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Verfahren zur Herstellung von teilhydrierten Anthrazenderivaten Antibiotika der allgemeinen Formel
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in der X für Wasserstoff oder Chlor, Y für Wasserstoff oder, sofern X die Bedeutung von Wasserstoff hat, auch für die Hydroxylgruppe stehen, haben in der Pharmazie grosse Bedeutung erlangt. Die Verbindungen werden bis heute auf biologischem Wege gewonnen. Die Totalsynthese derartiger tetracyclischer Verbindungen oder solcher Abbauprodukte, die das tetracyclische Ringsystem aufweisen, ist bis jetzt noch nicht beschrieben.
Gemäss einem nicht vorveröffentlichten Verfahren erhält man Anthrazenderivate der allgemeinen Formel
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indem man Verbindungen der allgemeinen Formel
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in der X Wasserstoff oder Chlor, A Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, oder eine 0-Alkylgruppe und Alk eine niedrige Alkylgruppe, insbesondere Methylgruppe, bedeuten, durch Reduktion in Alkohole der Formel
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überführt, diese in die entsprechenden Halogen- wasserstoffsäure- oder p- Toluolsulfonsäureester umwandelt, die erhaltenen Verbindungen mit
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kondensiert, die erhaltenen Verbindungen durch Behandeln mit Polyphosphorsäure cyclisiert und gegebenenfalls noch vorhandene veresterte Carboxylgruppen zu freien Carboxygruppen verseift,
allenfalls die erhaltenen Dicarbonsäuren durch Decarboxylierung in Monocarbonsäuren überführt und gewünschtenfalls die vorhandenen Alkoxygruppen durch Behandeln mit Säure zu freien Hydroxygruppen aufspaltet.
Es wurde nun gefunden, dass man Anthrazenderivate der allgemeinen Formel
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in der X Wasserstoff oder Halogen und R einen niederen Alkylrest, insbesondere eine Methylgruppe, oder Wasserstoff bedeuten, gewinnen kann, wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel
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in der X die vorstehend genannte Bedeutung hat und Alk einen niederen Alkylrest, insbesondere Methyl, bedeutet, zunächst über die Stufe der Säurehalogenide mit Diazomethan in die Diazoketone überführt, diese durch thermische Zersetzung und anschliessende Verseifung in die Carbonsäure der allgemeinen Formel
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überführt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen zwecks Spaltung der Alkoxylgruppen der Einwirkung von Halogenwasserstoffsäuren unterwirft.
Das bei dem erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial dienende 1, 2, 3, 4-Tetrahydro- 3-carboxy-9-methyl-8, 10-dialkoxyanthrazen-1-on bzw. das in 5-Stellung chlorierte Derivat dieser Verbindung wird gemäss dem Verfahren der vorliegenden Erfindung in der für Monocarbonsäuren üblichen Weise zunächst in das entsprechende Säurehalogenid übergeführt. Als geeignete Mittel kommen hiefür vor allem Phosphorhalogenide, wie Phosphortri-oder-pentabromid, Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid in Frage.
Auch Oxalylchlorid kann zur Herstellung des Säurechlorids verwendet werden. Die Umsetzung wird in Gegenwart von Lösungsmitteln durchgeführt. Hiefür eignen sich Kohlenwasserstoffe wie Benzin, Benzol, Äther, wie Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, und vor allen Dingen niedrigmolekulare chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe. Es ist zweckmässig, die Umsetzung bei Temperaturen unterhalb 00 C vorzunehmen. Das so gewonnene Säurehalogenid wird dann mit Hilfe von Diazomethan in das entsprechende Diazoketon übergeführt. Hiebei kann man das Säurechlorid in eine ätherische Diazomethanlösung unter Rühren und Kühlen mit Eis eintragen.
Um jedoch zu vermeiden, dass grössere Mengen an Diazomethan vorrätig gehalten werden müssen, hat es sich als zweckmässig erwiesen, das Säurechlorid in Äther zu lösen und Diazomethan, das in einem gesonderten Gefäss aus Nitrosomethylharnstoff laufend hergestellt wird, zu destillieren und kontinuierlich mit dem Säurechlorid zu vereinigen. Auf diese Art und Weise gelingt es ohne Schwierigkeiten, grosse Mengen des Säurechlorids in das Diazoketon überzuführen.
Das erhaltene Diazoketon der Formel
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kann durch thermische Zersetzung in Benzylalkohol oder Cyclohexanol und anschliessende Verseifung in Carbonsäuren der Formel
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übergeführt werden. Das Diazoketon wird in reinem Benzylalkohol oder auch Cyclohexanol suspendiert und das Gemisch unter Rühren auf höhere Temperaturen erhitzt. Vorteilhafterweise arbeitet man bei Temperaturen zwischen 170 und 180 C, jedoch kann man auch niederere Temperaturen anwenden, muss jedoch dabei eine Ausbeuteverschlechterung in Kauf nehmen.
Die so erhaltenen Ester lassen sich ohne Schwierigkeiten verseifen, wobei man die freie Säure erhält. Der Benzylester kann auch durch vorsichtige Hydrierung mit Raney-Nickel unter NormaldruckbeiZimmertemperatur indas 3-Carb- oxymethy1-S, 9-dialkoxy - 10 - methyl-1, 2, 3, 4-tetra- hydroanthrazen-1-on bzw. die entsprechende 5-Chlorverbindung übergeführt werden. Die in 8, 9-Stellung enthaltenen Dialkoxygruppen können durch Ätherspaltung unter Verwendung von Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Chlorwasserstoffsäure, leicht in Hydroxygruppen übergeführt werden.
Die gemäss dem Verfahren gewonnenen Verbindungen besitzen besonders Interesse als Zwischenprodukte für die Synthese pharmazeutisch wertvoller Verbindungen.
Beispiel : a) 6, 7 g 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-3-carboxy-5-chlor- 9-methyl-8, 10-dimethoxyanthrazen-1-on werden
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abgekühlt. In das Gemisch trägt man portionsweise 10 g fein pulverisiertes reinstes Phosphorpentachlorid ein und rührt das Gemisch, bis vollständige Lösung eingetreten ist. Die Temperatur wird während der Umsetzung unterhalb von 0 C gehalten. Danach destilliert man das Lösungsmittel bei einer Badtemperatur von 40 C vollständig ab, suspendiert den zurückbleibenden kristallinen Rückstand in einem Gemisch von 50 cm3 absolutem Äther und 30 cm3 absolutem Petroläther (Siedeintervall 40-60 C) und saugt das Lösungsmittel ab. Den Filterrückstand wäscht man mit absolutem Äther und trocknet ihn im Vakuum.
Man erhält so 16, 7 g der Verbindung
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die bei 163-1650 C schmilzt. b) Das in der unter a) beschriebenen Weise in einer Menge von 16, 7 g erhaltene Säurechlorid wird im Verlauf einer Stunde anteilweise unter Rühren und Kühlen mit Eis in eine ätherische Diazomethanlösung (hergestellt aus 30 g Nitrosomethylharnstoff) eingetragen. Das Gemisch wird anschliessend noch zwei Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und die Mutterlauge durch Absaugen abgetrennt. Der Filterrückstand wird mit Äther gewaschen. Die Ausbeute an fein kristallinem hellgelbem Diazoketon der Formel
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beträgt 14, 2 g (= 79% der Theorie).
Die Verbindung schmilzt bei 155 bis 157 C unter Stickstoffentwicklung und Zersetzung. c) 14, 2 g l, 2, 3, 4-Tetrahydro-3-diazoacetyl-5- chlor-9-methyl-8, 10 - dimethoxyanthrazen - 1 - on suspendiert man in 50 cm3 reinstem Benzylalkohol und erhitzt das Gemisch unter Rühren in einem auf 170-1800 C vorgewärmten Ölbad.
Nach Beendigung der Stickstoffentwicklung entfernt man den Benzylalkohol durch Wasserdampfdestillation vollständig, löst den bei dem Abtreiben des Benzylalkohols verbleibenden Rückstand in Benzol und adsorbiert die benzolische Lösung an saurem Kieselgel. Beim Nachwaschen mit Benzol wandert eine gelbe Zone durch die Säule, die man mit Benzol eluiert. Nach Entfer- neu des Lösungsmittels hinterbleiben aus dem Eluat 11, 9 g eines gelben Öles, das den Benzyl-
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2, 3, 4- Tetrahydro- 3-carboxymethyl-5-10%iger Kaliumhydroxydlösung, der 1 g Natriumdithionit zugesetzt ist, zusammen am Rückfluss gekocht. Die gelbe Lösung verdünnt man sodann mit Wasser, säuert die wässerige Lösung an und extrahiert mit Chloroform.
Den mit Wasser gewaschenen und über Natriumsulfat getrockneten Chloroformextrakt verdünnt man mit 200 cm3 Benzol und engt die Mischung auf 50 cm3 ein. Nach 12stündigem Stehenlassen saugt man von dem ausgeschiedenen Kristallen ab, die mit Äther gut gewaschen werden. Man erhält so 7, 05 g (= 48% der Theorie) 1, 2, 3, 4-Tetra- hydro-3-carboxymethyl-5-chlor-9-methyl-8, 10-di- methoxyanthrazen-1-on vom Fp 184-189 C. Eine durch erneute Adsorption an Kieselgel und
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löst man in 5 cm 3 Eisessig, verdünnt die kalte Lösung mit 20 cm3 konzentrierter Salzsäure und lässt das Gemisch 5 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Während dieser Zeit schlägt die Farbe der anfangs roten Lösung nach gelb um.
Es scheidet sich das gebildete 1, 2, 3, 4-Tetra- hydro-3-carboxymethyl-5-chlor-9-methyl-8, 10-di- hydroxyanthrazen-1-on kristallin ab. Man saugt von der Mutterlauge ab, löst den Rückstand in Chloroform und adsorbiert die Chloroformlösung an saurem Kieselgel. Beim Nachwaschen mit Chloroform läuft eine gelbe Zone sehr schnell durch die Säule, deren Eluat verworfen wird. Es folgt eine langsam wandernde tiefgelbe Zone, deren Eluat eingeengt und mit Petroläther versetzt wird. Es scheiden sich 47 mg (= 57% der Theorie) der vorstehend genannten Verbindung in kristalliner Form aus. Die Verbindung schmilzt bei 191-193 C.