, wobei sich das Alkalisalz des
2-Acetyl-4-oxycumarins abscheidet. Der Ringschluß kann auch mit anderen verdünnten wäßrigen Alkalihydroxydlösungen, z. B. mit Kaliumhydroxydlösungen,
durchgeführt werden.
Nach beendigtem Ringschluß wird das 3-Acetyl-4-oxycumarin
aus dem Alkalisalz durch Ansäuern, z, B. mit konzentrierter*Salzsäure oder etwa 10%iger
wäßriger Schwefelsäure, in Freiheit gesetzt. Da das Verfahrensprodukt eine ziemlich starke Säure darstellt,
ist es notwendig, dem Reaktionsgemisch so viel Mineralsäure zuzufügen, daß die Gesamtmenge des
verwendeten Alkalis neutralisiert wird. Als Indikator verwendet man zweckmäßigerweise Bromphenolblau.
Das ausgeschiedene 3-Acetyl-4-oxycumarin wird dann abfiltriert und zuerst mit Wasser und anschließend zur
Entfernung öliger Verunreinigungen mit einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, gewaschen.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße
Verfahren.
50 Beispiel 1
0,1375 Mol Acetessigsäureisopropylester wurden
zusammen mit 80 ecm Benzol und einem 50%igen Überschuß an Calciumoxyd in einen Kolben gegeben,
wobei sich ein Teil des Calciumoxyds unter Wärmeentwicklung auflöste. Nachdem die Reaktion nachgelassen
hatte, wurde die Mischung unter Rühren in der mit einem Wasserabscheider ausgestatteten
Apparatur 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das abgeschiedene Wasser wurde entfernt und die benzolische
Lösung des Calciumsalzes zur Abtrennung von nicht umgesetztem Calciumoxyd filtriert.
Die erhaltene benzolische Lösung des Calciumderivates des Acetessigsäureisopropylesters wurde
unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, und zu dieser Lösung wurden unter Rühren innerhalb von 10 bis
15 Minuten 0,125MoI Acetylsalicylsäurechlorid zugegeben,
wobei sich Calciumchlorid abschied. Die Mischung wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt
und dann abgekühlt. Zum Lösen des Calciumchlorids wurde das Reaktionsgemisch mit 25 ecm Wasser
versetzt, die wäßrige Schicht abgetrennt und verworfen. Aus der organischen Schicht wurde das
Benzol abdestilliert, und der erhaltene Rückstand wurde mit 120 ecm einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung,
die in 100 ecm Wasser 10 g Natriumhydroxyd enthielt, und mit 50 ecm Methanol versetzt. Das
Gemisch wurde 21I2 Stunden bei einer Temperatur
von 0 bis 5° C stehengelassen, und anschließend wurde zur Neutralisation des Natriumhydroxyds so
viel konzentrierte Salzsäure zugefügt, bis das Gemisch gegen Bromphenolblau sauer reagierte. Das ausgefallene
3-Acetyl-4-oxycumarin wurde abfiltriert, zuerst mit Wasser und dann mit einer geringen
Menge Methanol gewaschen und bei 70 bis 8O0C
getrocknet. Die Ausbeute an 3-Acetyl-4-oxycumarin betrug 71,8% der Theorie, bezogen auf den Acetessigsäureisopropylester, und 79°/o der Theorie,
bezogen auf das Acetylsalicylsäurechlorid.
Aus 0,275 Mol Acetessigsäure-n-butylester, 150 ecm
Benzol und einem 10%igen Überschuß von Calciumoxyd wurde gemäß Beispiel 1 das Calciumsalz des
Acetessigsäure-n-butylesters hergestellt.
Die erhaltene benzolische Lösung des Calciumderivates des Acetessigsäure-n-butylesters wurde
unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, und zu dieser Lösung wurden unter Rühren innerhalb von 10 bis
15 Minuten 0,25 Mol eines rohen, Aluminiumtrichlorid enthaltenden Acetylsalicylsäurechlorids zugegeben,
wobei sich Calciumchlorid abschied. Die Mischung wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt
und dann abgekühlt. Zum Lösen des Calciumchlorids wurde das Reaktionsgemisch mit 50 ecm
Wasser versetzt und die wäßrige Schicht abgetrennt und verworfen. Aus der organischen Schicht wurde
das Benzol abdestilliert und der erhaltene Rückstand mit 220 ecm einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung,
die in 100 ecm Wasser 10 g Natriumhydroxyd enthielt, versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden auf
einer Temperatur von 20° C gehalten und dann zur Neutralisation des Natriumhydroxyds so viel konzentrierte
Salzsäure zugegeben, bis das Gemisch gegen Bromphenolblau sauer reagierte. Das ausgeschiedene
3-Acetyl-4-oxycumarin wurde abfiltriert, zuerst mit Wasser und dann mit einer geringen Menge Methanol
gewaschen und bei etwa Temperatur von 70 bis 80° C getrocknet. Die Ausbeute an 3-Acetyl-4-oxycumarin
betrug 69,5% der Theorie, bezogen auf den Acetessigsäure-n-butylester.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von 3-Acetyl-4-oxycumarin
durch Umsetzung von Acetylsalicylsäurechlorid mit einem Metallderivat eines Acetessjgsäureesters, Ringschluß der erhaltenen
Zwischenverbindung mittels einer wäßrigen Alkalihydroxydlösung und Ansäuern der erhaltenen
Alkaliverbindung, dadurch gekennzeichnet, daß das Calciumderivat eines Esters der Acetessigsäure
mit einem niedrigen primären oder sekundären Alkanol, vorzugsweise einem Alkanol mit
3 bis 6 Kohlenstoffatomen, zur Umsetzung mit dem Acetylsalicylsäurechlorid verwendet wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung des Acetylsalicylsäurechlorids
mit dem Calciumderivat des Acetessigsäureesters in einem inerten Lösungsmittel bei Rückflußtemperatur der Mischung durchgeführt
und das Calciumderivat in einem Überschuß von 10 bis 20% über die theoretisch benötigte
Menge verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Ringschluß der Zwischenverbindung
mit verdünnter wäßriger Natronlauge durchgeführt wird, nachdem das gebildete Calciumchlorid
und das Lösungsmittel entfernt worden sind.
In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschrift Nr. 102 746;
Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 367, S. 193 bis 195.
Deutsche Patentschrift Nr. 102 746;
Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 367, S. 193 bis 195.
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Patent Citations (1)
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| DE102746C (de) * |
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|---|---|---|---|---|
| CN107986966A (zh) * | 2017-12-14 | 2018-05-04 | 山东汇海医药化工有限公司 | 一种乙酰乙酸异丙酯的制备方法 |
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