Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer, den Indan- bzw. Tetrahydronaphthalinring aufweisender Carbonsäuren, deren Estern und Amiden der allgemeinen Formel I
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worin einer der beiden Reste R1 und R2 den Acylrest RCOeiner Carbonsäure aromatischen Charakters und der andere einen Rest Ro darstellt, der Wasserstoff, Alkyl, gegebenenfalls veräthertes Hydroxy oder gegebenenfalls acyliertes Amino bedeutet, R3 Wasserstoff, Alkyl oder Hydroxyalkyl bedeutet, R4 gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxyl bedeutet, m 1 oder 2 bedeutet und n 0 oder 1 bedeutet, gegebenenfalls in Form ihrer Salze.
In dem Acylrest R-CO- bedeutet R einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen Rest aromatischen Charakters. Unter einem solchen ist dabei ein gegebenenfalls substituierter, gegebenenfalls ein oder mehr als ein Heteroratom enthaltender aromatischer Rest zu verstehen. Ein gegebenenfalls ein oder mehr als ein Heteroatom enthaltender aromatischer Rest ist beispielsweise ein bicyclischer, vorzugsweise jedoch monocyclischer, Aryl- bzw. Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringgliedern, wobei ein Heteroarylrest vorzugsweise ein Heteroatom, wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthält. Als Substituenten von R sind insbesondere Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy oder Äthoxy, Halogen, wie Chlor, Brom oder Fluor und/oder Trifluormethyl zu nennen.
Somit kommt als bevorzugter Acylrest RCO-, insbesondere gegebenenfalls mehr- oder vor allem einfach durch Niederalkyl, z. B. Methyl, Niederalkoxy, z. B. Methoxy, Halogen, z. B. Chlor, Brom oder Fluor, oder Trifluormethyl substituiertes, vorzugsweise jedoch unsubstituiertes Thenoyl, Pyridoyl oder speziell Benzoyl in Betracht.
Alkyl Ro und R3 ist beispielsweise geradkettiges oder verzweigtes sowie in beliebiger Stellung gebundenes Niederalkyl mit 1-7, insbesondere mit 1-4, Kohlenstoffatomen. Als Beispiele seien geradkettiges oder verzweigtes sowie in beliebiger Stellung gebundenes Hetpyl, Hexyl, Pentyl sowie insbesondere n-, sek.-, iso- oder tert.-Butyl, Isopropyl, Propyl, Äthyl und Methyl genannt.
Veräthertes Hydroxy Ro ist beispielsweise mit einem Niederalkanol mit 1-7, insbesondere mit 1-4, Kohlenstoffatomen veräthertes Hydroxy. Als Beispiele für veräthertes Hydroxy R1 oder R2 seien geradkettiges oder verzweigtes Heptyloxy, Hexyloxy, Pentyloxy sowie n.-sek.-, iso- oder tert.-Butoxy, Isopropoxy, Propoxy, Äthoxy und Methoxy genannt.
Acylamino Ro enthält als Acylrest z. B. den Rest einer Carbonsäure, vorzugsweise einer Niederalkancarbonsäure mit bis zu 7, insbesondere mit 2-4, Kohlenstoffatomen. Als Beispiele für Acylamino R1 oder R2 seinen Caproylamino, Valeroylamino, Isovaleroylamino, Butyrylamino, Propionylamino und Acetylamino genannt.
Hydroxalkyl R3 ist beispielsweise Hydroxyniederalkyl, vorzugsweise Monohydroxyniederalkyl mit 1-7, insbesondere mit 1-4, Kohlenstoffatomen, wobei sich die Hydroxygruppe vorzugsweise in a-Stellung befindet. Als Beispiele für Hydroxyalkyl R3 sei vor allem Hydroxymethyl genannt.
Verestertes Carboxyl R4 ist beispielsweise mit einem gegebenenfalls substituierten, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatom(e) unterbrochenen Alkohol aliphatischen Charakters verestertes Carboxyl, wobei unter einem Alkohol aliphatischen Charakters ein Alkohol zu verstehen ist, dessen mit der esterbildenden Hydroxygruppe verbundenes
Kohlenstoffatom nicht Teil eines aromatischen Systems ist.
Ein gegebenenfalls substituierter, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatom(e) unterbrochener Alkohol ali phatischen Charakters ist beispielsweise ein gegebenenfalls durch einen Aryl- oder Heteroarylrest, der auch durch Nie deralkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, oder durch Niederalkoxy oder Hydroxy substituiertes Alkanol.
Niederalkoxyalkanole sind z. B. Niederalkoxyniederalkanole, die im Niederalkylteil 1-7, insbesondere 1-4, und im Niederalkylenteil 2-4, insbesondere 2, Kohlenstoffatome enthalten. Beispielsweise seien Äthoxyäthanol und Methoxyäthanol genannt.
Im Arylteil gegebenenfalls substituierte Aralkanole sind beispielsweise im Phenylteil gegebenenfalls durch Niederalkyl und/oder Niederalkoxy mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Methoxy oder Äthoxy, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom und!oder Trifluormethyl substituierte cc- oderss- Phenylniederalkanole mit 1-4, insbesondere 1-3, Kohlenstoffatomen im Niederalkylenteil. Beispielsweise seien gegebenenfalls wie angegeben substituierte 2-Phenylpropanole,
1- oder 2-Phenyläthanol, wie Phenäthylalkohol, und Benzylalkohole genannt.
Im Heteroarylteil gegebenenfalls substituierte Heteroarylalkanole sind beispielsweise im Pyridylteil gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl oder Methoxy, substituierte, vorzugsweise jedoch unsubstituierte Pyridylniederalkanole mit 1-4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einem, Kohlenstoffatom im Niederalkylteil. Beispielsweise seien (2-Pyridyl)methanol, (4 Pyridyl)methanol und (2-Pyridyl)äthanol genannt.
Hydroxyalkanole sind beispielsweise Hydroxyniederalkanole, die eine oder mehrere, vorzugsweise 1-3, Hydroxygruppen aufweisen und im Niederalkylenteil 2-4, insbesondere 2 oder 3, Kohlenstoffatome enthalten. Beispielsweise seien Propylenglykol, Äthylenglykol und Glycerin genannt.
Unsubstituierte Alkanole sind beispielsweise geradkettige oder verzweigte Niederalkanole mit 1-7, insbesondere mit 1-4, Kohlenstoffatomen, wie eines der isomeren Heptanole, Hexanole, Pentanole oder Butanole, Isopropanol, Propanol, Äthanol oder Methanol.
Amidiertes Carboxyl R4 enthält als Aminogruppe eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe.
Sekundäre Aminogruppen sind beispielsweise durch die Hydroxy- oder Aminogruppe oder durch gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl substituierte Aminogruppen. Substituierte Niederalkylaminogruppen sind vorzugsweise durch Niederalkoxy oder Mono- oder Diniederalkylamino substituierte Niederalkylaminogruppe mit im Alkylteil 1-4, insbesondere 1 oder 2, und im Alkylenteil 2-4, insbesondere 2, Kohlenstoffatomen. Unsubstituiertes Niederalkylamino kann geradkettig oder verzweigt sein und enthält beispielsweise 1-7, insbesondere 1-4, Kohlenstoffatome. Als sekundäre Aminogruppen seien beispielsweise Hydroxylamino, Hydrazino, Dimethylaminoäthylamino, Diäthylaminoäthylamino, Äthoxyäthyl amino, Butylamino, Isopropylamino, Propylamino, Äthylamino und Methylamino genannt.
Tertiäre Aminogruppen sind beispielsweise durch zwei gleiche oder verschiedene Niederalkylreste mit 1-7, insbesondere mit 1-4, Kohlenstoffatomen oder durch gegebenenfalls durch ein Heteroatom, wie Schwefel, Stickstoff oder Sauerstoff, unterbrochene, zusammen mit dem Amino-Stickstoffatom einen 4-7-, insbesondere 5- oder 6gliedrigen, Ring bildendes, geradkettiges oder verzweigtes Niederalkylen mit 4 bis 9, insbesondere 5-8, Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppen. Als tertiäre Aminogruppen seien beispielsweise gegebenenfalls C-niederalkylierte Thiomorpholino-, Piperazino-, Piperidino-, Pyrrolidino-, Morpholino-, N'-Niederalkyl-, wie N'-Methyl- oder N'-Äthylpiperazinoreste sowie Dimethylamino, Diäthylamino, Äthylmethylamino und Dipropylamino genannt.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine antipyretische und eine antiinflammatorische Wirkung. So zeigen sie beispielsweise im Hefefiebertest bei oraler Gabe in einer Dosis von 3 bis 30 mg/kg an der Ratte eine deutliche antipyretische Wirkung sowie im Kaolinoedemtest bei oraler Gabe in einer Dosis von 3-100 mg/kg eine deutliche antiinflammatorische Wirkung.
Die Verbindungen können daher als Antiphlogistica. bzw.
Antirheumatica, Antipyretica und milde Analgetica Verwendung finden.
Die Erfindung betrifft in erster Linie:
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin in dem Rest der Formel R-CO- R einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituierten, mono- oder bicyclischen Arylrest oder ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom aufweisenden Heteroarylrest mit jeweils 5 oder 6 Ringgliedern darstellt, Ro Wasserstoff oder Niederalkyl, gegebenenfalls mit einem Niederalkanol veräthertes Hydroxy oder gegebenenfalls durch eine Niederalkancarbonsäure acyliertes Amino mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, R3 Wasserstoff, Niederalkyl oder a-Hydroxyniederalkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R4 eine gegebenenfalls durch ein Niederalkanol, das durch einen gegebenenfalls durch Niederalkoxy, Niederalkyl,
Halogen- und/oder Trifluormethyl substituierten Arylrest durch einen gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy substituierten Heteroarylrest, durch Niederalkoxy oder durch Hydroxy substituierte veresterte Carboxylgruppe oder als Aminogruppe eine Diniederalkylaminoniederalkylaminogruppe, Hydroxylamino, Hydrazino, eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Thiomorpholino-, Piperidino-, Pyrrolidino- oder N'-Niederalkylpiperazinogruppe aufweisende amidierte Carboxylgruppe bedeutet, und n 0 oder 1 und m 1 oder 2 bedeutet.
Die Erfindung betrifft insbesondere:
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin in dem Rest der Formel R-CO- R einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituierten monocyclischen Arylrest oder einen ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom aufweisenden, gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy substituierten Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringgliedern darstellt, und Ro Wasserstoff, gegebenenfalls mit einem Niederalkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen veräthertes Hydroxy oder gegebenenfalls durch eine Niederalkancarbonsäure mit 2-4 Kohlenstoffatomen acyliertes Amino bedeutet, R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R4 gegebenenfalls durch ein Niederalkanol, welches auch durch einen gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy,
Chlor und/oder Trifluormethyl substituierten Phenyl- oder Pyridylrest, durch Niederalkoxy oder Hydroxy substituiert sein kann, verestertes oder als Aminogruppe Hydroxylamino, Hydrazino oder eine gegebenenfalls N-mono- oder N,N-diniederalkylierte Aminogruppe aufweisendes amidiertes Carboxy bedeutet, n 0 oder 1 ist und m 1 oder 2 ist.
Die Erfindung betrifft vor allem:
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin RCOgegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Chlor und/oder Trifluormethyl substituiertes Benzoyl, Thenoyl oder Pyridoyl bedeutet, Ro Wasserstoff, Methoxy, Äthoxy oder Hydroxy bedeutet, R3 Wasserstoff bedeutet, R4 gegebenenfalls mit einem Niederalkoxyäihanol, wie Methoxy- oder Äthoxyäthanol, einem Phenylniederalkanol, wie Phenäthyl- oder Benzylalkohol, einem Pyridylmethanol, einem Hydroxyniederalkanol, wie Äthylenglykol, Propylenglykol oder Glycerin, oder einem Niederalkanol mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen verestertes Carboxyl bedeutet, n 0 ist und m 1 ist.
Die Erfindung betrifft speziell:
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin RCO Benzoyl, Thenoyl oder Pyridoyl bedeutet, Ro Methoxy oder Hydroxy bedeutet, R3 Wasserstoff bedeutet, R4 gegebenenfalls mit einem Niederalkanol mit 1-4 Kohlenstoffatomen verestertes Carboxyl bedeutet, n 0 ist und m 1 ist.
Die Erfindung betrifft namentlich die in den Beispielen genannten Verbindungen der Formel I.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man auf ein Gemisch einer Verbindung der allgemeinen Formel II
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worin einer der Reste R'1 und R'2 Wasserstoff und der andere Ro bedeutet, und einer Carbonsäure der allgemeinen Formel R-COOH (III) oder des Nitrils oder eines Anhydrids derselben, wobei R, R,, R3, R4, n und m die angegebenen Bedeutungen haben, eine Lewissäure oder eine starke Protonensäure einwirken lässt.
Anhydride von Carbonsäuren der Formel RCOOH sind beispielsweise die symmetrischen Anhydride derselben oder gemischte Anhydride derselben mit anderen organischen Säuren, z. B. mit Niederalkancarbon- oder organischen Sulfonsäuren, oder vor allem mit anorganischen Säuren, z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, z. B. mit Chlor- oder Bromwasserstoffsäure.
Die obengenannte Umsetzung kann in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise indem man als Lewissäure ein geeignetes Metallhalogenid, wie Aluminiumchlorid oder -bromid, Bortrifluorid, Zinkchlorid oder Antimontrichlorid, oder als Protonensäure, Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure, verwendet und vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Halogenkohlenwasserstoff, z. B. in Chlorbenzol, Tetra chlormethan, Dichlormethan oder Tetrachloräthan, in Schwefelkohlenstoff oder Nitrobenzol, erforderlichenfalls unter Zufuhr thermischer Energie, z. B. bei einer Reaktionstemperatur zwischen 0 und 1500, vorzugsweise 0-100", arbeitet.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, umwandeln oder abspalten.
So kann man beispielsweise eine veresterte Carboxylgruppe R4 in eine andere solche überführen.
So kann man eine veresterte Carboxylgruppe R4 in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzung mit einem Metallsalz, wie dem Natrium- oder Kaliumsalz, eines Alkohols oder mit diesem selbst in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise einer starken Base, wie eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxides oder -carbonates, z. B. von Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat, oder einer starken Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. von Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder einer Carbonsäure, z. B. von Essigsäure, von Benzol- oder Toluolsulfonsäure oder einer Lewissäure, z. B. von Bortrifluorid-Ätherat, zu einer anderen veresterten Carboxylgruppe R4 umestern.
Ferner kann man erhaltene, gegebenenfalls veresterte oder amidierte Indan- bzw. Tetrahydronaphthalincarbonsäuren, worin n = 0 ist, und Indan- bzw. Tetrahydronaphthalinessigsäu ren, worin n 1 ist, ineinander überführen.
So kann man beispielsweise aus erhaltenen, gegebenenfalls veresterten oder amidierten Indan- bzw. Tetrahydronaphthalincarbonsäuren, worin n = 0 ist, in an sich bekannter Weise die entsprechenden, gegebenenfalls veresterten oder amidierten Indan- bzw. Tetrahydronaphthalinessigsäuren aufbauen, in denen n = ist.
Dabei kann man in üblicher, insbesondere in der aus der Literatur für analoge Carbonsäure-Aufbaureaktionen bekannten Weise vorgehen, ausgehend von einer erhaltenen Säure beispielsweise durch Überführung in einen reaktionsfähigen Ester, z. B. das Chlorid- oder Bromid derselben, Umsetzung mit Diazomethan zum entsprechenden Keten und Solvolyse desselben zur entsprechenden, gegebenenfalls veresterten oder amidierten homologen Carbonsäure.
Bei der Umsetzung des z. B. wie vorstehend erhaltenen reaktionsfähigen Esters mit Diazomethan zum Diazoketon, Umlagerung desselben zum Keten und Solvolyse desselben, arbeitet man vorteilhaft nach der bekannten Verfahrensweise von Arndt-Eistert, indem man das Diazoketon in Form eines rohen Reaktionsgemisches, vorteilhaft in Gegenwart eines Katalysators, z. B. von Silber oder einer Silberverbindung, wie Silberoxid, erforderlichenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, wie eines Äthers, z. B. von Diäthyläther, oder eines Kohlenwasserstoffes, z. B. von Benzol oder eines Alkans, thermisch oder photochemisch mit Wasser oder einem dem gewünschten Ester oder Amid entsprechenden Alkohol oder Amin umsetzt, ohne das intermediär gebildete Keten zu isolieren.
In erhaltenen Verbindungen kann man weiterhin freie Hydroxygruppen und verätherte Hydroxygruppen Ro ineinander umwandeln.
So kann man beispielsweise eine freie Hydroxylgruppe durch Umsetzung mit einem Verätherungsmittel, z. B. mit einem Niederalkylierungsmittel, z. B. zu einer Niederalkoxygruppe R,, veräthern.
Veräthernde Mittel sind beispielsweise reaktionsfähige veresterte Alkohole, wie mit einer Mineralsäure, z. B. mit Jod-, Chlor- oder Bromwasserstoff- oder Schwefelsäure, oder organischen Sulfonsäure, z. B. mit p-Toluol-, p-Brombenzol-, Benzol-, Methan-, Äthan- oder Äthensulfonsäure, oder Fluorsulfonsäure veresterte Alkohole, sowie Diazolalkane. Als Niederalkylierungsmittel sind somit beispielsweise Niederalkylchloride, -jodide-, -bromide, z. B. Methyljodid, Diniederal kylsulfate, z. B. Dimethyl- oder Diäthylsulfat oder Methyl fluorsulfonat, Niederalkylsulfonate, wie Niederalkyl-, z. B.
Methyl-, -p-toluol-, -p-brombenzol-, -methan- oder -äthansul fonate, sowie Diazoalkane, z. B. Diazomethan, zu nennen.
Die Umsetzungen mit Verätherungsmitteln, z. B. den vor stehend hervorgehobenen, kann in üblicher Weise durchge führt werden, bei der Umsetzung mit Diazoalkanen in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, z. B. in Diäthyläther, oder bei der Umsetzung von reaktionsfähigen veresterten Al koholen beispielsweise in Gegenwart eines basischen Konden sationsmittels, wie einer anorganischen Base, wie eines Alkali oder Erdalkalimetallhydroxides oder -carbonates, z. B. von
Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid oder -carbonat, oder einer tertiären oder quaternären Stickstoffbase, z.
B. von Pyridin, a-Picolin, Chinolin, Triäthylamin, oder Teträthyl- oder
Benzyltriäthylammoniumhydroxid, und/oder eines für die je weilige Umsetzung üblichen Lösungsmittels, welches auch aus einem Überschuss des für die Verätherung verwendeten Nie deralkylhalogenides oder -sulfates, und/oder einer als basi sches Kondensationsmittel verwendeten tertiären Stickstoff base, z. B. in Triäthylamin oder Pyridin, bestehen kann, er forderlichenfalls bei erhöhter Temperatur. Empfehlenswert ist insbesondere die Methylierung mittels Methyljodid in
Amylalkohol/Kaliumcarbonat bei Siedetemperatur.
Umgekehrt kann man auch veräthertes Hydroxy R,, bei spielsweise durch Hydrolyse, in die freie Hydroxylgruppe um wandeln. Diese Umwandlung kann in üblicher Weise durch geführt werden, bei der Hydrolyse beispielsweise vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise einer starken
Base, wie einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid oder -carbonat, z. B. von Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat, oder einer starken Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. von Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Die
Umwandlung einer verätherten Hydroxylgruppe in eine freie
Hydroxylgruppe kann jedoch auch zusammen mit dem erfin dungsgemässen Herstellungsverfahren ausgehend von Aus gangsstoffen der Formel II erfolgen, in denen einer der Reste R1' oder R2' eine verätherte Hydroxygruppe Ro ist.
Unter drastischen Reaktionsverbindungen, z. B. bei Verwendung von Aluminiumchlorid als Katalysator, erhält man dabei neben oder anstelle von Endstoffen der Formel I, worin Ro eine ver ätherte Hydroxylgruppe bedeutet, auch die entsprechenden Verbindungen, in denen eine freie Hydroxylgruppe Ro vor liegt.
In erhaltenen Verbindungen kann man weiterhin eine Acylamino- und eine Aminogruppe Ro ineinander umwandeln.
So kann man eine freie Aminogruppe in üblicher Weise zu einer Acylaminogruppe Ro acylieren, beispielsweise durch übliche Umsetzung mit einer vorzugsweise funktionell abgewandelten Säure, wie einem der vorstehend für die Veresterung von Hydroxy Ro hervorgehobenen funktionellen Säurederivate, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie eines der für die Veresterung von Hydroxy Ro hervorgehobenen, und nach der dort angegebenen Verfahrensweise.
Umgekehrt kann man erhaltene Acylaminogruppen zur freien Aminogruppe hydrolysieren, beispielsweise wie vorstehend für die Hydrolyse veresterter oder amidierter Hydroxygruppen Ro beschrieben.
In erhaltenen Verbindungen kann man weiterhin Amino Ro in gegebenenfalls veräthertes Hydroxy R1 oder R2 umwandeln, beispielsweise durch übliche Diazotierung, z. B. mittels salpetriger Säure, und Umsetzung, vorzugsweise in-situ, des erhaltenen Diazoniumsalzes mit einem Alkohol RoH.
Die genannten Reaktionen können gegebenenfalls gleichzeitig oder nacheinander und in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden.
Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensationsund/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man gegebenenfalls salzbildende Endstoffe in freier Form oder in Form ihrer Salze, die sich in üblicher Weise ineinander oder in andere Salze umwandeln lassen. So erhält man saure Endstoffe, wie Carbonsäuren oder Hydroxamsäuren, in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen. Erhaltene freie saure Verbindungen können in üblicher Weise, z. B.
durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Base, z. B. Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden. Als Metallsalze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, in Betracht.
Aus den Salzen lassen sich freie Säuren in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen. Ebenso erhält man basische Verbindungen in freier Form ihrer Salze mit Säuren. Erhaltene Salze mit Säuren können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freien Verbindungen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halo- genwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese und andere Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z. B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformer des Verfahrens, nach denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches und/oder Salzes und/oder Racemates bzw.
Antipoden verwendet.
Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen in Form eines oder mehrerer der jeweils möglichen Stereoisomeren, z. B. hinsichtlich der Stellung von RCO- und Ro als Stellungsisomere oder als Gemisch derselben und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome als reine optische Isomere, z. B. optischen Antipoden, oder als Isomerengemische, wie Racemate, Diastereomerengemische oder Racematgemische, vorliegen.
Erhaltene Stereoisomerengemische, wie Diastereomerengemische oder Gemische von Stellungsisomeren und/oder Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Isomeren, wie Stellungsisomeren oder Diastereomeren oder Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen eines Endstoffes mit einer mit dem Racemat Salze bildenden optisch aktiven Säure bzw. Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B.
die D- und L-Formen von Weinsäuren, Di-o-toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Bevorzugte optisch aktive Basen sind z. B. Brucin, Strychnin, Morphin, Menthylamifi oder o-Phenyläthylamin oder deren quartäre Ammoniumbasen. Vorteilhaft isoliert man den wirksamereren bzw. weniger toxischen der beiden Antipoden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangs stoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
So kann man Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II beispielsweise erhalten, indem man in einer Verbindung der Formel VII
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worin R1', R2', R3, R4, n und m die angegebenen Bedeutungen haben, die Oxogruppe reduziert. Die Reduktion der Oxogruppe kann beispielsweise nach Wolff-Kishner durch Überführung in ein Hydrazon oder Semicarbazon und Umsetzung mit einem Alkalimetallalkoholat, z. B. Natriumäthylat, vorzugsweise unter Druck und/oder bei erhöhter Temperatur, oder nach Huang-Minlon durch Erhitzen mit Hydrazin und einem Alkalimetallhydroxid in einem hochsiedenden Lösungs mittel, wie Diäthylenglykol oder Diäthylenglykolmonomethyl- äther, oder durch Einwirkung von nascierendem oder katalytisch erregtem Wasserstoff, z. B. durch Umsetzung mit einem Metall, wie Zink oder Eisen, und ciner Säure, z. B.
Salz- oder Essigsäure, oder mit elementarem Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Palladium/Kohle, und erforderlichenfalls bei erhöhtem Druck und/oder erhöhter Temperatur, erfolgen.
Verbindungen der Formel VII, worin n =0, m = 1 und R3 Wasserstoff oder Alkyl ist, können hergestellt werden, indem man einen 3-R1'-4-R2'-Benzaldehyd bzw. ein entsprechen des Alkylphenylketon mit einem Malonsäureniederalkylester kondensiert, an den erhaltenen Benzylidenmalonsäureester nach Art einer Michael-Addition Cyanwasserstoffsäure addiert, den erhaltenen n-Cyano-cc-R3-3-R11-4-R2,-benzylmalon- säureester zurss-Carboxy-ss-R3-ss-(3-Rl'-4-R2'-benzyl)- propionsäure verseift und decarboxyliert und diese mittels
Schwefel- oder Polyphosphorsäure oder, nach Überführung in das Chlorid mit Aluminiumchlorid, ringschliesst.
Verbindungen der Formel VII, worin n =0, m = 2 und R3
Wasserstoff oder Alkyl ist, können beispielsweise erhalten werden, indem man ein(en) a-R3-a-(3-Rl'-4-R2'-phenyl)- essigsäurealkylester oder -nitril mit einem Acrylsäurennitril oder -alkylester umsetzt, das oder den erhaltene(n) y-Carb oxy-y-(3-R1,-4-R2,-phenyl)-butttersäurenitril oder -alkyl ester zur entsprechenden y-Carboxy-y-(3-RI'-4-R2'-phe- nyl)-buttersäure verseift und diese z. B. wie vorstehend be schrieben ringschliesst.
Verbindungen der Formel II, worin n = ist, können ferner ausgehend von dem entsprechenden 5-R2'-6-Rl'-1-Indanon bzw. 6-R2'-7-Rt'-a-Tetralon nach Reformatzky mit einem n-Metall-, z. B. a-Zinkessigsäurealkylester zur entsprechenden
Inden- bzw. 3,4-Dihydronaphthalinessigsäureester umsetzt, diesen hydriert und erforderlichenfalls verseift und/cder an derweitig funktionell abwandelt.
In analoger Weise können Verbindungen der Formel II, wonn n =0 ist, ferner hergestellt werden durch Umsetzung der vorstehenden 1-Indanone bzw. a-Tetralone mit Methoxyme thylen-triphenylphosphoran, Hydrolyse zum Aldehyd und
Oxydation desselben.
Bei den vorstehend erläuterten Verfahren zur Herstellung der Ausgangsstoffe haben R1', R2', R3, R4, n und m, wenn nicht anders angegeben, jeweils die eingangs genannten, ins besondere die eingangs hervorgehobenen Bedeutungen.
Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z. B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, z. B. zur Fieberbehandlung, zur Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen For menkreises, von nichtinfektiösen Entzündungszuständen und/ oder von mittelschweren Schmerzzuständen verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen, z. B. oralen, parenteralen oder topischen Verabreichung eignen. Vorzugsweise ver wendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den
Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Laktose,
Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder
Glycin, und Schmiermitteln, z. B.
Kieselerde, Talk, Stearin säure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstereat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z. B. Magnesiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Tra ganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/ oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Na triumalginat, Enzyme der Bindemittel und/oder Brausemi schungen, oder Absorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmack stoffe und Süssmittel. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, Suppositorien oder Salben, in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen. Die pharmakologischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B.
Konservier-, Stabilisier-, Netzund/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z. B.
mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1 bis etwa 75 %, insbesondere von etwa 1 bis etwa 50 % des Aktivstoffes. Die empfohlene Tagesdosis für einen etwa 75 kg schweren Warmblüter beträgt 25-250 mg.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Zu einer gerührten Lösung von 20,6 g 6-Methoxy-indan
1-carbonsäuremethylester und 15,5 g Benzoylchlorid in 200 ml absolutem Methylenchlorid fügt man bei 20 in einer wasserfreien Atmosphäre portionenweise 40 g feingepulvertes Aluminiumchlorid. Dann wird über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt. Nun giesst man die Reaktionslösung auf
500 g Eis und extrahiert 3mal mit je 100 ml Methylenchlorid.
Die organischen Phasen werden nacheinander mit je 500 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung, 2n Salzsäure und Was ser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedämpft. Aus dem Eindampfrückstand kristallisiert mit Äther-Petroläther nach Behandeln mit Aktivkohle der 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan- 1-carbonsäureme- thylester vom Smp. 89-91".
Beispiel 2
Zu einer unter wasserfreien Bedingungen gerührten Suspension von 66,8 g feingepulvertem Aluminiumchlorid in
100 ml Methylenchlorid tropft man bei 0 bis 10 zunächst langsam eine Lösung von 20,6 g 6-Methoxy-indan-1-carbonsäure-methylester in wenig Methylenchlorid und anschliessend 46,3 g P-Methylbenzoylchlorid so hinzu, dass das Reaktionsgemisch gelinde am Rückfluss siedet. Nach beendeter Zugabe wird 31/2 Stunden weiter zum Sieden erhitzt. Dann lässt man auf Raumtemperatur abkühlen, giesst auf 500 g Eis und extrahiert mit 2mal 500 ml Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum (zuletzt am Hochvakuum) eingedampft.
Aus dem Eindampfrückstand kristallisiert mit Äther Petroläther in der Kälte der 5-(p-Toluoyl)-6-hydroxy-indan
1-carbonsäure-methylester, der nach nochmaligem Kristallisieren aus Äthanol-Petroläther bei 74-76" schmilzt.
Beispiel 3
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man ausgehend von 15,5 g 6-Methoxy-indan-1-carbonsäuremethylester und 33 g Thiophen-2-carbonsäurechlorid nach chromatographischer Reinigung des Rohproduktes an 300 g Silicagel mit Methylenchlorid als Elutionsmittel den 5-Thenoyl6-hydroxy-indan-1-carbonsäuremethylester vom Smp. 111 bis 113" (aus Äther-Petroläther).
Beispiel 4
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man ausgehend von 14,5 g 6-Methoxy-indan-1-carbonsäuremethylester und 36,8 g o-Chlorbenzoylchlorid den 5-(o Chlor-benzoyl)-6-hydroxy-indan- 1 -carbonsäuremethylester vom Smp. 78-80" (aus Äther-Petroläther).
Beispiel 5
Zu 33 g feingepulvertem Aluminiumchlorid fügt man bei - 10" unter Feuchtigkeitsausschluss langsam eine Lösung von 10,3 g 6-Methoxy-indan-l-carbonsäuremethylester in 200 ml absolutem Methylenchlorid hinzu. Zu der erhaltenen Suspension tropft man unter Rühren bei - 10 bis -5" innerhalb einer Stunde 21 g Benzoylchlorid hinzu. Nach beendeter Zugabe wird 1 Stunde bei -10 bis - 5' weitergerührt. Dann giesst man die Reaktionsmischung auf 200 g Eis und extrahiert 3mal mit je 50 ml Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden vereinigt, 2mal mit je 200 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das überschüssige Benzoylchlorid wird unter vermindertem Druck bei 100" abdestilliert.
Aus dem Destillationsrückstand kristallisiert nach Anreiben mit Äther-Petroläther der 5-Benzoyl-6methoxy-indan-1-carbonsäuremethylester vom Smp. 107 bis 109 aus.
Beispiel 6
Zu einer Lösung von 8 g Indan-1-carbonsäure-methylester und 8,2 g Benzoylchlorid in 100 ml Schwefelkohlenstoff fügt man unter Rühren in einer wasserfreien Atmosphäre portionsweise 18 g feingepulvertes Aluminiumchlorid hinzu. Nach beendeter Zugabe wird 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt.
Dann lässt man auf Raumtemperatur abkühlen, giesst die Reaktionsmischung auf ein Gemisch von 100 g Eis und 50 ml konzentrierter Salzsäure und extrahiert 2mal mit je 100 ml Äther. Die organischen Phasen werden vereinigt, 2mal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Destillation des Eindampfrückstandes im Hochvakuum liefert in der bei 165-170" (0,05 mm) siedenden Fraktion den 6-Benzoyl-indan- 1 -carbonsäureme- thylester.
Beispiel 7
Zu einer Lösung von 10,8 g Benzoylchlorid und 11,25 g Indan-1-essigsäuremethylester in 120 ml absolutem Schwefelkohlenstoff gibt man unter Rühren in einer wasserfreien Atmosphäre portionsweise 22,9 g feingepulvertes Aluminiumchlorid. Nach beendeter Zugabe lässt man 1 Stunde bei Raumtemperatur weiterrühren. Dann giesst man die Reaktionsmischung auf 500 g Eis und extrahiert 2mal mit je 150 ml Äther.
Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum eingedampft. Destillation des Eindampfrückstandes im Hochvakuum liefert in der bei 165-70" (0,04 mm) siedenden Fraktion ein Gemisch der 5- und 6-Benzoyl-indan-1-essigsäuremethylester.
Beispiel 8
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man ausgehend von 6 g 6-Methoxy-indan-1-essigsäure-methylester und 11,5 g Benzoylchlorid den 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan
1-essigsäuremethylester vom Ko,04= 180-185" (gelbes Ö1).
Beispiel 9
Zu einer Lösung von 10 g 6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro
1-naphthylessigsäureäthylester in 50 ml absolutem Methylenchlorid fügt man unter Rühren bei 5" portionsweise 26,5 g feingepulvertes Aluminiumchlorid und anschliessend 16,9 g Benzoylchlorid so langsam hinzu, dass die Reaktionslösung gelinde am Rückiluss siedet. Nach beendeter Zugabe lässt man 30 Minuten weitersieden, auf Raumtemperatur abkühlen und giesst die Reaktionsmischung auf 300 g Eis. Man extrahiert 3mal mit je 100 ml Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen neutral, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein.
Chromatographie des Eindampfrückstandes an 500 g Silicagel mit Methylenchlorid als Elutionsmittel liefert den 6-Hydroxy-7-benzoyl- 1,2,3,4-tetrahy- dro-l-naphthyl-essigsäureäthylester vom Kp0,04 = 190'.
Beispiel 10
In analoger Weise wie in den Beispielen 1-9 beschrieben können auch die folgenden Verbindungen hergestellt werden: 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carbonsäure, Smp. 185-7", 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-1 -carbonsäure-n-butylester, Smp. 43-44 , 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan- 1-carbonsäureäthylester,
Smp. 834 , 5-(p-Toluoyl)-6-hydroxy-indan- 1-carbonsäure, Smp. 186-8", 5-(p-Chlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan- 1 -carbonsäuremethyl ester, Smp. 96-8 , 5-(p-Chlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan-1-carbonsäure,
Smp. 187-9', 5-Thenoyl-6-hydroxy-indan-1 -carbonsäure, Smp. 183-184", 5-(o-Chlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan-1 -carbonsäure,
Smp.
188-190 , 5-Benzoyl-6-methoxy-indan-1-carbonsäure, Smp. 126-128 , 1 -Hydroxymethyl-6-hydroxy-indan- 1-carbonsäuremethylester, 1 -Hydroxymethyl-6-hydroxy-indan- 1 -carbonsäure, Smp. 104-110 , 6-Benzoyl-indan-1-carbonsäure, Ko,04 = 200 , 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-1 -carbonsäureamid,
Smp. 205-207", 5-Benzoyl- bzw. 6-Benzoyl-indan-1-essigsäure, Smp. 133-135 , 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-1-essigsäure, Smp. 148-150", 6-Hydroxy-7-benzoyl- 1,2,3 ,4-tetrahydronaphthylessigsäure, Smp. 118-120 , 1 -Methyl-5 -benzoyl-6-methoxy-indan- 1 -carbonsäuremethyl ester, Massenspektrum:
M+ = 324, 1-Methyl-5-benzoyl-6-methoxy-indan- 1 -carbonsäure,
Smp. 135-7", 6-Benzoyl-5-hydroxy-indan- 1 -carbonsäuremethylester,
F. 90-92", 6-Benzoyl-5-hydroxy-indan-1-carbonsäure, F. 135-7", 5 -Furoyl-6-hydroxy-indan- 1 -carbonsäuremethylester,
F. 101-102", 5-(2,6-Dichlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan-1-carbonsäureme- thylester, F. 130-133", 5-(2,6-Dichlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan- 1-carbonsäure, F.
233-235 , 5-(m-Chlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan- 1 -carbonsäuremethyl ester, F. 75-77", 5-(m-Chlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan- 1 -carbonsäure,
F. 159-161', 6-(o-Fluorbenzoyl)-6-hydroxy-indan- 1-carbonsäuremethyl ester, F. 97-98", 5- (o-Methylbenzoyl)-6-hydroxy-indan- 1 -carbonsäuremethyl- ester, F. 60-61", 5-(o-Methylbenzoyl)-6-hydroxy-indan- 1 -carbonsäure,
F. 169-170", 5-Benzoyl-indan- 1 -carbonsäuremethylester, IR-Spektrum (CH2C12):
: Ymax= 1660 und 1730 com¯ 1, 5-Benzoyl-indan-1-carbonsäure, F. 125-127", 5 -Benzoyl-6-hydroxy-indan- 1 -carbonsäure-N-methylamid,
F. 183-185", 5 -B enzoyl-6-hydroxy-indan- 1 -carbonsäure-N-äthylamid,
F. 187-189'.
The invention relates to a process for the preparation of new carboxylic acids containing the indane or tetrahydronaphthalene ring, their esters and amides of the general formula I
EMI1.1
wherein one of the two radicals R1 and R2 is the acyl radical RCO of a carboxylic acid of aromatic character and the other is a radical Ro which is hydrogen, alkyl, optionally etherified hydroxy or optionally acylated amino, R3 is hydrogen, alkyl or hydroxyalkyl, R4 is optionally esterified or amidated carboxyl denotes, m denotes 1 or 2 and n denotes 0 or 1, optionally in the form of their salts.
In the acyl radical R-CO-, R denotes a radical of aromatic character bonded via a carbon atom. Such is to be understood as meaning an optionally substituted aromatic radical which may contain one or more than one hetero atom. An aromatic radical optionally containing one or more than one heteroatom is, for example, a bicyclic, but preferably monocyclic, aryl or heteroaryl radical with 5 or 6 ring members, a heteroaryl radical preferably containing a heteroatom such as nitrogen, oxygen or sulfur. As substituents of R are in particular lower alkyl, such as methyl, lower alkoxy, such as methoxy or ethoxy, halogen, such as chlorine, bromine or fluorine and / or trifluoromethyl.
Thus, as a preferred acyl radical RCO-, in particular optionally more or above all simply by lower alkyl, eg. Methyl, lower alkoxy, e.g. Methoxy, halogen, e.g. B. chlorine, bromine or fluorine, or trifluoromethyl substituted, but preferably unsubstituted thenoyl, pyridoyl or especially benzoyl into consideration.
Alkyl Ro and R3 is, for example, straight-chain or branched lower alkyl with 1-7, in particular 1-4, carbon atoms attached in any position. Examples include straight-chain or branched hetpyl, hexyl, pentyl and, in particular, n-, sec-, iso- or tert-butyl, isopropyl, propyl, ethyl and methyl which are bound in any position.
Etherified hydroxy Ro is, for example, hydroxy etherified with a lower alkanol with 1-7, in particular with 1-4, carbon atoms. Examples of etherified hydroxy R1 or R2 are straight-chain or branched heptyloxy, hexyloxy, pentyloxy and n.-sec-, iso- or tert-butoxy, isopropoxy, propoxy, ethoxy and methoxy.
Acylamino Ro contains as acyl radical z. B. the remainder of a carboxylic acid, preferably a lower alkanecarboxylic acid with up to 7, in particular with 2-4, carbon atoms. Examples of acylamino R1 or R2 are caproylamino, valeroylamino, isovaleroylamino, butyrylamino, propionylamino and acetylamino.
Hydroxyalkyl R3 is, for example, hydroxy-lower alkyl, preferably monohydroxy-lower alkyl with 1-7, in particular with 1-4, carbon atoms, the hydroxy group preferably being in the a-position. Examples of hydroxyalkyl R3 that may be mentioned in particular are hydroxymethyl.
Esterified carboxyl R4 is, for example, carboxyl esterified with an optionally substituted alcohol of aliphatic character, optionally interrupted by one or more heteroatom (s), whereby an alcohol of aliphatic character is to be understood as meaning an alcohol whose hydroxy group is linked to the ester-forming hydroxyl group
Carbon atom is not part of an aromatic system.
An optionally substituted alcohol of aliphatic character, optionally interrupted by one or more heteroatom (s), is, for example, one which is optionally substituted by an aryl or heteroaryl radical, which can also be substituted by lower alkoxy, halogen and / or trifluoromethyl, or by lower alkoxy or hydroxy Alkanol.
Lower alkoxyalkanols are e.g. B. lower alkoxy lower alkanols which contain 1-7, especially 1-4, and 2-4, especially 2, carbon atoms in the lower alkyl part. Ethoxyethanol and methoxyethanol may be mentioned as examples.
Aralkanols optionally substituted in the aryl part are, for example, in the phenyl part optionally substituted by lower alkyl and / or lower alkoxy, each with 1-4 carbon atoms, such as methyl, methoxy or ethoxy, halogen, such as fluorine, chlorine or bromine and! -4, especially 1-3, carbon atoms in the lower alkylene part. For example, 2-phenylpropanols which are optionally substituted as indicated,
1- or 2-phenylethanol, such as phenethyl alcohol, and benzyl alcohols.
Heteroarylalkanols optionally substituted in the heteroaryl part are, for example, in the pyridyl part optionally substituted by lower alkyl or lower alkoxy having 1-4 carbon atoms, such as methyl or methoxy, but preferably unsubstituted pyridyl lower alkanols having 1-4 carbon atoms, preferably one carbon atom in the lower alkyl part. Examples are (2-pyridyl) methanol, (4-pyridyl) methanol and (2-pyridyl) ethanol.
Hydroxyalkanols are, for example, hydroxy-lower alkanols which have one or more, preferably 1-3, hydroxy groups and contain 2-4, in particular 2 or 3, carbon atoms in the lower alkylene part. Examples are propylene glycol, ethylene glycol and glycerine.
Unsubstituted alkanols are, for example, straight-chain or branched lower alkanols with 1-7, in particular with 1-4, carbon atoms, such as one of the isomeric heptanols, hexanols, pentanols or butanols, isopropanol, propanol, ethanol or methanol.
Amidated carboxyl R4 contains a primary, secondary or tertiary amino group as the amino group.
Secondary amino groups are, for example, amino groups substituted by the hydroxy or amino group or by optionally substituted lower alkyl. Substituted lower alkylamino groups are preferably lower alkylamino groups substituted by lower alkoxy or mono- or di-lower alkylamino with 1-4, in particular 1 or 2, carbon atoms in the alkyl part and 2-4, especially 2, carbon atoms in the alkylene part. Unsubstituted lower alkylamino can be straight-chain or branched and contains, for example, 1-7, in particular 1-4, carbon atoms. Examples of secondary amino groups are hydroxylamino, hydrazino, dimethylaminoethylamino, diethylaminoethylamino, ethoxyethylamino, butylamino, isopropylamino, propylamino, ethylamino and methylamino.
Tertiary amino groups are, for example, by two identical or different lower alkyl radicals with 1-7, in particular with 1-4, carbon atoms or by optionally interrupted by a heteroatom such as sulfur, nitrogen or oxygen, together with the amino nitrogen atom a 4-7-, especially 5- or 6-membered, ring-forming, straight-chain or branched lower alkylene with 4 to 9, especially 5-8, carbon atoms substituted amino groups. Tertiary amino groups which may be mentioned are, for example, optionally C-lower alkylated thiomorpholino, piperazino, piperidino, pyrrolidino, morpholino, N'-lower alkyl, such as N'-methyl or N'-ethylpiperazino radicals, and dimethylamino, diethylamino, ethylmethylamino and dipropylamino .
The new compounds have valuable pharmacological properties, especially an antipyretic and an anti-inflammatory effect. For example, in the yeast fever test with oral administration in a dose of 3 to 30 mg / kg in rats, they show a clear antipyretic effect and in the kaolino edema test with oral administration in a dose of 3-100 mg / kg a clear anti-inflammatory effect.
The compounds can therefore be used as antiphlogistics. or.
Antirheumatic, antipyretic and mild analgesic use.
The invention relates primarily to:
Compounds of the general formula I in which, in the radical of the formula R-CO- R, a mono- or bicyclic aryl radical, which is optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy, halogen and / or trifluoromethyl, or a heteroaryl radical with 5 each having nitrogen, oxygen or sulfur atoms or 6 ring members, Ro denotes hydrogen or lower alkyl, optionally hydroxy etherified with a lower alkanol or optionally amino acylated by a lower alkanecarboxylic acid, each with up to 7 carbon atoms, R3 denotes hydrogen, lower alkyl or α-hydroxy-lower alkyl each with up to 4 carbon atoms, R4 denotes an optionally by a lower alkanol, which is optionally by lower alkoxy, lower alkyl,
Halo- and / or trifluoromethyl-substituted aryl radical by a heteroaryl radical optionally substituted by lower alkyl or lower alkoxy, by lower alkoxy or by hydroxy substituted esterified carboxyl group or as an amino group a di-lower alkylamino-lower alkylamino group, hydroxylamino, hydrazino, a mono- or di-lower alkylamino group or an optionally C-lower alkylamino, Is amidated carboxyl group containing piperidino, pyrrolidino or N'-lower alkylpiperazino group, and n is 0 or 1 and m is 1 or 2.
The invention relates in particular to:
Compounds of the general formula I in which, in the radical of the formula R-CO- R, a monocyclic aryl radical optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy, halogen and / or trifluoromethyl or one having a nitrogen, oxygen or sulfur atom, optionally substituted by lower alkyl or lower alkoxy Heteroaryl radical with 5 or 6 ring members, and Ro denotes hydrogen, optionally hydroxy etherified with a lower alkanol with 1 to 4 carbon atoms or optionally amino acylated by a lower alkanecarboxylic acid with 2-4 carbon atoms, R3 denotes hydrogen or lower alkyl with up to 4 carbon atoms, R4 optionally by a lower alkanol, which can also be replaced by a methyl, methoxy,
Chlorine and / or trifluoromethyl-substituted phenyl or pyridyl radical, which may be substituted by lower alkoxy or hydroxyl, esterified or as an amino group hydroxylamino, hydrazino or an amidated carboxy optionally containing N-mono- or N, N-di-lower alkylated amino group, n is 0 or 1 and m is 1 or 2.
The invention primarily relates to:
Compounds of the general formula I, in which RCO is benzoyl, thenoyl or pyridoyl optionally substituted by methyl, methoxy, chlorine and / or trifluoromethyl, Ro is hydrogen, methoxy, ethoxy or hydroxy, R3 is hydrogen, R4 is optionally with a lower alkoxyäihanol, such as methoxy or Ethoxyethanol, a phenyl lower alkanol such as phenethyl or benzyl alcohol, a pyridyl methanol, a hydroxy lower alkanol such as ethylene glycol, propylene glycol or glycerol, or a lower alkanol with up to 4 carbon atoms means esterified carboxyl, n is 0 and m is 1.
The invention specifically relates to:
Compounds of the general formula I in which RCO is benzoyl, thenoyl or pyridoyl, Ro is methoxy or hydroxy, R3 is hydrogen, R4 is carboxyl optionally esterified with a lower alkanol having 1-4 carbon atoms, n is 0 and m is 1.
The invention relates in particular to the compounds of the formula I mentioned in the examples.
The process according to the invention for the preparation of the compounds is characterized in that a mixture of a compound of the general formula II
EMI2.1
wherein one of the radicals R'1 and R'2 is hydrogen and the other is Ro, and a carboxylic acid of the general formula R-COOH (III) or the nitrile or an anhydride thereof, where R, R ,, R3, R4, n and m have the meanings given, a Lewis acid or a strong protic acid can act.
Anhydrides of carboxylic acids of the formula RCOOH are, for example, the symmetrical anhydrides of the same or mixed anhydrides of the same with other organic acids, e.g. B. with Niederalkancarbon- or organic sulfonic acids, or especially with inorganic acids, z. B. with hydrohalic acids, e.g. B. with hydrochloric or hydrobromic acid.
The abovementioned reaction can be carried out in a customary manner, for example by using a suitable metal halide as Lewis acid, such as aluminum chloride or bromide, boron trifluoride, zinc chloride or antimony trichloride, or as protic acid, sulfuric acid or polyphosphoric acid, and advantageously in an inert solvent such as a halogenated hydrocarbon, z. B. in chlorobenzene, tetra chloromethane, dichloromethane or tetrachloroethane, in carbon disulfide or nitrobenzene, if necessary with the supply of thermal energy, for. B. at a reaction temperature between 0 and 1500, preferably 0-100 ", works.
In the compounds obtained, in the context of the definition of the end products, substituents can be introduced, converted or split off.
For example, one esterified carboxyl group R4 can be converted into another.
So you can an esterified carboxyl group R4 in a conventional manner, for. B. by reaction with a metal salt such as the sodium or potassium salt, an alcohol or with this itself in the presence of a catalyst, for example a strong base such as an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide or carbonate, e.g. B. of sodium or potassium hydroxide or carbonate, or a strong acid such as a mineral acid, e.g. B. of hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or a carboxylic acid, e.g. B. of acetic acid, of benzene or toluenesulfonic acid or a Lewis acid, z. B. of boron trifluoride etherate, transesterify to another esterified carboxyl group R4.
Furthermore, obtained, optionally esterified or amidated indane or tetrahydronaphthalenecarboxylic acids, in which n = 0, and indane or tetrahydronaphthalenesetic acids, in which n is 1, can be converted into one another.
Thus, for example, obtained, optionally esterified or amidated indane or tetrahydronaphthalenecarboxylic acids, in which n = 0, can be synthesized in a manner known per se, the corresponding, optionally esterified or amidated indane or tetrahydronaphthalene acetic acids in which n =.
You can proceed in a conventional manner, in particular in the manner known from the literature for analogous carboxylic acid synthesis reactions, starting from an acid obtained, for example by conversion into a reactive ester, e.g. B. the chloride or bromide thereof, reaction with diazomethane to give the corresponding ketene and solvolysis of the same to give the corresponding, optionally esterified or amidated homologous carboxylic acid.
When implementing the z. B. as obtained above reactive ester with diazomethane to the diazoketone, rearrangement of the same to the ketene and solvolysis of the same, one works advantageously according to the known procedure of Arndt-Eistert by the diazoketone in the form of a crude reaction mixture, advantageously in the presence of a catalyst, for. B. of silver or a silver compound such as silver oxide, if necessary in the presence of a diluent such as an ether, e.g. B. of diethyl ether, or a hydrocarbon, e.g. B. of benzene or an alkane, thermally or photochemically with water or an alcohol or amine corresponding to the desired ester or amide, without isolating the ketene formed as an intermediate.
In the compounds obtained, free hydroxyl groups and etherified hydroxyl groups Ro can also be converted into one another.
For example, a free hydroxyl group can be reacted with an etherifying agent, e.g. B. with a lower alkylating agent, e.g. B. ethereal to a lower alkoxy group R ,,.
Etherifying agents are, for example, reactive esterified alcohols, such as with a mineral acid, e.g. B. with iodine, chlorine or hydrobromic or sulfuric acid, or organic sulfonic acid, e.g. B. with p-toluene, p-bromobenzene, benzene, methane, ethane or ethene sulfonic acid, or fluorosulfonic acid esterified alcohols, as well as diazole alkanes. Lower alkylating agents are thus, for example, lower alkyl chlorides, iodides, bromides, e.g. B. methyl iodide, Diniederal kylsulfate, z. B. dimethyl or diethyl sulfate or methyl fluorosulfonate, lower alkyl sulfonates, such as lower alkyl, z. B.
Methyl-, -p-toluene-, -p-bromobenzene-, -methan- or -äthansul fonate, as well as diazoalkanes, z. B. diazomethane to mention.
The reactions with etherifying agents, e.g. B. the highlighted before, can be carried out in the usual way, in the reaction with diazoalkanes in an inert solvent such as an ether, eg. B. in diethyl ether, or in the implementation of reactive esterified Al alcohols, for example in the presence of a basic condensation agent such as an inorganic base such as an alkali or alkaline earth metal hydroxide or carbonate, eg. B. from
Sodium, potassium or calcium hydroxide or carbonate, or a tertiary or quaternary nitrogen base, e.g.
B. of pyridine, a-picoline, quinoline, triethylamine, or teträthyl- or
Benzyltriäthylammoniumhydroxid, and / or one for the respective reaction usual solvent, which deralkylhalides or sulfates from an excess of the Nie used for the etherification, and / or a tertiary nitrogen base used as a basic condensation agent, z. B. in triethylamine or pyridine, may exist, if necessary, at elevated temperature. Methylation using methyl iodide in is particularly recommended
Amyl alcohol / potassium carbonate at boiling point.
Conversely, etherified hydroxy R ,, can also be converted into the free hydroxyl group, for example by hydrolysis. This conversion can be carried out in a customary manner, for example preferably in the presence of a catalyst, for example a strong one, during the hydrolysis
Base such as an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide or carbonate, e.g. B. of sodium or potassium hydroxide or carbonate, or a strong acid such as a mineral acid, e.g. B. of hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid. The
Conversion of an etherified hydroxyl group into a free one
However, the hydroxyl group can also be carried out together with the manufacturing process according to the invention starting from starting materials of the formula II in which one of the radicals R1 'or R2' is an etherified hydroxy group Ro.
Under drastic reaction compounds, e.g. B. when using aluminum chloride as a catalyst, in addition to or instead of end products of the formula I in which Ro denotes an etherified hydroxyl group, the corresponding compounds in which a free hydroxyl group Ro is present are also obtained.
In the compounds obtained, an acylamino and an amino group Ro can also be converted into one another.
For example, a free amino group can be acylated to an acylamino group Ro in the usual way, for example by the usual reaction with a preferably functionally modified acid, such as one of the functional acid derivatives highlighted above for the esterification of Hydroxy Ro, preferably in the presence of a basic condensing agent such as one of the for the esterification of Hydroxy Ro highlighted, and according to the procedure specified there.
Conversely, acylamino groups obtained can be hydrolyzed to the free amino group, for example as described above for the hydrolysis of esterified or amidated hydroxy groups Ro.
In the compounds obtained, amino Ro can also be converted into optionally etherified hydroxy R1 or R2, for example by customary diazotization, e.g. B. by means of nitrous acid, and reaction, preferably in-situ, of the diazonium salt obtained with an alcohol RoH.
The reactions mentioned can optionally be carried out simultaneously or in succession and in any order.
The reactions mentioned are carried out in the usual way in the presence or absence of diluents, condensation and / or catalytic agents, at a reduced, normal or elevated temperature, if appropriate in a closed vessel.
Depending on the process conditions and starting materials, salt-forming end products are optionally obtained in free form or in the form of their salts, which can be converted into one another or into other salts in the customary manner. Acid end products, such as carboxylic acids or hydroxamic acids, are thus obtained in free form or in the form of their salts with bases. Obtained free acidic compounds can in the usual way, for. B.
by reacting with appropriate basic agents, in the salts with base, z. B. salts with organic amines, or metal salts are converted. Particularly suitable metal salts are alkali metal salts or alkaline earth metal salts, such as sodium, potassium, magnesium or calcium salts.
Free acids can be obtained from the salts in a customary manner, e.g. B. by reacting with acidic agents, release. Basic compounds are also obtained in the free form of their salts with acids. Salts obtained with acids can be used in a manner known per se, for. B. with alkalis or ion exchangers, are converted into the free compounds. Salts can be obtained from the latter by reaction with organic or inorganic acids, in particular those which are suitable for the formation of therapeutically useful salts.
Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, Malic, tartaric, citric, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid; Phenylacetic, benzoic, p aminobenzoic, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.
These and other salts can also be used to purify the new compounds, e.g. B. by converting the free compounds into their salts, isolating them and converting them back into the free compounds. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, in the preceding and in the following the free compounds are meaningfully and appropriately also the corresponding salts.
The invention also relates to those embodiments of the process according to which a starting material is obtained in the form of a crude reaction mixture and / or salt and / or racemate or racemate obtainable under the reaction conditions.
Used antipodes.
The new compounds can, depending on the choice of starting materials and procedures in the form of one or more of the particular possible stereoisomers, eg. B. with regard to the position of RCO and Ro as positional isomers or as a mixture thereof and depending on the number of asymmetric carbon atoms as pure optical isomers, e.g. B. optical antipodes, or as isomer mixtures, such as racemates, diastereomer mixtures or racemic mixtures.
Mixtures of stereoisomers obtained, such as mixtures of diastereomers or mixtures of positional isomers and / or mixtures of racemates, can be separated into the pure isomers, such as positional isomers or diastereomers or racemates, for example by chromatography and / or fractional crystallization, due to the physico-chemical differences between the constituents.
Racemates obtained can be broken down into the optical antipodes by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms, or by reacting an end product with an optically active acid or base that forms salts with the racemate and separating the latter Way obtained salts, e.g. B. due to their different solubilities, decompose into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. Optically active acids commonly used are e.g. B.
the D- and L-forms of tartaric acids, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
Preferred optically active bases are e.g. B. brucine, strychnine, morphine, menthylamine or o-phenylethylamine or their quaternary ammonium bases. It is advantageous to isolate the more effective or less toxic of the two antipodes.
For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end products particularly mentioned at the outset and especially to the end products specifically described or emphasized.
The starting materials are known or, if they are new, can be prepared by methods known per se.
For example, starting materials of the general formula II can be obtained by converting a compound of the formula VII
EMI4.1
in which R1 ', R2', R3, R4, n and m have the meanings given, reduces the oxo group. The reduction of the oxo group can, for example, according to Wolff-Kishner, by conversion into a hydrazone or semicarbazone and reaction with an alkali metal alcoholate, e.g. B. sodium ethylate, preferably under pressure and / or at elevated temperature, or after Huang-Minlon by heating with hydrazine and an alkali metal hydroxide in a high-boiling solvent, such as diethylene glycol or diethylene glycol monomethyl ether, or by the action of nasal or catalytically excited hydrogen, eg . B. by reaction with a metal such as zinc or iron, and ciner acid, e.g. B.
Hydrochloric or acetic acid, or with elemental hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst such as palladium / carbon and, if necessary, at elevated pressure and / or elevated temperature.
Compounds of the formula VII in which n = 0, m = 1 and R3 is hydrogen or alkyl can be prepared by condensing a 3-R1'-4-R2'-benzaldehyde or a corresponding alkylphenyl ketone with a malonic acid lower alkyl ester the resulting benzylidene malonic acid ester is added in the manner of a Michael addition hydrocyanic acid, the resulting n-cyano-cc-R3-3-R11-4-R2, -benzylmalonic acid ester to the carboxy-ss-R3-ss- (3-Rl'- 4-R2'-benzyl) propionic acid saponified and decarboxylated and this by means of
Sulfuric or polyphosphoric acid or, after conversion into the chloride with aluminum chloride, ring closes.
Compounds of the formula VII in which n = 0, m = 2 and R3
Is hydrogen or alkyl can be obtained, for example, by reacting a (en) a-R3-a- (3-Rl'-4-R2'-phenyl) - acetic acid alkyl ester or nitrile with an acrylic acid nitrile or alkyl ester, the or the obtained (n) y-Carboxy-y- (3-R1, -4-R2, -phenyl) -butttersäurenitril or -alkyl ester to the corresponding y-Carboxy-y- (3-RI'-4-R2'- phenyl) butyric acid saponified and this z. B. as above be written ring closes.
Compounds of the formula II, in which n =, can also, starting from the corresponding 5-R2'-6-Rl'-1-indanone or 6-R2'-7-Rt'-a-tetralone according to Reformatzky with an n- Metal, e.g. B. a-Zinc acetic acid alkyl ester to the corresponding
Reacts indene or 3,4-dihydronaphthaleneacetic acid ester, hydrogenated and, if necessary, saponified and / or modified in other functional ways.
In an analogous manner, compounds of the formula II, where n = 0, can also be prepared by reacting the above 1-indanones or a-tetralones with Methoxymethylene triphenylphosphorane, hydrolysis to the aldehyde and
Oxidation of the same.
In the processes explained above for the preparation of the starting materials, R1 ', R2', R3, R4, n and m, unless stated otherwise, each have the meanings mentioned at the beginning, in particular the meanings emphasized at the beginning.
The pharmacologically acceptable compounds of the present invention can e.g. B. for the manufacture of pharmaceutical preparations, e.g. B. for fever treatment, for the treatment of diseases of the rheumatic For menkreis, of non-infectious inflammatory conditions and / or of moderate pain conditions, which contain an effective amount of the active substance together or in a mixture with inorganic or organic, solid or liquid, pharmaceutically acceptable carriers, which are used for enteral, e.g. B. suitable for oral, parenteral or topical administration. It is preferred to use tablets or gelatin capsules which contain the
Active ingredient together with diluents, e.g. B. lactose,
Dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or
Glycine, and lubricants, e.g. B.
Silica, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium or calcium stearate, and / or polyethylene glycol; Tablets also contain binders, e.g. B. magnesium silicate, starches such as corn, wheat, rice or arrowroot starch, gelatin, tra ganth, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and / or polyvinylpyrrolidone, and, if desired, disintegrants, e.g. B. starches, agar, alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate, enzymes of the binders and / or Brausemi mixtures, or absorbents, dyes, flavorings and sweeteners. Injectable preparations are preferably isotonic aqueous solutions or suspensions, suppositories or ointments, primarily fat emulsions or suspensions. The pharmacological preparations can be sterilized and / or auxiliary substances, e.g. B.
Contain preservatives, stabilizers, wetting agents and / or emulsifiers, solubilizers, salts to regulate the osmotic pressure and / or buffers. The present pharmaceutical preparations, which, if desired, may contain other pharmacologically valuable substances, are made in a manner known per se, for. B.
by means of conventional mixing, granulating or coating processes, and contain from about 0.1 to about 75%, in particular from about 1 to about 50% of the active ingredient. The recommended daily dose for a warm-blooded animal weighing approximately 75 kg is 25-250 mg.
The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
To a stirred solution of 20.6 g of 6-methoxy-indane
1-carboxylic acid methyl ester and 15.5 g of benzoyl chloride in 200 ml of absolute methylene chloride are added at 20 in an anhydrous atmosphere in portions 40 g of finely powdered aluminum chloride. Then stirring is continued overnight at room temperature. The reaction solution is now poured on
500 g of ice and extracted 3 times with 100 ml of methylene chloride each time.
The organic phases are washed in succession with 500 ml of saturated sodium bicarbonate solution, 2N hydrochloric acid and what water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo. The methyl 5-benzoyl-6-hydroxy-indane-1-carboxylate of melting point 89-91 "crystallizes from the evaporation residue using ether-petroleum ether after treatment with activated charcoal.
Example 2
To a suspension, stirred under anhydrous conditions, of 66.8 g of finely powdered aluminum chloride in
100 ml of methylene chloride are first slowly added dropwise at 0 to 10, a solution of 20.6 g of 6-methoxy-indane-1-carboxylic acid methyl ester in a little methylene chloride and then 46.3 g of P-methylbenzoyl chloride so that the reaction mixture refluxes gently boils. After the addition has ended, the mixture is heated to boiling for a further 31/2 hours. The mixture is then allowed to cool to room temperature, poured onto 500 g of ice and extracted twice with 500 ml of methylene chloride. The organic phases are washed neutral, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo (finally in a high vacuum).
From the evaporation residue, petroleum ether crystallizes in the cold with ether and 5- (p-toluoyl) -6-hydroxy-indane
1-carboxylic acid methyl ester, which melts at 74-76 "after recrystallizing from ethanol-petroleum ether.
Example 3
In a manner analogous to that described in Example 1, starting from 15.5 g of 6-methoxy-indane-1-carboxylic acid methyl ester and 33 g of thiophene-2-carboxylic acid chloride, after chromatographic purification of the crude product on 300 g of silica gel with methylene chloride as the eluent, 5-thenoyl6 is obtained -hydroxy-indan-1-carboxylic acid methyl ester of m.p. 111 to 113 "(from ether-petroleum ether).
Example 4
In a manner analogous to that described in Example 1, starting from 14.5 g of 6-methoxy-indane-1-carboxylic acid methyl ester and 36.8 g of o-chlorobenzoyl chloride, 5- (o-chloro-benzoyl) -6-hydroxy-indane-1 is obtained methyl carboxylate of melting point 78-80 "(from ether-petroleum ether).
Example 5
A solution of 10.3 g of 6-methoxy-indane-1-carboxylic acid methyl ester in 200 ml of absolute methylene chloride is slowly added to 33 g of finely powdered aluminum chloride at -10 "with the exclusion of moisture. The resulting suspension is added dropwise with stirring at -10 to - 5 "add 21 g of benzoyl chloride within one hour. After the addition has ended, stirring is continued for 1 hour at -10 to -5 '. The reaction mixture is then poured onto 200 g of ice and extracted 3 times with 50 ml of methylene chloride each time. The organic phases are combined, washed twice with 200 ml of water each time, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The excess benzoyl chloride is distilled off under reduced pressure at 100 ".
After trituration with ether-petroleum ether, methyl 5-benzoyl-6-methoxy-indane-1-carboxylate with a melting point of 107 to 109 crystallizes out of the distillation residue.
Example 6
To a solution of 8 g of methyl indane-1-carboxylate and 8.2 g of benzoyl chloride in 100 ml of carbon disulfide, 18 g of finely powdered aluminum chloride are added in portions with stirring in an anhydrous atmosphere. After the addition has ended, the mixture is refluxed for 2 hours.
The mixture is then allowed to cool to room temperature, the reaction mixture is poured into a mixture of 100 g of ice and 50 ml of concentrated hydrochloric acid and extracted twice with 100 ml of ether each time. The organic phases are combined, washed twice with 100 ml of water each time, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. Distillation of the evaporation residue in a high vacuum gives the methyl 6-benzoyl-indan-1-carboxylate in the fraction boiling at 165-170 "(0.05 mm).
Example 7
To a solution of 10.8 g of benzoyl chloride and 11.25 g of indan-1-acetic acid methyl ester in 120 ml of absolute carbon disulfide, 22.9 g of finely powdered aluminum chloride are added in portions with stirring in an anhydrous atmosphere. After the addition has ended, stirring is continued for 1 hour at room temperature. The reaction mixture is then poured onto 500 g of ice and extracted twice with 150 ml of ether each time.
The organic phases are washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. Distillation of the evaporation residue in a high vacuum yields a mixture of methyl 5- and 6-benzoyl-indan-1-acetic acid in the fraction boiling at 165-70 "(0.04 mm).
Example 8
In a manner analogous to that described in Example 1, starting from 6 g of 6-methoxy-indane-1-acetic acid methyl ester and 11.5 g of benzoyl chloride, 5-benzoyl-6-hydroxy-indane is obtained
1-acetic acid methyl ester from Ko, 04 = 180-185 "(yellow oil).
Example 9
To a solution of 10 g of 6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro
Ethyl 1-naphthylacetate in 50 ml of absolute methylene chloride is added in portions with stirring at 5 ", 26.5 g of finely powdered aluminum chloride and then 16.9 g of benzoyl chloride so slowly that the reaction solution boils gently under reflux. After the addition is complete, the mixture is left to boil for 30 minutes. Cool to room temperature and pour the reaction mixture onto 300 g of ice, extract 3 times with 100 ml of methylene chloride each time, wash the organic phases neutral, dry over sodium sulfate and evaporate to dryness in vacuo.
Chromatography of the evaporation residue on 500 g of silica gel with methylene chloride as the eluent yields the 6-hydroxy-7-benzoyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl-acetic acid ethyl ester with a boiling point of 0.04 = 190 '.
Example 10
The following compounds can also be prepared in a manner analogous to that described in Examples 1-9: 5-Benzoyl-6-hydroxy-indane-1-carboxylic acid, melting point 185-7 ", 5-benzoyl-6-hydroxy-indane 1-carboxylic acid n-butyl ester, m.p. 43-44, 5-benzoyl-6-hydroxy-indane-1-carboxylic acid ethyl ester,
M.p. 834, 5- (p-toluoyl) -6-hydroxy-indane-1-carboxylic acid, m.p. 186-8 ", 5- (p-chlorobenzoyl) -6-hydroxy-indane-1-carboxylic acid methyl ester, m.p. 96-8, 5- (p-chlorobenzoyl) -6-hydroxy-indane-1-carboxylic acid,
M.p. 187-9 ', 5-thenoyl-6-hydroxy-indan-1-carboxylic acid, M.p. 183-184 ", 5- (o-chlorobenzoyl) -6-hydroxy-indan-1 -carboxylic acid,
M.p.
188-190, 5-benzoyl-6-methoxy-indane-1-carboxylic acid, m.p. 126-128, 1 -hydroxymethyl-6-hydroxy-indane-1-carboxylic acid methyl ester, 1 -hydroxymethyl-6-hydroxy-indane-1 - carboxylic acid, m.p. 104-110, 6-benzoyl-indan-1-carboxylic acid, Ko, 04 = 200, 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carboxamide,
M.p. 205-207 ", 5-benzoyl- or 6-benzoyl-indan-1-acetic acid, m.p. 133-135, 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-1-acetic acid, m.p. 148-150", 6-Hydroxy-7-benzoyl-1,2,3, 4-tetrahydronaphthylacetic acid, m.p. 118-120, 1-methyl-5-benzoyl-6-methoxy-indan-1-carboxylic acid methyl ester, mass spectrum:
M + = 324, 1-methyl-5-benzoyl-6-methoxy-indane-1-carboxylic acid,
M.p. 135-7 ", 6-benzoyl-5-hydroxy-indane-1-carboxylic acid methyl ester,
F. 90-92 ", 6-Benzoyl-5-hydroxy-indan-1-carboxylic acid, F. 135-7", 5 -Furoyl-6-hydroxy-indan-1-carboxylic acid methyl ester,
F. 101-102 ", 5- (2,6-dichlorobenzoyl) -6-hydroxy-indane-1-carboxylic acid methyl ester, F. 130-133", 5- (2,6-dichlorobenzoyl) -6-hydroxy- indan- 1-carboxylic acid, F.
233-235, 5- (m-chlorobenzoyl) -6-hydroxy-indan-1-carboxylic acid methyl ester, F. 75-77 ", 5- (m-chlorobenzoyl) -6-hydroxy-indan-1 -carboxylic acid,
F. 159-161 ', 6- (o-fluorobenzoyl) -6-hydroxy-indan-1-carboxylic acid methyl ester, F. 97-98 ", 5- (o-methylbenzoyl) -6-hydroxy-indan-1-carboxylic acid methyl - ester, F. 60-61 ", 5- (o-methylbenzoyl) -6-hydroxy-indan-1 -carboxylic acid,
F. 169-170 ", 5-Benzoyl-indan-1 -carboxylic acid methyl ester, IR spectrum (CH2C12):
: Ymax = 1660 and 1730 com¯ 1, 5-benzoyl-indane-1-carboxylic acid, F. 125-127 ", 5-benzoyl-6-hydroxy-indane-1-carboxylic acid-N-methylamide,
F. 183-185 ", 5 -B enzoyl-6-hydroxy-indan-1 -carboxylic acid-N-ethylamide,
F. 187-189 '.