Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer, den Indan- bzw. Tetrahydronaphthalinrest aufweisender Carbonsäureester der allgemeinen Formel
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worin einer der beiden Reste R, und R2 den Acylrest RCO einer Carbonsäure aromatischen Charakters und der andere Wasserstoff, Alkyl, gegebenenfalls verestertes oder veräthertes Hydroxy oder gegebenenfalls acyliertes Amino bedeutet, Rs Wasserstoff, Alkyl oder Hydroxyalkyl bedeutet, R4 verestertes Carboxyl bedeutet, m 1 oder 2 bedeutet und n0 oder 3 bedeutet, gegebenenfalls in Form ihrer Salze.
In dem Acylrest einer Carbonsäure aromatischen Charakters der Formel R-CO- bedeutet R einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen Rest aromatischen Charakters. Unter einem solchen ist dabei ein gegebenenfalls substituierter, gegebenenfalls ein oder mehr als ein Heteroatom enthaltender aromatischer Rest zu verstehen. Ein gegebenenfalls ein oder mehr als ein Heteroatom enthaltender aromatischer Rest ist beispielsweise ein bicyclischer, vorzugsweise jedoch monocyclischer, Aryl- bzw. Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringgliedern wobei ein Heteroarylrest vorzugsweise ein Heteroatom, wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthält. Als Substituenten von R sind insbesondere Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy oder Äthoxy, Halogen, wie Chlor, Brom oder Fluor und/oder Trifluormethyl, zu nennen.
Somit kommt als bevorzugter Acylrest aromatischen Charakters insbesondere gegebenenfalls mehr- oder vor allem einfach durch Niederalkyl, z. B. Methyl, Niederalkoxy, z. B. Methoxy, Halogen, z. B. Chlor, Brom oder Fluor, oder Trifluormethyl substituiertes, vorzugsweise jedoch unsubstituiertes Thenoyl, Pyridyl oder speziell Benzoyl, in Betracht.
Alkyl R, sowie R3 ist beispielsweise geradkettiges oder verzweigtes sowie in beliebiger Stellung gebundenes Niederalkyl mit 1-7, insbesonders mit 1-4, Kohlenstoffatomen. Als Beispiele seien geradkettiges oder verzweigtes sowie in beliebiger Stellung gebundenes Heptyl, Hexyl, Pentyl sowie insbesondere n-, sek.- iso- oder tert.-Butyl, Isopropyl, Propyl, Äthyl und Methyl genannt.
Verestertes Hydroxy Ro ist beispielsweise eine mit einer Carbonsäure, vorzugsweise mit einer Niederalkancarbonsäure mit bis zu 7, insbesondere mit 24, Kohlenstoffatomen, veresterte Hydroxylgruppe. Als Beispiele seien Caproyloxy, Valeroyloxy, Isovaleroyloxy sowie insbesondere Butyryloxy, Propionyloxy und Acetoxy genannt.
Veräthertes Hydroxy Ro ist beispielsweise mit einem Niederalkanol mit 1-7, insbesondere mit 1-4, Kohlenstoffatomen veräthertes Hydroxy. Als Beispiele seien geradkettiges oder verzweigtes Heptyloxy, Hexyloxy, Pentyloxy sowie n.-sek.-, iso- oder tert.-Butoxy, Isopropoxy, Propoxy, Äthoxy und Methoxy genannt.
Acylamino enthält als Acylrest z. B. den Rest einer Carbonsäure, vorzugsweise einer Niederalkancarbonsäure mit bis zu 7, insbesondere mit 2-4, Kohlenstoffatomen. Als Beispiele seien Caproylamino, Valeroylamino, Isovaleroylamino, Butyrylamino, Propionylamino und Acetylamino genannt.
Hydroxalkyl R3 ist beispielsweise Hydroxyniederalkyl, vorzugsweise Monohydroxyniederalkyl mit 1-7, insbesondere mit 1-4, Kohlenstoffatomen, wobei sich die Hydroxygruppe vorzugsweise in anstellung befindet. Als Beispiele für Hydroxyalkyl R3 sei vor allem Hydroxymethyl genannt.
Verestertes Carboxyl R4 ist beispielsweise mit einem gegebenenfalls substituierten, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatom(e) unterbrochenen Alkohol aliphatischen Charakters verestertes Carboxyl, wobei unter einem Alkohol aliphatischen Charakters ein Alkohol zu verstehen ist, dessen mit der esterbildenden Hydroxygruppe verbundenes Kohlenstoffatom nicht Teil eines aromatischen Systems ist. Ein gegebenenfalls substituierter, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatom(e) unterbrochener Alkohol aliphatischen Charakters ist beispielsweise ein gegebenenfalls durch einen Aryl- oder Heteroarylrest, der auch durch Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, oder durch Niederalkoxy oder Hydroxy substituiertes Alkanol.
Niederalkoxyalkanole sind z. B. Niederalkoxyniederalkanole, die im Niederalkylteil 1-7, insbesondere 1-4, und im Niederalkylenteil 2-4, insbesondere 2, Kohlenstoffatome enthalten. Beispielsweise seien Äthoxyäthanol und Methoxy äthanol genannt.
Im Arylteil, gegebenenfalls substituierte Aralkanole, sind beispielsweise im Phenylteil gegebenenfalls durch Niederalkyl und/oder Niederalkoxy mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Methoxy oder Äthoxy, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom und/oder Trifluormethyl substituierte a- oder ss-Phenylniederalkanole mit 1-4, insbesondere 1-3, Kohlenstoffatomen im Niederalkylenteil. Beispielsweise seien gegebenenfalls wie angegeben substituierte 2-Phenylpropanole, 1oder 2-Phenyläthanole, wie Phenäthylalkohol, und Benzylalkohole genannt.
Im Heteroarylteil, gegebenenfalls substituierte Heteroarylalkanole, sind beispielsweise im Pyridylteil gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl oder Methoxy, substituierte, vorzugsweise jedoch unsubstituierte, Pyridylniederalkanole mit 1-4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einem Kohlenstoffatom im Niederalkylteil. Beispielsweise seien (2-Pyridyl)methanol, (4-Pyridyl)methanol und (2-Pyridyl)äthanol genannt.
Hydroxyalkanole sind beispielsweise Hydroxyniederalkanole, die eine oder mehrere, vorzugsweise 1-3, Hydroxygruppen aufweisen und im Niederalkylenteil 2-4, insbesondere 2 oder 3, Kohlenstoffatome enthalten. Beispielsweise seien Propylenglykol, Äthylenglykol und Glycerin genannt.
Unsubstituierte Alkanole sind beispielsweise geradkettige oder verzweigte Niederalkanole mit 1-7, insbesondere mit 1-4, Kohlenstoffatomen, wie eines der isomeren Heptanole, Hexanole, Pentanole oder Butanole, Isopropanol, Propanol, Äthanol oder Methanol.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine antipyretische und eine antiinflammatorische Wirkung. So zeigen sie beispielsweise im Hefefiebertest bei oraler Gabe in einer Dosis von 3-30 mg/kg an der Ratte eine deutliche antipyretische Wirkung sowie im Kaolinoedemtest bei oraler Gabe in einer Dosis von 3-100 mg/ kg eine deutliche antiinflammatorische Wirkung. Die Verbindungen können daher als Antiphlogistica bzw. Antirheumatica, Antipyretica und milde Analgetica Verwendung finden.
Die Erfindung betrifft in erster Linie:
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin in dem Rest der Formel R-CO- R einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituierten, mono- oder bicyclischen Arylrest oder ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom aufweisenden Heteroarylrest mit jeweils 5 oder 6 Ringgliedern darstellt, Ro Wasserstoff oder Niederalk,yl, gegebenenfalls mit einer Niederalkancarbonsäure verestertes oder mit einem Niederalkanol veräthertes Hydroxy oder gegebenenfalls durch eine Niederalkancarbonsäure mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen acyliertes Amino bedeutet, R3 Wasserstoff, Niederalkyl oder a-Hydroxyniederalkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R4 eine durch ein Niederalkanol, das durch einen, gegebenenfalls durch Niederalkoxy, Niederalkyl,
Halogen- und/oder Trifluormethyl, substituierten Arylrest durch einen, gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy, substituierten Heteroarylrest, durch Niederalkoxy oder durch Hydroxy substituiert sein kann, substituierte veresterte Carboxylgruppe bedeutet, und n 0 oder 1 und m 1 oder 2 bedeutet.
Die Erfindung betrifft insbesondere:
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin in dem Rest der Formel R-CO- bedeutet, worin R einen, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl, substituierten monocyclischen Arylrest oder einen ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom aufweisenden, gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy, substituierten Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringgliedern darstellt, Wasserstoff, gegebenenfalls mit einer Niederalkancarbonsäure mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verestertes oder mit einem Niederalkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen veräthertes Hydroxy bedeutet, R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R4 durch ein Niederalkanol, das auch durch einen gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Chlor und/oder Trifluormethyl substituierten Phenyl- oder Pyridylrest,
durch Niederalkoxy oder Hydroxy substituiert sein kann, verestertes Carbonyl bedeutet, n 0 oder 1 ist und m 1 oder 2 ist.
Die Erfindung betrifft vor allem:
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin RCOgegegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Chlor und/oder Trifluormethyl substituiertes Benzoyl, Thenoyl oder Pyridoyl bedeutet, Ro Wasserstoff, Acetoxy, Methoxy, Äthoxy oder Hydroxy bedeutet, R3 Wasserstoff bedeutet, R4 mit einem Niederalkoxyäthanol, wie Methoxy- oder Äthoxyäthanol, einem Phenylniederalkanol, wie Phenäthyl- oder Benzylalkohol, einem Pyridylmethanol, einem Hydroxyniederalkanol, wie Äthylenglykol, Propylenglykol oder Glycerin, oder einem Niederalkanol mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen verestertes Carboxyl bedeutet, n 0 ist und m 1 ist.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin RCO R1 und R2 Benzoyl, Thenoyl oder Pyridoyl ist, Ro Methoxy oder Hydroxy bedeutet, R3 Wasserstoff bedeutet, R4 mit einem Niederalkanol mit 1-4 Kohlenstoffatomen verestertes Carboxy bedeutet, n 0 ist und m 1 ist, stehen dabei im Vordergrund.
Die Erfindung betrifft namentlich:
Die in den Beispielen genannten Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel V
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worin Z einen Rest -(CH2)n-Z' darstellt, Z' einen durch Hydrolyse in eine veresterte Carboxylgruppe überführbaren Rest bedeutet und R1, R2, R3, R4, n und m die angegebenen Bedeutungen haben, Z hydrolytisch in eine Gruppe -(CH2)n-R4 überführt.
Ein Rest Z' ist beispielsweise eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe der Formel -CZ1Z2Z3, in der Zl und Z2 gemeinsam für die iminogruppe stehen und Z3 eine verätherte Hydroxylgruppe bedeutet.
Verätherte Hydroxygruppen Z3 sind beispielsweise mit niederen Alkanolen, wie Methanol oder Äthanol, oder mit niederen Alkandiolen, wie Äthylenglykol oder einem Propylenglykol, verätherte Hydroxylgruppen.
Die Hydrolyse kann in üblicher Weise durchgeführt werden, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise einer starken Base, wie eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids oder -carbonats, z. B. von Natriumoder Kaliumhydroxid oder -carbonat, oder einer starken Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. von Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder einer Carbonsäure, z. B. von Essigsäure.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, umwandeln oder abspalten.
So kann man beispielsweise eine veresterte Carboxylgruppe in eine andere solche überführen.
So kann man eine veresterte Carboxylgruppe R4 in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzung mit einem Metallsalz, wie dem Natrium- oder Kaliumsalz, eines Alkohols oder mit diesem selbst in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise einer starken Base, wie eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids oder -carbonats, z. B. von Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat, oder einer starken Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. von Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder einer Carbonsäure, z. B. von Essigsäure, von Benzol- oder Toluolsulfonsäure oder einer Lewissäure, z. B. von Bortrifluorid-Ätherat, zu einer anderen veresterten Carboxylgruppe R4 umestern.
Ferner kann man erhaltene veresterte Indan- bzw. Tetrahydronaphthalincarbonsäuren, worin n = 0 ist und Indan- bzw.
Tetrahydronaphthalinessigsäuren, worin n = 1 ist, ineinander überführen.
So kann man beispielsweise aus erhaltenen veresterten Indan- bzw. Tetrahydronaphthalincarbonsäuren, worin n = 0 ist, in an sich bekannter Weise die entsprechenden veresterten Indan- bzw. Tetrahydronaphthalinessigsäuren aufbauen, in denen n = 1 ist.
Dabei kann man in üblicher, insbesondere in der aus der Literatur für analoge Carbonsäure-Aufbaureaktionen bekannten, Weise vorgehen, ausgehend von einer erhaltenen Säure, beispielsweise durch Überführung in einen reaktionsfähigen Ester, z. B. das Chlorid- oder Bromid derselben, Umsetzung mit Diazomethan zum entsprechenden Keten und Solvolyse desselben zur entsprechenden veresterten homologen Carbonsäure.
Bei der Umsetzung des z. B. wie vorstehend erhaltenen reaktionsfähigen Esters mit Diazomethan zum Diazoketon, Umlagerung desselben zum Keten und Solvolyse desselben, arbeitet man vorteilhaft nach der bekannten Verfahrensweise von Arndt-Eistert, indem man das Diazoketon in Form eines rohen Reaktionsgemisches, vorteilhaft in Gegenwart eines Katalysators, z. B. von Silber oder einer Silberverbindung, wie Silberoxid, erforderlichenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, wie eines Äthers, z. B. von Diäthyläther, oder eines Kohlenwasserstoffes, z. B. von Benzol oder eines Alkans, thermisch oder photochemisch mit Wasser oder einem dem gewünschten Ester entsprechenden Alkohol umsetzt, ohne das intermediär gebildete Keten zu isolieren.
In erhaltenen Verbindungen kann man weiterhin freie Hydroxygruppen und veresterte oder verätherte Hydroxygruppen Ro ineinander umwandeln.
So kann man beispielsweise eine freie Hydroxylgruppe durch Umsetzung mit einer vorzugsweise funktionell abgewandelten Säure, z. B. Niederalkancarbonsäure, z. B. zu einer Niederalkanoylgruppe R,, verestern oder durch Umsetzung mit einem Verätherungsmittel, z. B. mit einem Niederalkylie- rungsmittel, z. B. zu einer Niederalkoxygruppe R,, veräthern.
Eine funktionell abgewandelte Säure, z. B. Niederalkancarbonsäure, ist beispielsweise ein Anhydrid, wie das Anhydrid, z. B. ein Niederalkancarbonsäureanhydrid, ein Anhydrid mit einer Halogen-, wie der Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, z. B. ein Niederalkancarbonsäurechlorid oder -bromid, oder das innere Anhydrid, z B. ein Niederalkylketen, ein reaktionsfähiger Ester, d. h. ein Ester mit elektronenanziehenden Strukturen, z. B. ein Niederalkancarbonsäurephenyl-, -(p-nitro)- phenyl- oder -cyanmethylester, oder ein reaktives Amid, z. B.
ein N-Niederalkanoylimidazol oder -3, 5-dimethyl-pyrazol.
Veräthernde Mittel sind beispielsweise reaktionsfähige veresterte Alkohole, wie mit einer Mineralsäure, z. B. mit Jod-, Chlor- oder Bromwasserstoff- oder Schwefelsäure, oder organischen Sulfonsäure, z. B. mit p-Toluol-, p-Brombenzol-, Benzol-, Methan-, Äthan- oder Äthensulfonsäure, oder Fluorsulfonsäure veresterte Alkohole, sowie Diazolalkane. Als Niederalkylierungsmittel sind somit beispielsweise Niederalkylchloride, -jodide, -bromide, z. B. Methyljodid, Diniederalkylsulfate, z. B. Dimethyl- oder Diäthylsulfat oder Methylfluorsulfonat, Niederalkylsulfonate, wie Niederalkyl-, z. B.
Methyl-, -p-toluol-, -p-brombenzol- -methan- oder -äthansulfonate, sowie Diazoalkane, z. B. Diazomethan, zu nennen.
Die Umsetzungen mit vorzugsweise funktionell abgewandelten Säuren bzw. mit Verätherungsmitteln, z. B. den vorstehend hervorgehobenen, kann in üblicher Weise durchgeführt werden, bei der Umsetzung mit Diazoalkanen in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, z. B. in Diäthyläther, oder bei der Umsetzung von reaktionsfähigen veresterten Alkoholen, beispielsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie einer anorganischen Base, wie eines Alkalioder Erdalkalimetallhydroxids oder -carbonats, z. B. von Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid oder -carbonat, oder einer tertiären oder quaternären Stickstoffbase, z.
B. von Pyridin, a-Picolin, Chinolin, Triäthylamin, oder Tetraäthyl- oder Benzyltriäthylammoniumhydroxid, und/oder eines für die jeweilige Umsetzung üblichen Lösungsmittels, welches auch aus einem Überschuss des für die Veresterung verwendeten funktionellen Säurederivats, z. B. eines Niederalkansäureanhydrids -oder -chlorids, oder für die Verätherung beispielsweise verwendeten Niederalkylhalogenids oder -sulfats, und/oder einer als basisches Kondensationsmittel verwendeten tertiären Stickstoffbase, z. B. in Triäthylamin oder Pyridin, bestehen kann, erforderlichenfalls bei erhöhter Temperatur.
Empfehlenswert ist insbesondere die Methylierung mittels Methyljodid in Amylalkohol/Kaliumcarbonat bei Siedetemperatur sowie die Acylierung mittels eines Niederalkansäurehydrids bei 50-150" oder mittels eines Niederalkanoylchlorids in Pyridin oder Pyridin/Triäthylamin bei Temperaturen zwische -20 und +100 C.
Umgekehrt kann man auch verätherte oder vor allem veresterte Hydroxylgruppen R,, beispielsweise durch Hydrolyse, in die freie Hydroxygruppe umwandeln. Diese Umwandlungen können in üblicher Weise durchgeführt werden, bei der Hy drolyse beispielsweise in Gegenwart eines Katalysators, bei spielsweise einer starken Base, wie eines Alkalimetall- oder
Erdalkalimetallhydroxids oder -carbonats, z. B. von Natrium oder Kaliumhydroxid oder -carbonat, oder einer starken Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. von Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder einer Carbonsäure, z. B. von Essigsäure.
In erhaltenen Verbindungen kann man weiterhin eine Acylamino- und eine Aminogruppe R0 ineinandef umwandeln.
So kann man eine freie Aminogruppe in üblicher Weise zu einer Acylaminogruppe Ro acylieren, beispielsweise durch übliche Umsetzung mit einer vorzugsweise funktionell abgewandelten Säure, wie einem der vorstehend für die Veresterung von Hydroxy Ro hervorgehobenen funktionellen Säurederivate, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie eines der für die Veresterung von Hydroxy Ro hervorgehobenen, und nach der dort angegebenen Verfahrensweise.
Umgekehrt kann man erhaltene Acylaminogruppen zur freien Aminogruppe hydrolysieren, beispielsweise in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise einer starken Base, wie eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids oder -carbonats, z. B. von Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat, oder einer starken Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. von Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder einer Carbonsäure, z. B. von Essigsäure.
In erhaltenen Verbindungen kann man weiterhin Amino Ro in gegebenenfalls verestertes oder veräthertes Hydroxy Ro umwandeln, beispielsweise durch übliche Diazotierung, z. B. mittels salpetriger Säure, und Umsetzung, vorzugsweise in-situ, des erhaltenen Diazoniumsalzes mit einer Säure oder einem Alkohol RoH.
Die genannten Reaktionen können gegebenenfalls gleichzeitig oder nacheinander und in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden.
Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensationsund/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen
Gefäss, durchgeführt.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man gegebenenfalls salzbildende Endstoffe in freier Form oder in Form ihrer Salze, die sich in üblicher Weise in einander oder in andere Salze umwandeln lassen. So erhält man basische Verbindungen in freier Form ihrer Salze mit
Säuren. Erhaltene Salze mit Säuren können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freien Verbindungen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halo genwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromati sche oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoyl, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Amino salicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese und andere Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z. B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen
Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nach folgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches und/oder eines Salzes und/oder Racemates bzw. Antipoden verwendet.
So kann man beispielsweise einen Iminoäther der Formel II, worin Z' die Gruppe -CZ1Z2Z3, Z3 eine verätherte Hydroxygruppe ist und Z1 und Z2 gemeinsam für die Iminogruppe stehen, in Form eines durch Umsetzung eines entsprechenden Nitrils der Formel IIa
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mit einer Säure zu einem Iminoester der Formel
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worin Z3 eine veresterte Hydroxygruppe, z. B. eine mit einer starken anorganischen oder organischen Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. mit Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder einer starken organischen Sulfonsäure, z. B. mit Benzol-, p-Toluol-, p-Brombenzol-, Methan-, Äthan- oder Äthensulfonsäure, oder auch mit Carbonsäuren, wie Niederalkancarbonsäuren, z.
B. mit Essigsäure, veresterte Hydroxylgruppe, bedeutet, und mit einem Alkohol erhältlichen rohen Reaktionsgemisches einsetzen.
Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, in Form eines oder mehrerer der jeweils möglichen Stereoisomeren, z. B. hinsichtlich der Stellung von RCO- und Ro als Stellungsisomere oder als Gemisch derselben und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome als reine optische Isomere, z. B. optischen Antipoden, oder als Isomerengemische, wie Racemate, Diastereomerengemische oder Racematgemische, vorliegen.
Erhaltene Stereoisomerengemische, wie Diastereomerengemische oder Gemische von Stellungsisomeren und/oder Racematgemische, können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Isomeren, wie Stellungsisomeren oder Diastereomeren oder Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen eines Endstoffes mit einer mit dem Racemat Salze bildenden, optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen.
Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäuren, Di-o-toluylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen.oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
So kann man Nitrile der Formel IIa z. B. herstellen durch Ringschluss einer a-Cyano-a-(3-R1-4-R2-phenyl)-a-R3-essig- bzw. a-Cyano-ss-(3-Rl-4-R2-phenyl)-ss-R3-propionsäure oder eines funktionellen Carboxyderivates davon, welche seinerseits z. B. durch Umsetzung eines a-R3-R1-4-R2-Benzyliden- malonesters mit Alkalimetallcyanid, Decarboxylierung und Hydrolyse oder eines a-R3-3-Rl-4-R2-phenylacetonitrils mit Acrylester und Hydrolyse sowie gewünschtenfalls funktionelle Abwandlung der erhaltenen Säure hergestellt werden kann, Reduktion der Oxogruppe, z. B. nach Wolff-Kishner. Aus diesen können, wie angegeben, Iminoester der Formel lib und Iminoäther der Formel II durch Umsetzung mit einer Säure und mit einem Alkohol erhalten werden.
Bei den vorstehend erläuterten Verfahren zur Herstellung der Ausgangsstoffe haben R1, R2, R3, R4, n und m, wenn nicht anders angegeben, jeweils die eingangs genannten, insbesondere die eingangs hervorgehobenen, Bedeutungen.
Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z. B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, z. B. zur Fieberbehandlung, zur Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises, von nichtinfektiösen Entzündungszuständen und/oder von mittelschweren Schmerzzuständen verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen, z. B. oralen, parenteralen oder topischen Verabreichungen eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z. B.
Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Poly äthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z. B. Magnesiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Enzyme der Bindemittel und/oder Brausemischungen, oder Absorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, Suppositorien oder Salben, in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen.
Die pharmakologischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B. Konservier-, Stabilisier-, Netzund/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z. B.
mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis etwa 75 %, insbesondere von etwa 1 % bis etwa 50 %, des Aktivstoffes.
Die empfohlene Tagesdosis für einen etwa 75 kg schweren Warmblüter beträgt 25-250 mg.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 2
Eine Lösungvon 10 g 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-.1-carbon säuremethylester in 100 ml Acetanhydrid wird 4 Stunden unter wasserfreien Bedingungen zum Rückfluss erhitzt. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein. Den Eindampfrückstand versetzt man mit 200 ml Toluol und dampft im Vakuum ein. Destillation des Eindampfrückstandes im Hochvakuum liefert in der beim Kpo,06 = 195-200" siedenden Funktion den 5-Benzolyl-6-acetoxy-indan-1-carbonsäuremethylester als farbloses Öl.
Beispiel 1
Zu 1 g 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carbonsäurenitril fügt man eine Lösung von 10 ml halbkonzentrierter methanolischer Schwefelsäure und erhitzt 5 Stunden unter Rühren in einer inerten Atmosphäre zum RückBuss. Dann lässt man auf Raumtemperatur abkühlen, versetzt mit 30 ml Wasser und extrahiert 2mal mit je 20 ml Äther. Die organischen Phasen werden neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Chromatographie des Eindampfrückstandes an 30 g Silicagel mit Methylenchlorid als Elutionsmittel und anschliessende Kristallisation aus Äther-Petroläther ergibt den 5 -B enzoyl-6-hydroxy-indan- 1 -carbonsäuremethylester vom F. 89-91 .
Das Ausgangsmaterial kann beispielsweise auf nachstehendem Wege hergestellt werden:
Eine Lösung von 30,9 g 6-Methoxy-indan-1-carbonsäuremethylester in 60 ml Methanol und 31 g Ammoniak wird im Autiklav 30 Stunden auf 90 erwärmt (Maximaldruck 20 bar).
Die so erhaltene Suspension wird im Vakuum auf ein Drittel des Volumens eingedampft, mit Äther versetzt und abfiltriert. Das abfiltrierte 6-Methoxy-indan-1 -carboxamid schmilzt bei 168169O.
Eine Lösung von 5 g des vorgenannten Amids in 50 ml Phosphoroxychlorid wird 1 Stunde bei 60 unter Wasserausschluss gerührt. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Eindampfrückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser. Die organischen Phasen werden neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das als Eindampfrückstand zurückbleibende, nach Behandlung mit Aktivkohle farblos gewordene Öl wird direkt weiterverarbeitet: 1R-Spektrum (CH2Cl2): Vmax 2250 cm-1(m).
Ausgehend von 4 g 6-Methoxy-indan-1-carbonsäurenitril und 9,65 g Benzoylchlorid erhält man nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren das 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan- 1- carbonsäurenitril vom F. 86-87" (aus Äther-Petroläther).
In analoger Weise kann man ferner herstellen:
5-(p-Chlor-benzoyl)-6-hydroxy-indan- 1-carbonsäuremethylester, Smp. 96-8 , 5 -Benzoyl-6-acetoxy-indan- 1 -carbonsäuremethylester, Öl, 5-Thenoyl-8 -hydroxy-indan- 1 -carbonsäuremethylester, Smp. 111130,
5- (o-Chlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan- 1-carbonsäuremethyl- ester, Smp. 78-80 , 5-B enzoyl-6-methoxy-indan- 1 -carbonsäuremethylester, Smp.107-109",
1-Hydroxymethyl-5-hydroxy-indan-1-carbonsäuremethylester,
6-Benzoyl-indan-1-carbonsäuremethylester, Kpo,os = 165 bis 170).
Ein Gemisch von 5 -B enzoyl- und 6-Benzoyl-indan-1-essig- säuremethylester, Ko,04= 165-1700, 6-Hydroxy-7-benzoyl- 1,2,3 ,4-tetrahydronaphthylessigsäure- äthylester, Ko 04 = 1900, 1 -Methyl-5-benzoyl-6-methoxy-indan- 1-carbonsäuremethyl.
ester, Massenspektrum: M+ = 324, 5-B enzoyl-6-hydroxy-indan-1 -carbonsäure-n-butylester, Smp. 43-44 ,
5-B enzoyl-6-hydroxy-indan- 1 -carbonsäureäthylester, Smp. 83-84 ,
5-Benzoyl-6-hydroxy-indan- 1 -essigsäuremethylester,
6-Benzoyl-5 -hydroxy-indan- 1-carbonsäuremethylester, F. 90-92", 5-Furoyl-6-hydroxy-indan-1 -carbonsäuremethylester, F. 101-102", 5-(2,6-Dichlorbenzoyl)-5-hydroxy-indan-1-carbonsäure- methylester, F. 130-133 ,
5- (m-Chlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan-1-carbonsäuremethyl- ester, F. 75-77 , 6- (o-Fluorbenzoyl) -6-hydroxy-indan- 1-carbonsäuremethyl- ester,
F. 87-98",
5-(o-Methylbenzoyl)-6-hydroxy-indan- 1-carbonsäuremethylester, F. 60-61" und 5-Benzoyl-indan- 1-carbonsäuremethylester, IR-Spektrum (CH2C12): Vmax = 1660 und 1730 cm.
The invention relates to a process for the preparation of new carboxylic acid esters of the general formula having the indane or tetrahydronaphthalene radical
EMI1.1
wherein one of the two radicals R, and R2 is the acyl radical RCO of a carboxylic acid of aromatic character and the other is hydrogen, alkyl, optionally esterified or etherified hydroxy or optionally acylated amino, Rs is hydrogen, alkyl or hydroxyalkyl, R4 is esterified carboxyl, m 1 or 2 denotes and n denotes 0 or 3, optionally in the form of their salts.
In the acyl radical of a carboxylic acid of aromatic character of the formula R-CO-, R denotes a radical of aromatic character bonded via a carbon atom. Such is to be understood as meaning an optionally substituted aromatic radical which may contain one or more than one heteroatom. An aromatic radical optionally containing one or more than one heteroatom is, for example, a bicyclic, but preferably monocyclic, aryl or heteroaryl radical with 5 or 6 ring members, a heteroaryl radical preferably containing a heteroatom such as nitrogen, oxygen or sulfur. As substituents of R are in particular lower alkyl, such as methyl, lower alkoxy, such as methoxy or ethoxy, halogen, such as chlorine, bromine or fluorine and / or trifluoromethyl, to be mentioned.
Thus, as a preferred acyl radical of aromatic character, in particular, optionally more or above all simply by lower alkyl, e.g. Methyl, lower alkoxy, e.g. Methoxy, halogen, e.g. B. chlorine, bromine or fluorine, or trifluoromethyl substituted, but preferably unsubstituted thenoyl, pyridyl or especially benzoyl, into consideration.
Alkyl R and R3 is, for example, straight-chain or branched lower alkyl with 1-7, in particular 1-4, carbon atoms attached in any position. Examples include straight-chain or branched heptyl, hexyl, pentyl and, in particular, n-, sec-iso- or tert-butyl, isopropyl, propyl, ethyl and methyl which are bound in any position.
Esterified hydroxy Ro is, for example, a hydroxyl group esterified with a carboxylic acid, preferably with a lower alkanecarboxylic acid with up to 7, in particular with 24, carbon atoms. Examples are caproyloxy, valeroyloxy, isovaleroyloxy and, in particular, butyryloxy, propionyloxy and acetoxy.
Etherified hydroxy Ro is, for example, hydroxy etherified with a lower alkanol with 1-7, in particular with 1-4, carbon atoms. Examples are straight-chain or branched heptyloxy, hexyloxy, pentyloxy and n.-sec-, iso- or tert-butoxy, isopropoxy, propoxy, ethoxy and methoxy.
Acylamino contains as acyl radical z. B. the remainder of a carboxylic acid, preferably a lower alkanecarboxylic acid with up to 7, in particular with 2-4, carbon atoms. Examples are caproylamino, valeroylamino, isovaleroylamino, butyrylamino, propionylamino and acetylamino.
Hydroxyalkyl R3 is, for example, hydroxy-lower alkyl, preferably monohydroxy-lower alkyl with 1-7, in particular with 1-4, carbon atoms, the hydroxy group preferably being in position. Examples of hydroxyalkyl R3 that may be mentioned in particular are hydroxymethyl.
Esterified carboxyl R4 is, for example, carboxyl esterified with an optionally substituted alcohol of aliphatic character, optionally interrupted by one or more heteroatom (s), an alcohol of aliphatic character being understood as meaning an alcohol whose carbon atom connected to the ester-forming hydroxyl group is not part of an aromatic system is. An optionally substituted alcohol of aliphatic character, optionally interrupted by one or more heteroatom (s), is, for example, an alkanol optionally substituted by an aryl or heteroaryl radical, which can also be substituted by lower alkoxy, halogen and / or trifluoromethyl, or by lower alkoxy or hydroxy.
Lower alkoxyalkanols are e.g. B. lower alkoxy lower alkanols which contain 1-7, especially 1-4, and 2-4, especially 2, carbon atoms in the lower alkyl part. Ethoxyethanol and methoxyethanol may be mentioned as examples.
In the aryl part, optionally substituted aralkanols, for example in the phenyl part are optionally substituted by lower alkyl and / or lower alkoxy each with 1-4 carbon atoms, such as methyl, methoxy or ethoxy, halogen, such as fluorine, chlorine or bromine and / or trifluoromethyl Phenyl lower alkanols with 1-4, especially 1-3, carbon atoms in the lower alkylene part. For example, 2-phenylpropanols which may be substituted as indicated, 1-or 2-phenylethanols, such as phenethyl alcohol, and benzyl alcohols may be mentioned.
In the heteroaryl part, optionally substituted heteroarylalkanols, for example in the pyridyl part are optionally substituted, but preferably unsubstituted, pyridyl lower alkanols with 1-4 carbon atoms, preferably one carbon atom in the lower alkyl part, by lower alkyl or lower alkoxy having 1-4 carbon atoms, such as methyl or methoxy. Examples are (2-pyridyl) methanol, (4-pyridyl) methanol and (2-pyridyl) ethanol.
Hydroxyalkanols are, for example, hydroxy-lower alkanols which have one or more, preferably 1-3, hydroxy groups and contain 2-4, in particular 2 or 3, carbon atoms in the lower alkylene part. Examples are propylene glycol, ethylene glycol and glycerine.
Unsubstituted alkanols are, for example, straight-chain or branched lower alkanols with 1-7, in particular with 1-4, carbon atoms, such as one of the isomeric heptanols, hexanols, pentanols or butanols, isopropanol, propanol, ethanol or methanol.
The new compounds have valuable pharmacological properties, especially an antipyretic and an anti-inflammatory effect. For example, in the yeast fever test with oral administration in a dose of 3-30 mg / kg to rats, they show a clear antipyretic effect and in the kaolino edema test with oral administration in a dose of 3-100 mg / kg a clear anti-inflammatory effect. The compounds can therefore be used as anti-inflammatory or anti-rheumatic, anti-pyretic and mild analgesic.
The invention relates primarily to:
Compounds of the general formula I in which, in the radical of the formula R-CO- R, a mono- or bicyclic aryl radical, which is optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy, halogen and / or trifluoromethyl, or a heteroaryl radical with 5 each having nitrogen, oxygen or sulfur atoms or 6 ring members, Ro is hydrogen or lower alkanoyl, optionally hydroxy esterified with a lower alkanecarboxylic acid or etherified with a lower alkanol or optionally amino acylated by a lower alkanecarboxylic acid each with up to 7 carbon atoms, R3 denotes hydrogen, lower alkyl or α-hydroxy-lower alkyl with up to 4 carbon atoms, R4 is one by a lower alkanol, by a, optionally by lower alkoxy, lower alkyl,
Halogen and / or trifluoromethyl, substituted aryl radical can be substituted by a heteroaryl radical, optionally substituted by lower alkyl or lower alkoxy, by lower alkoxy or by hydroxy, substituted esterified carboxyl group, and n is 0 or 1 and m is 1 or 2.
The invention relates in particular to:
Compounds of the general formula I in which, in the radical of the formula, R denotes-CO-, in which R is a monocyclic aryl radical which is optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy, halogen and / or trifluoromethyl or has a nitrogen, oxygen or sulfur atom, optionally by lower alkyl or lower alkoxy, substituted heteroaryl radical with 5 or 6 ring members, hydrogen, optionally esterified with a lower alkanecarboxylic acid with 2 to 4 carbon atoms or etherified with a lower alkanol with 1 to 4 carbon atoms, R3 denotes hydrogen or lower alkyl with up to 4 carbon atoms, R4 by a lower alkanol, which is also by a phenyl or pyridyl radical optionally substituted by methyl, methoxy, chlorine and / or trifluoromethyl,
may be substituted by lower alkoxy or hydroxy, denotes esterified carbonyl, n is 0 or 1 and m is 1 or 2.
The invention primarily relates to:
Compounds of general formula I, in which RCO is benzoyl, thenoyl or pyridoyl optionally substituted by methyl, methoxy, chlorine and / or trifluoromethyl, Ro is hydrogen, acetoxy, methoxy, ethoxy or hydroxy, R3 is hydrogen, R4 is a lower alkoxyethanol, such as methoxy or ethoxyethanol, a phenyl lower alkanol such as phenethyl or benzyl alcohol, a pyridyl methanol, a hydroxy lower alkanol such as ethylene glycol, propylene glycol or glycerol, or a lower alkanol with up to 4 carbon atoms means esterified carboxyl, n is 0 and m is 1.
Compounds of the general formula I in which RCO R1 and R2 is benzoyl, thenoyl or pyridoyl, Ro is methoxy or hydroxy, R3 is hydrogen, R4 is carboxy esterified with a lower alkanol having 1-4 carbon atoms, n is 0 and m is 1 in the foreground.
The invention relates in particular to:
The compounds of general formula I mentioned in the examples.
The inventive method for the preparation of the new compounds is characterized in that in a compound of the general formula V
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where Z is a radical - (CH2) nZ ', Z' is a radical which can be converted into an esterified carboxyl group by hydrolysis and R1, R2, R3, R4, n and m have the meanings given, Z hydrolytically converting into a group - (CH2) n-R4 transferred.
A radical Z 'is, for example, a functionally modified carboxyl group of the formula -CZ1Z2Z3, in which Z1 and Z2 together represent the imino group and Z3 is an etherified hydroxyl group.
Etherified hydroxyl groups Z3 are, for example, hydroxyl groups etherified with lower alkanols, such as methanol or ethanol, or with lower alkanediols, such as ethylene glycol or a propylene glycol.
The hydrolysis can be carried out in a conventional manner, preferably in the presence of a catalyst, for example a strong base such as an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide or carbonate, e.g. B. of sodium or potassium hydroxide or carbonate, or a strong acid such as a mineral acid, e.g. B. of hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or a carboxylic acid, e.g. B. acetic acid.
In the compounds obtained, in the context of the definition of the end products, substituents can be introduced, converted or split off.
For example, one esterified carboxyl group can be converted into another.
So you can an esterified carboxyl group R4 in a conventional manner, for. B. by reaction with a metal salt such as the sodium or potassium salt, an alcohol or with this itself in the presence of a catalyst, for example a strong base such as an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide or carbonate, e.g. B. of sodium or potassium hydroxide or carbonate, or a strong acid such as a mineral acid, e.g. B. of hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or a carboxylic acid, e.g. B. of acetic acid, of benzene or toluenesulfonic acid or a Lewis acid, z. B. of boron trifluoride etherate, transesterify to another esterified carboxyl group R4.
Furthermore, esterified indane or tetrahydronaphthalene carboxylic acids obtained, where n = 0 and indane or
Tetrahydronaphthaleneacetic acids, where n = 1, convert into one another.
Thus, for example, the esterified indane or tetrahydronaphthalenecarboxylic acids obtained, in which n = 0, can be synthesized in a manner known per se into the corresponding esterified indane or tetrahydronaphthalene acetic acids in which n = 1.
This can be done in the usual manner, in particular in the manner known from the literature for analogous carboxylic acid synthesis reactions, starting from an acid obtained, for example by conversion into a reactive ester, e.g. B. the chloride or bromide thereof, reaction with diazomethane to the corresponding ketene and solvolysis of the same to the corresponding esterified homologous carboxylic acid.
When implementing the z. B. as obtained above reactive ester with diazomethane to the diazoketone, rearrangement of the same to the ketene and solvolysis of the same, one works advantageously according to the known procedure of Arndt-Eistert by the diazoketone in the form of a crude reaction mixture, advantageously in the presence of a catalyst, for. B. of silver or a silver compound such as silver oxide, if necessary in the presence of a diluent such as an ether, e.g. B. of diethyl ether, or a hydrocarbon, e.g. B. of benzene or an alkane, thermally or photochemically with water or an alcohol corresponding to the desired ester without isolating the ketene formed as an intermediate.
In the compounds obtained, free hydroxyl groups and esterified or etherified hydroxyl groups Ro can also be converted into one another.
So you can, for example, a free hydroxyl group by reaction with a preferably functionally modified acid, for. B. lower alkanecarboxylic acid, e.g. B. to a Niederalkanoylgruppe R ,, esterify or by reaction with an etherifying agent, z. B. with a Niederalkylie- rmittel, z. B. ethereal to a lower alkoxy group R ,,.
A functionally modified acid, e.g. B. lower alkanecarboxylic acid, is for example an anhydride such as the anhydride, e.g. B. a lower alkanecarboxylic anhydride, an anhydride with a halogen, such as hydrochloric or hydrobromic acid, e.g. A lower alkanoic acid chloride or bromide, or the internal anhydride, e.g. a lower alkyl ketene, a reactive ester, i.e. H. an ester with electron withdrawing structures, e.g. B. a Niederalkancarbonsäurephenyl-, - (p-nitro) - phenyl or -cyanmethylester, or a reactive amide, z. B.
an N-lower alkanoylimidazole or -3, 5-dimethyl-pyrazole.
Etherifying agents are, for example, reactive esterified alcohols, such as with a mineral acid, e.g. B. with iodine, chlorine or hydrobromic or sulfuric acid, or organic sulfonic acid, e.g. B. with p-toluene, p-bromobenzene, benzene, methane, ethane or ethene sulfonic acid, or fluorosulfonic acid esterified alcohols, as well as diazole alkanes. Lower alkylating agents are thus, for example, lower alkyl chlorides, iodides, bromides, e.g. B. methyl iodide, di-lower alkyl sulfates, e.g. B. dimethyl or diethyl sulfate or methyl fluorosulfonate, lower alkyl sulfonates, such as lower alkyl, z. B.
Methyl-, -p-toluene-, -p-bromobenzene- methane or ethane sulfonates, and diazoalkanes, e.g. B. diazomethane to mention.
The reactions with preferably functionally modified acids or with etherifying agents, e.g. B. those highlighted above, can be carried out in the usual manner, in the reaction with diazoalkanes in an inert solvent such as an ether, e.g. B. in diethyl ether, or in the reaction of reactive esterified alcohols, for example in the presence of a basic condensing agent such as an inorganic base such as an alkali or alkaline earth metal hydroxide or carbonate, e.g. B. of sodium, potassium or calcium hydroxide or carbonate, or a tertiary or quaternary nitrogen base, e.g.
B. of pyridine, a-picoline, quinoline, triethylamine, or tetraethyl or benzyltriethylammonium hydroxide, and / or a solvent customary for the respective reaction, which also consists of an excess of the functional acid derivative used for the esterification, e.g. B. a lower alkanoic anhydride or chloride, or lower alkyl halide or sulfate used for the etherification, for example, and / or a tertiary nitrogen base used as a basic condensing agent, e.g. B. in triethylamine or pyridine, may exist, if necessary at elevated temperature.
Particularly recommended is methylation using methyl iodide in amyl alcohol / potassium carbonate at boiling temperature and acylation using a lower alkanoic acid hydride at 50-150 "or using a lower alkanoyl chloride in pyridine or pyridine / triethylamine at temperatures between -20 and +100 C.
Conversely, etherified or, above all, esterified hydroxyl groups R1 can also be converted into the free hydroxyl group, for example by hydrolysis. These conversions can be carried out in a conventional manner, for example in the presence of a catalyst in the Hy drolysis, for example a strong base such as an alkali metal or
Alkaline earth metal hydroxide or carbonate, e.g. B. of sodium or potassium hydroxide or carbonate, or a strong acid such as a mineral acid, e.g. B. of hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or a carboxylic acid, e.g. B. acetic acid.
In the compounds obtained, an acylamino and an amino group R0 can also be converted into one another.
For example, a free amino group can be acylated to an acylamino group Ro in the usual way, for example by the usual reaction with a preferably functionally modified acid, such as one of the functional acid derivatives highlighted above for the esterification of Hydroxy Ro, preferably in the presence of a basic condensing agent such as one of the for the esterification of Hydroxy Ro highlighted, and according to the procedure specified there.
Conversely, acylamino groups obtained can be hydrolyzed to the free amino group, for example in the presence of a catalyst, for example a strong base such as an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide or carbonate, e.g. B. of sodium or potassium hydroxide or carbonate, or a strong acid such as a mineral acid, e.g. B. of hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or a carboxylic acid, e.g. B. acetic acid.
In the compounds obtained, amino Ro can also be converted into optionally esterified or etherified hydroxy Ro, for example by customary diazotization, e.g. B. by means of nitrous acid, and reaction, preferably in-situ, of the diazonium salt obtained with an acid or an alcohol RoH.
The reactions mentioned can optionally be carried out simultaneously or in succession and in any order.
The reactions mentioned are carried out in the customary manner in the presence or absence of diluents, condensation and / or catalytic agents, at a reduced, normal or elevated temperature, if appropriate in a closed manner
Vessel, carried out.
Depending on the process conditions and starting materials, salt-forming end products are optionally obtained in free form or in the form of their salts, which can be converted into one another or into other salts in the customary manner. So you get basic compounds in free form with their salts
Acids. Salts obtained with acids can be used in a manner known per se, for. B. with alkalis or ion exchangers, are converted into the free compounds. Salts can be obtained from the latter by reaction with organic or inorganic acids, in particular those which are suitable for the formation of therapeutically useful salts.
Examples of such acids are: hydrogen halide acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, Malic, tartaric, citric, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid; Phenylacetic, benzoyl, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicylic or p-amino salicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.
These and other salts can also be used to purify the new compounds, e.g. B. by converting the free compounds into their salts, isolating them and converting them back into the free compounds. As a result of the tight
Relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts are to be understood above and below under the free compounds, meaningfully and appropriately, if appropriate, also the corresponding salts.
The invention also relates to those embodiments of the process in which a starting material is used in the form of a crude reaction mixture obtainable under the reaction conditions and / or a salt and / or racemate or antipode.
For example, an imino ether of the formula II in which Z 'is the group -CZ1Z2Z3, Z3 is an etherified hydroxyl group and Z1 and Z2 together represent the imino group, in the form of a reaction of a corresponding nitrile of the formula IIa
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with an acid to an iminoester of the formula
EMI4.2
wherein Z3 is an esterified hydroxy group, e.g. B. one with a strong inorganic or organic acid such as hydrohalic acid, e.g. B. with chlorine, bromine or hydroiodic acid, sulfuric acid, phosphoric acid or a strong organic sulfonic acid, e.g. B. with benzene, p-toluene, p-bromobenzene, methane, ethane or ethensulfonic acid, or with carboxylic acids such as lower alkanecarboxylic acids, e.g.
B. with acetic acid, esterified hydroxyl group, and use raw reaction mixture obtainable with an alcohol.
The new compounds can, depending on the choice of starting materials and procedures, in the form of one or more of the particular possible stereoisomers, eg. B. with regard to the position of RCO and Ro as positional isomers or as a mixture thereof and depending on the number of asymmetric carbon atoms as pure optical isomers, e.g. B. optical antipodes, or as isomer mixtures, such as racemates, diastereomer mixtures or racemic mixtures.
Mixtures of stereoisomers obtained, such as mixtures of diastereomers or mixtures of positional isomers and / or mixtures of racemates, can be separated into the pure isomers, such as positional isomers or diastereomers or racemates, for example by chromatography and / or fractional crystallization, due to the physico-chemical differences between the constituents.
Racemates obtained can be broken down into the optical antipodes by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms, or by reacting an end product with an optically active acid which salts with the racemate and separating the obtained in this way Salts, e.g. B. due to their different solubilities, decompose into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents.
Optically active acids commonly used are e.g. B. the D- and L-forms of tartaric acids, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end substances particularly mentioned at the beginning and especially to the end substances specifically described or emphasized.
The starting materials are known or, if they are new, can be prepared by methods known per se.
So you can nitriles of formula IIa z. B. produce by ring closure of an a-cyano-a- (3-R1-4-R2-phenyl) -a-R3-acetic or a-cyano-ss- (3-Rl-4-R2-phenyl) - ss-R3-propionic acid or a functional carboxy derivative thereof, which in turn z. B. by reacting a-R3-R1-4-R2-benzylidene malonic ester with alkali metal cyanide, decarboxylation and hydrolysis or an a-R3-3-R1-4-R2-phenylacetonitrile with acrylic ester and hydrolysis and, if desired, functional modification of the acid obtained can be prepared, reduction of the oxo group, e.g. B. after Wolff-Kishner. As indicated, imino esters of the formula lib and imino ethers of the formula II can be obtained from these by reaction with an acid and with an alcohol.
In the processes explained above for the preparation of the starting materials, R1, R2, R3, R4, n and m each have the meanings mentioned at the beginning, in particular the meanings emphasized at the beginning, unless stated otherwise.
The pharmacologically acceptable compounds of the present invention can e.g. B. for the manufacture of pharmaceutical preparations, e.g. B. for fever treatment, for the treatment of rheumatic diseases, non-infectious inflammatory conditions and / or moderate pain, which contain an effective amount of the active ingredient together or in a mixture with inorganic or organic, solid or liquid, pharmaceutically acceptable carriers that contain to enteral, e.g. B. oral, parenteral or topical administrations are suitable. It is preferred to use tablets or gelatin capsules which contain the active ingredient together with diluents, e.g. B. lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine, and lubricants, e.g. B.
Silica, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium or calcium stearate, and / or poly ethylene glycol; Tablets also contain binders, e.g. B. magnesium silicate, starches such as corn, wheat, rice or arrowroot starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and / or polyvinylpyrrolidone, and, if desired, disintegrants, e.g. B. starches, agar, alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate, enzymes of the binders and / or effervescent mixtures, or absorbents, colorants, flavorings and sweeteners. Injectable preparations are preferably isotonic aqueous solutions or suspensions, suppositories or ointments, primarily fat emulsions or suspensions.
The pharmacological preparations can be sterilized and / or auxiliary substances, e.g. B. preservatives, stabilizers, wetting agents and / or emulsifiers, solubilizers, salts to regulate the osmotic pressure and / or buffers. The present pharmaceutical preparations, which, if desired, may contain other pharmacologically valuable substances, are made in a manner known per se, for. B.
by means of conventional mixing, granulating or coating processes, and contain from about 0.1% to about 75%, in particular from about 1% to about 50%, of the active ingredient.
The recommended daily dose for a warm-blooded animal weighing approximately 75 kg is 25-250 mg.
The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example 2
A solution of 10 g of 5-benzoyl-6-hydroxy-indane-.1-carboxylic acid methyl ester in 100 ml of acetic anhydride is refluxed for 4 hours under anhydrous conditions. Then it is evaporated to dryness in a vacuum. The residue from evaporation is mixed with 200 ml of toluene and evaporated in vacuo. Distillation of the evaporation residue in a high vacuum gives the methyl 5-benzolyl-6-acetoxy-indan-1-carboxylate as a colorless oil in the boiling function at Kpo, 06 = 195-200 ".
example 1
A solution of 10 ml of half-concentrated methanolic sulfuric acid is added to 1 g of 5-benzoyl-6-hydroxy-indane-1-carboxylic acid nitrile and the mixture is heated to rebuss for 5 hours with stirring in an inert atmosphere. Then it is allowed to cool to room temperature, mixed with 30 ml of water and extracted twice with 20 ml of ether each time. The organic phases are washed neutral, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. Chromatography of the evaporation residue on 30 g of silica gel with methylene chloride as the eluent and subsequent crystallization from ether-petroleum ether gives the methyl 5-b-enzoyl-6-hydroxy-indan-1-carboxylate of m.p. 89-91.
The starting material can be produced, for example, in the following way:
A solution of 30.9 g of 6-methoxy-indane-1-carboxylic acid methyl ester in 60 ml of methanol and 31 g of ammonia is heated to 90 hours in an autoclave (maximum pressure 20 bar).
The suspension obtained in this way is evaporated to one third of the volume in vacuo, ether is added and the mixture is filtered off. The filtered-off 6-methoxy-indan-1-carboxamide melts at 168169O.
A solution of 5 g of the aforementioned amide in 50 ml of phosphorus oxychloride is stirred for 1 hour at 60 ° with exclusion of water. Then it is evaporated to dryness in vacuo and the evaporation residue is partitioned between methylene chloride and water. The organic phases are washed neutral, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The oil remaining as evaporation residue, which has become colorless after treatment with activated charcoal, is further processed directly: 1R spectrum (CH2Cl2): Vmax 2250 cm-1 (m).
Starting from 4 g of 6-methoxy-indane-1-carboxylic acid nitrile and 9.65 g of benzoyl chloride, the process described in Example 1 gives 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carboxylic acid nitrile of F. 86-87 "( from ether-petroleum ether).
In a similar way one can also produce:
5- (p-chloro-benzoyl) -6-hydroxy-indan-1-carboxylic acid methyl ester, m.p. 96-8, 5-benzoyl-6-acetoxy-indan-1 -carboxylic acid methyl ester, oil, 5-thenoyl-8-hydroxy- indan- 1 -carboxylic acid methyl ester, m.p. 111130,
5- (o-chlorobenzoyl) -6-hydroxy-indan-1-carboxylic acid methyl ester, m.p. 78-80, 5-benzoyl-6-methoxy-indan-1-carboxylic acid methyl ester, m.p. 107-109 ",
1-hydroxymethyl-5-hydroxy-indan-1-carboxylic acid methyl ester,
6-Benzoyl-indan-1-carboxylic acid methyl ester, Kpo, os = 165 to 170).
A mixture of 5-B-enzoyl and 6-benzoyl-indan-1-acetic acid methyl ester, Ko, 04 = 165-1700, 6-hydroxy-7-benzoyl-1,2,3, 4-tetrahydronaphthyl acetic acid ethyl ester, Ko 04 = 1900, 1-methyl-5-benzoyl-6-methoxy-indane-1-carboxylic acid methyl.
ester, mass spectrum: M + = 324, 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carboxylic acid n-butyl ester, m.p. 43-44,
5-Benzoyl-6-hydroxy-indane-1-carboxylic acid ethyl ester, m.p. 83-84,
5-benzoyl-6-hydroxy-indane-1-acetic acid methyl ester,
6-Benzoyl-5-hydroxy-indane-1-carboxylic acid methyl ester, m.p. 90-92 ", 5-furoyl-6-hydroxy-indan-1-carboxylic acid methyl ester, m.p. 101-102", 5- (2,6-dichlorobenzoyl ) -5-hydroxy-indan-1-carboxylic acid methyl ester, F. 130-133,
5- (m-chlorobenzoyl) -6-hydroxy-indane-1-carboxylic acid methyl ester, F. 75-77, 6- (o-fluorobenzoyl) -6-hydroxy-indane-1-carboxylic acid methyl ester,
F. 87-98 ",
5- (o-Methylbenzoyl) -6-hydroxy-indan-1-carboxylic acid methyl ester, m.p. 60-61 "and 5-benzoyl-indan-1-carboxylic acid methyl ester, IR spectrum (CH2C12): Vmax = 1660 and 1730 cm.