Verfahren zur Herstellung neuer Phenylpiperidinderivate
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Phenylpiperidinderivate der Formel I, worin R1 die Hydroxy-, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, die Aminogruppe, eine durch niedere Alkylgruppen mono- oder disubstituierte Aminogruppe bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze sowie die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze.
Die in dem Rest R1 enthaltenen niederen Alkylgruppen bestehen vorzugsweise aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und bedeuten insbesondere die Methylgruppe.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I, indem man die Verbindung der Formel II mit Verbindungen der Formel III, worin R1 obige Bedeutung besitzt, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in deren Säureadditionssalze überführt.
Das Verfahren kann beispielsweise so durchgeführt werden, dass man die Verbindung der Formel II in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel z.B. in einem niederen Alkanol wie Äthanol löst, eine Verbindung der Formel III hinzufügt und längere Zeit, z.B. 2 bis 10 Stunden, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 500 bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls in Gegenwart eines stark basischen Kondensationsmittels, z.B. von Benzyltrimethylammoniumhydroxid umsetzt.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können nach an sich bekannten Methoden aufgearbeitet und gereinigt werden. Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Die Verbindung der Formel II kann z.B. hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel IV, worin R und R3 niederes Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Äthyl bedeuten, in saurem oder alkalischem Milieu hydrolysiert.
Verbindungen der Formel IV können z.B. erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel V, worin R4 Methyl oder Benzyl bedeutet, acyliert und anschliessend mit einem Chlorameisensäureester, vorzugsweise Chlorameisensäureäthylester, umsetzt.
Zu Verbindungen der Formel V gelangt man beispielsweise, indem man Verbindungen der Formel VI, worin R4 obige Bedeutung besitzt, durch Umsetzen mit Chlor oder Brom in Position 4 des Piperidinringes chloriert, bzw. bromiert, das erhaltene Reaktionsprodukt mit einem Alkalimetallalkoholat umsetzt und das Reaktionsgemisch anschliessend mit Säuren behandelt.
Verbindungen der Formel VI können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel VII, worin R4 obige Bedeutung besitzt und R für niederes Alkyl steht, mit einer Grignard-Verbindung der Formel VIII, worin X für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt hydrolysiert.
Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsmaterialien nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Wie aus Blutlipidbestímmungen bei der Ratte hervorgeht, bewirken die neuen Verbindungen eine Senkung des Gehaltes an Cholesterin und Totallipiden im Blutplasma.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 30 bis 150 mg/kg Körpergewicht erhal ten; dieses Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 30 bis 350 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 10 bis 150 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen. Aufgrund ihrer hypolipämischen Wirkungen können die Substanzen zur Prophylaxe und Therapie der Arteriosklerose verwendet werden.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Durchführung des Verfahrens näher erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiels
4-(4-Benzoyl-4-hydroxy-3- phenylpiperid ino)-2-butanon
Eine Lösung von 20,0 g 4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin und 5,0 g Methylvinylketon in 200 ml Äthanol wird während 3 Stunden zum Sieden erhitzt und darauf zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert, wobei das Reaktionsprodukt mit Chloroform/Methanol 99 1 eluiert wird. Zur Überführung der Base in das Hydrobromid löst man den Eluatrückstand in Äthanol, versetzt mit der berechneten Menge Bromwasserstoff/Eisessig und lässt kristallisieren.
Nach Umkristallisation des anfallenden Kristallisates aus Äthanol erhält man das reine 4-Benzoyl-4-hydroxy-1-(3 -oxobutyl)3 -phenylpiperidin-hydrobromid vom Smp.
167-1690.
Das Ausgangsprodukt kann folgendermassen erhalten werden: a) 4-Benzoyl-1 -methyl -3- phenylpiperid in
10,1 g Magnesium werden mit 20 ml abs. Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Kristallen Jod und 0,5 ml Äthylenbromid angeätzt. Dann tropft man eine Lösung von 65,0 g Brombenzol in 80 ml abs. Tetrahydrofuran so zu, dass die Reaktion im Gang bleibt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend noch 2 Std. am Rückfluss gekocht, auf 50 abgekühlt und bei dieser Temperatur mit einer Lösung von 30,0 g l-Methyl-l,2,3,6-tetra- hydroisonicotinsäureäthylester in 50 ml abs. Tetrahydrofuran innerhalb von 15 bis 20 Min. versetzt. Man erwärmt das Gemisch 30 Min. zum Sieden, kühlt es auf 100 ab und giesst es unter gutem Rühren in eine Lösung von 60 g Ammoniumchlorid in 400 ml Eiswasser.
Die erhaltene wässerige Suspension wird mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert und das Extrakt mit 2 N Salzsäurelösung ausgeschüttelt. Die sauren Lösungen werden unter Kühlen mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt, mit Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte über Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird am Hochvakuum destilliert, wobei zuerst l-Methyl-3-phenylisonipe- cotinsäure-äthylester vom Sdp. 100-1100/0,05 Torr als Vorlauf übergeht und dann das 4-Benzoyl-l-methyl-3 -phenylpiperidin bei etwa 165 bis 1800/0,05 mm Hg.
Durch Zugabe von Bromwasserstoff zur freien Base erhält man 4-Benzoyl- 1 -methyl-3 -phenylpiperidinhydrobro- mid vom Smp. 243 bis 2440 (Zers.).
b) 4-Benzoyl-4-brom-1-methyl-3-phenylpiperidin
Die Lösung von 165,7 g SBenzoyl-l-methyl-3-phenyl- piperidinhydrobromid in 1700 ml Eisessig wird bei 1000 innerhalb von 5 Std. mit 147 g Brom versetzt, worauf man den Ansatz noch eine Stunde bei derselben Temperatur weiterrührt. Man lässt das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen, dampft es dann unter vermindertem Druck bei 600 ein und versetzt den Rückstand mit Aceton. Nach Auskristallisierenlassen im Kühlschrank erhält man das reine 4-Benzoyl-4-brom-1- -methyl-3-phenylpiperidin-hydrobromid vom Smp. 163 bis 1640 (leichte Zers.).
c) 4-Benzoyl-4-hydroxy-1 -nethy1-3 -phenylpiperidin
Eine Lösung von 23,3 g Natrium in 700 ml Methanol wird unter Eiskühlung portionenweise mit 148,4 g 4-Ben zoyl-4-brom -1 -methyl - 3 - phenylpiperidin - hydrobromid versetzt. Man lässt während 22 Std. bei Raumtemperatur rühren und versetzt darauf das Reaktionsgemisch tropfenweise mit konzentrierter Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion. Man rührt noch 15 Min. weiter und dampft dann das Methanol unter vermindertem Druck bei 600 ab. Der Rückstand wird mit 20%iger I(aliumcarbonatlösung versetzt, worauf man mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt.
Man lässt über Nacht im I(ühlschrank stehen und erhält das reine 4-Benzoyl-4-hydroxy-l-methyl-3 -phenylpiperidin vom Smp. 167 bis 1690.
d) 4-Acetoxy4-henzoyl-1 -methyl-3-phenylpiperidin
197,4 g 4-Benzoyl-4-hydroxy-1 -methyl-3-phenylpiperi- din werden in 2000 ml Essigsäureanhydrid bei 900 gelöst und langsam auf 1600 erhitzt. Man kühlt das Reaktionsgemisch auf ca. 1000 ab und entfernt das überschüssige Essigsäureanhydrid durch Destillation im Wasserstrahlvakuum. Der verbleibende zähflüssige Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und mit kalter verdünnter Natriumhydroxydlösung ausgeschüttelt. Man trocknet die organische Schicht über Magnesiumsulfat, dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und kristallisiert den verbleibenden Rückstand einmal aus ca. 2000 ml Äthanol um. Man erhält das reine 4-Acet oxy-4-benzoyl- 1 -methyl-3 -phenylpiperidin vom Smp. 1581590.
e) 4-Acetoxy-4- benzoyl-3-phenylpiperidincarbonsäure äthylester
Eine Lösung von 206,7 g 4-Acetoxy-4-benzoyl-1-me.
thyl-3-phenylpiperidin in 2000 ml abs. Benzol wird mit 392 ml Chlorameisensäureäthylester versetzt und das Reaktionsgemisch unter Rühren während 16 Std. zum Sieden erhitzt. Man extrahiert anschliessend 3mal mit Wasser, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein. Nach Kristallisation des Rückstandes aus Benzol erhält man den reinen 4 -Acetoxy - 4-benzoyl -3 -phenylpiperidincarbonsäureäthylester vom Smp. 125l260.
f) 4-Benzoyl-4-hydroxy-3- phenylpiperidin
216,1 g 4-Acetoxy- 4- benzoyl-3-phenylpiperidincar- bonsäureäthylester werden in einem Gemisch von 1500 ml konzentrierter Salzsäure und 500 ml Wasser suspendiert und unter Rühren während 72 Stunden zum Sieden erhitzt. Man filtriert das nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches ausfallende Produkt ab, kristallisiert einmal aus Äthanol um und erhält das reine 4-Benzoyl-4 -hydroxy-3-phenylpiperidinhydrochlorid vom Smp. 236 bis 2370.
Beispiel 2 3-(4-Benzoyl-4-hyd roxy-3-phenylpiperid ino)-propion- säureamid
Ein Gemisch von 20,0 g 4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin und 5,1 g Acrylsäureamid in 200 ml Äthanol wird während 61/2 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Man dampft das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus einem Gemisch Ätehanol/Petroläther. Nach malige Umkristallisation aus Äthanol liefert das reine 4-Benzoyl- 4-hydroxy- 3-phenyl - 1 -piperidinpropionsäureamid vom Smp. 151 bis 151,50.
Beispiel 3 5-(4-Benzoyl-4-hydroxy-3 -phenylpiperidino)-2,2- -dimethyl-3-pentanon
Die Lösung von 14,1 g 4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin und 6,3 g tert. Butyl-vinylketon in 200 ml Äthanol wird während 2 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt und darauf zur Trockne eingedampft. Man löst den verbleibenden Rückstand in Äther, versetzt mit der berechneten Menge Bromwasserstoff in Eisessig und dampft die Lösungsmittel wieder ab. Das erhaltene rohe Hydrobromid wird zweimal aus Äthanol umkristallisiert und liefert das reine Hydrobromid der Titelverbindung.
Smp. 187 - 188,50 (aus Äthanol).
Beispiel 4
5-(4-Benzoyl-4-hydrnxy-3 -phenylpiperidino)-3-pentanon 4- Benzoyl - 4-hydroxy-3-phenylpiperidin wird mit Äthyl-vinylketon nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrochlorids der Titelverbindung 185 - 1870 (Zers., aus Äthanol).
BeispielS
6-(4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino)-2- -methyl -4-hexanon
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin wird mit 2 -Methylpropylvinylketon nach dem in Beispiel 3 beschiebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrochlorids der Titelverbindung 162 - 1640 (leichte Zers., aus Äthanol).
Beispiel 6
3 -(4-Benzoyl -4-hyd roxy-3- phenylpepiridino)- propionsäureäthylester
4-Benzoyl-4-hydroxy -3- phenylpiperidin wird mit Acrylsäureäthylester nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrochlorids der Titelverbindung 205 - 2060 (aus Äthanol).
Beispiel 7
3-(4-Benzoyl-4-hydroxy-3- -phenylpiperidino) propionsägre
4-Benzoyl-4-hydroxy -3- phenylpiperidin wird mit Acrylsäure nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Reaktionszeit 15 Stunden bei Siedetemperatur. Smp. des Hydrochlorids der Titelverbindung 178 179,50 (aus Wasser).
Beispiel 8
3-(4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino)-N-methyl propionamid 4-Benzoyl - 4-hydroxy -3- phenylpiperidin wird mit Acrylsäure-N-methylamid nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Reaktionszeit 15 Stunden bei Siedetemperatur. Smp. der Titelverbindung 193 1960 (aus Methanol).
Beispiel 9
3-(4-Benzoyl-4-hydroxy-3 - phenylpiperid ino)-N- -diathylpropionamid 4-Benzoyl-4- hydroxy -3- phenylpiperidin wird mit Acrylsäure-N-diäthylamid nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Reaktionszeit 15 Stunden bei Siedetemperatur. Smp. des Hydrochloridmonohydrats der Titelverbindung 110-1150 (aus Wasser).
Beispiel 10
S-(4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino)-2-methyl- -3-pentanon
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin wird mit Isopropyl-vinylketon nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrochlorids der Titelverbindung 193 - 1950 (Äthanol).
EMI3.1
EMI4.1