mit 1-4, Kohlenstoffatomen, wobei sich die Hydroxygruppe vorzugsweise in a-Stellung befindet. Als Beispiel sei vor allem Hydroxymethyl genannt.
Amidiertes Carboxyl R4 enthält als Aminogruppe eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe.
Sekundäre Aminogruppen sind beispielsweise durch die Hydroxy- oder Aminogruppe oder durch gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl substituierte Aminogruppen. Substituierte Niederalkylaminogruppen sind vorzugsweise durch Niederalkoxy oder Mono- oder Diniederalkylamino substituierte Niederalkylaminogruppe mit im Alkylteil 1-4, insbe sondere 1 oder 2, und im Älkylenteil 2-4, insbesondere 2, Kohlenstoffatomen. Unsubstituiertes Niederalkylamino kann geradkettig oder verzweigt sein und enthält beispielsweise 1-7, insbesondere 1-4, Kohlenstoffatome.
Als sekundäre Aminogruppen seien beispielsweise Hydroxylamino, Hydrazino, Di methylaminoäthylamino Diäthylaminoäthylamino Äthoxy äthylamino, Butylamino, Isopropvlamino, Propylamino, Äthylamino und Methylamino genannt.
Tertiäre Aminogruppen sind beispielsweise durch zwei gleiche oder verschiedene Niederalkylreste mit 1-7, insbesondere mit 1-4, Kohlenstoffatomen oder durch gegebenenfalls durch ein Heteroatom, wie Schwefel, 9tickstoff oder Sauerstoff, unterbrochene, zusammen mit dem Amino-Stickstoffatom einen 4-7-, insbesondere 5- oder 6-gliedrigen, Ring bildendes, geradkettiges oder verzweigtes Niederalkylen mit 4o9, insbesondere 5-8, Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppen.
Als tertiäre Aminogruppen seien beispielsweise gegebenenfalls C-niederalkylierte Thiomorpholino-, Piperazino-, Piperidino-, Pyrrolidino-, Morpholinto-, N'-Niederalkyl-, wie N'-Methyl- oder N'-Äthyl piperazinoreste sowie Dimethyl amino, Diäthylamino, Äthylmethylamino und Dipropylamino genannt.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pnarmakologische Eigenschaften, vor allem eine antipyretische und eine antiinflammatorische Wirkung. So zeigen sie beispielsweise im Hefefiebertest bei oraler Gabe in einer Dosis von 3-30 mg/kg an der Ratte eine deutliche antipyretische Wirkung sowie im Kaolinoedemtest bei oraler Gabe in einer Dosis von 3-100 mg/kg eine deutliche antiinflammatorische Wirkung.
Die Verbindungen können daher als Antiphlogistica, bzw.
Antirheumatica, Antipyretica und milde Analgetica Verwendung finden.
Die Erfindung betrifft in erster Linie:
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin in dem Rest der Formel R-CO-, R einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituierten, mono- oder bicyclischen Arylrest oder ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom aufweisenden Heteroarylrest mit jeweils 5 oder 6 Ringgliedern darstellt, Ro Wasserstoff oder Niederalkyl, gegebenenfalls mit einer Niederalkancarbonsäure verestertes oder mit einem Niederalkanol veräthertes Hydroxy oder gegebenenfalls durch eine Nie deraikancarbonsäure mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen acyliertes Amino bedeutet, R3 Wasserstoff, Niederalkyl oder z-Hydroxyniederalkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R4 eine als Aminogruppe eine Diniederalkylaminoniederalkylaminogruppe, Hydroxylamino, Hydrazino, eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Thiomorpholino-, Piperidino-, Pyrrolidino- oder N'-Nioderalkylpiperazinogruppe aufweisende amidierte Carboxylgruppe bedeutet, und n 0 oder 1 und m 1 oder 2 bedeutet.
Die Erfindung betrifft insbesondere:
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin in dem Rest der Formel R-CO- R einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituierten monocyclischen Arylrest oder ein Stickstoff-, Sauer
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstel Lung neuer den Indan- bzw. Tefrahydronaphthalinring aufweisender Carbonsäureamide der allgemeinen Formel I
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worin einer der beiden Reste Rl und R2 den Acylrest RCOeiner Carbonsäure aromatischen Charakters und der andere einen Rest Ro darstelIt, der Wasserstoff, Alkyl, gegebenenfalls verestertes oder veräthertes Hydroxy oder gegebener falls acyliertes Amino bedeutet, R3 Wasserstoff,
Alkyl oder Hydroxyalkyl bedeutet, R, amidiertes Carboxyl bedeutet, m 1 oder 2 bedeutet und n 0 oder 1 bedeutet, gegebenenfalls in Form ihrer Salze.
In dem Acylrest einer Carbonsäure aromatischen Charakters der Formel R-CO- bedeutet R einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen Rest aromatischen Charakters. Unter einem solchen ist dabei ein gegebenenfalls substituierter, gegebenenfalls ein oder mehr als ein Heteroatom enthaltender aromatischer Rest zu verstehen. Ein gegebenenfalls ein oder mehr als ein Heteroatom enthaltender aromatischer Rest ist beispielsweise ein bicyclischer, vorzugsweise jedoch moncyclischer, Aryl- bzw. Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringgliedern, wobei ein Heteroarylrest vorzugsweise ein Heteroatom, wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthält. Als Substituenten von R sind insbesondere Niederalkyl, wie Methyl, Nie deraglkoxy, wie Methoxy oder Äthoxy, Halogen, wie Chlor, Brom oder Fluor und/oder Trifluormethyl zu nennen.
Somit kommt als bevorzugter Acylrest aromatischen Charakters insbesondere gegebenenfalls mehr- oder vor allem einfach durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Halogen, z.B. Chlor, Brom oder Fluor, oder Trifluormethyl substituiertes, vorzugsweise jedoch unsubstituiertes Thenoyl, Pyridoyl oder speziell Benzoyl in Betracht.
Alkyl Ro sowie R, ist beispielsweise geradkettiges oder verzweigtes sowie ih beliebiger Stellung gebundenes Niederalkyl mit 1-7, insbesonders mit 1-4, Kohlenstoffatomen. Als Beispiele seien geradkettiges oder verzweigtes sowie in beliebiger Stellung gebundenes Heptyl, Hexyl, Pentyl sowie insbesondere n-, sek.-, iso- oder tert.-Butyl, Isopropyl, Propyl, Äthyl und Methyl genannt.
Verestertes Hydroxy Ro ist beispielsweise eine mit einer Carbonsäure, vorzugsweise mit einer Niederalkancarbonsäure mit bis zu 7, insbesondere mit 2X4, Kohlenstoffatomen, veresterte Hydroxylgruppe. Als Beispiele seien Caproylo-xy, Vaieroyioxy, Isovaleroyloxv sowie insbesondere Butyryloxy, Propionyloxy und Acetoxy genannt.
Veräthertes Hydroxy Ro ist beispielsweise mit einem Niederalkanol mit 1-7, insbesondere mit 1-4, Kohlenstoffatomen veräthertes Hydroxy. Als Beispiele seien geradkettiges oder verzweigtes Heptyloxy, Hexyloxy, Pentyloxy sowie n.-sek.-, iso- oder tert-Butoxy, Isopropoxy, Propoxy, Äthoxy und Methoxy genannt
Acylamino Ro enthält als Acylrest z.B. den Rest einer Carbonsäure, vorzugsweise einer Niederalkancarbonsäure mit bis zu 7, insbesondere mit 2-4, Kohlenstoffatomen. Als Beispiele seien Caproylamino, Valeroylamino, Isovaleroyiaminu, Butyrylamino, Propionylamino und Acetylamino genannt.
Hydroxyalkyl R3 ist beispielsweise Hydroxyniederalkyl, vorzugsweise Monohydroxyniederalkyl mit 1-7, insbesondere stoff- oder Schwefelatom aufweisenden, gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy substituierten Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringgliedern darstellt, Ro Wasserstoff,- gegebenen- falls mit einem Niederaikancarbonsäure mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verestertes oder mit einem Niederalkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen veräthertes Hydroxy bedeutet, R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R4 eine als Aminogruppe Hydroxylaúno, Hydrazino oder eine gegebenenfalls N-mono- oder N,NSdinie- deralkylierte Aminogruppe aufweisende amidierte Carboxylgruppe bedeutet,
n O oder 1 ist und m 1 oder 2 ist.
Die Erfindung betrifft namentlich:
Die in den Beispielen genannten Verbindungen der allge meinen Formel I.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel II
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worin Z einen Rest -CH=C=O oder -(CH2)n-Z' darstellt, Z' einen durch Ammono- bzw. Aminolyse in eine Gruppe -(CH2)n-R4 überführbaren Rest bedeutet und Rl, R2, R3, R4, n und m die angegebenen Bedeutungen haben, Z ammono- bzw.
aminolytisch in eine Gruppe -(CH2)n-R4 überführt.
Ein Rest Z' ist beispielsweise eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe oder eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe der Formel -CZ1Z2Z3, worin Zz und Z2 gemeinsam für die Oxogruppe stehen und Z3 eine veresterte Hydroxylgruppe bedeutet
Veresterte Carboxylgruppen Z' sind beispielsweise mit niederen Alkanolen, wie Methanol oder Äthanol, oder mit niederen Alkandiolen, wie Äthylenglykol oder einem Propylenglykol, veresterte Carboxylgruppen.
Veresterte Hydroxylgruppen Z3 sind beispielsweise mit starken anorganischen oder organischen Säuren, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. mit Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder einer starken organischen Sulfonsäure, z.B. mit Benzol-, p-Toluol-, p-Brombenzol-, Methan-, Äthan- oder Äthensulfonsäure, oder auch mit Carbonsäuren, wie Niederalkancarbonsäuren, z.B.
mit Essigsäure, veresterte Hydroxylgruppen.
ammono- bzw. aminolytische Überführung einer ge gebenenfalls veresterten Carboxylgruppe oder einer funktionell abgewandelten Carboxylgruppe Z' in eine Gruppe der Formel R4 und der Gruppe der Formel -CH=C=O in eine solche der Formel -CH2R kann in üblicher, insbesondere in der aus der Literatur für analoge Reaktionen beschriebenen Weise erfolgen, beispielsweise durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Amin.
Die Ammonolyse bzw. Aminolyse einer Säureanhydridgruppierung kann in an sich bekannter Weise erfolgen, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie einer anorganischen Base z.B. von Natrium oder Kaliumhydroxid oder -carbonat oder von Calciumcarbonat, oder einer Stickstoffbase, wie eines Überschusses des für die Aminolyse verwendeten Ammoniaks bzw. Amins oder einer tertiären organischen Stickstoffbase, z.B. von Triäthylamin oder Pyridin, erfordellichenfalls bei erhöhter Temperatur.
Eine freie Carboxylgruppe Z' kann durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Amin in üblicher Weise, beispielsweise unter Dehydratisierung des intermediär gebildeten Ammoniumsalzes, z.B. durch azeotrope Destillation mit Benzol oder Toluol oder trockenes Erhitzen, in eine amidierte Carboxylgruppe R4 überführt werden.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen umwandeln oder abspalten.
So kann man beispielsweise aus erhaltenen amidierten Indan- bzw. Tetrahydronaphthalincarbonsäuren, worin n = 0 ist, in an sich bekannter Weise die entsprechenden amidierten Indan- bzw. Tetrahydronaphthalinessigsäuren aufbauen, in denen n = 1 ist.
Dabei kann man in üblicher, insbesondere in der aus der Literatur für analoge Carbonsäure-Aufbaureaktionen bekannten, Weise vorgehen, beispielsweise indem man das erhaltene Amid in üblicher Weise wie mit Natronlauge zur Säure hydrolysiert, diese in einen reaktionsfähigen Ester, z.B. das Chlorid- oder Bromid derselben, überführt und dieses mit Diazomethan zum entsprechenden Keten umsetzt und Solvolyse dieses zur entsprechenden amidierten homologen Car bonsäure, hydrolysieren.
Bei der Umsetzung des z.B. wie vorstehend erhaltenen reaktionsfähigen Esters mit Diazomethan zum Diazoketon, Umlagerung desselben zum Keten und Solvolyse desselben arbeitet man vorteilhaft nach der bekannten Verfahrensweise von Arndt-Eistert, indem man das Diazoketon in Form eines rohen Reaktionsgemisches, vorteilhaft in Gegenwart eines Ka talysators, iB. von Silber oder einer Silberverbindung, wie Silberoxid, erforderlichenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, wie eines Äthers, z.B. von Diäthyläther, oder eines Kohlenwasserstoffes, z.B. von Benzol oder eines Alkans, thermisch oder photochemisch mit einem dem gewünschten Amid entsprechenden Amin umsetzt ohne das intermediär gebildete Keten zu isolieren.
In erhaltenen Verbindungen kann man weiterhin freie Hydroxygruppen und veresterte oder verätherte Hydroxp gruppen Ro ineinander umwandeln.
So kann man beispielsweise eine freie Hydroxylgruppe durch Umsetzung mit einer vorzugsweise funktionell abgewandelten Säure, z.B. Niederalkancarbonsäure, z B. zu einer Niederalkanoyloxygruppe R,, verestern oder durch.Umset- zung mit einem Verätherungsmittel, z.B. mit einem Niederalkylierungsmittel, z.B. zu einer Niederalkoxygruppe R,, ver äthern.
Eine funktionell abgewandelte Säure, z.B. Niederalkancarbonsäure, ist beispielsweise ein Anhydrid, wie das Anhydrid, z.B. ein Niederalkancarbonsäureanhydrid, ein Anhydrid mit einer Halogen-, wie der Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, z.B. ein Niederalkancarbonsäurechlorid oder -bromid, oder das innere Anhydrid, z.B. ein Niederalkylketen, ein reaktionsfähiger Ester, d.h. ein Ester mit elektronenanziehenden Strukturen, z.B. ein Niederalkancarbonsäurephenyl-, -(p-nitro)-phenyl- oder -cyanmethylester, oder ein reaktives Amid, z.B. ein N-Niederalkanoylimidazol oder-35-dimethyl- -pyrazol.
Veräthernde Mittel sind beispielsweise reaktionsfähige veresterte Alkohole, wie mit einer Mineralsäure, z.B. mit Jod-, Chlor- oder Bromwasserstoff- oder Schwefelsäure, oder organischen Sulfonsäure, z.B. mit p-Toluol-, p-Brombenzol-, Benzol-, Methan;, Athan- oder Äthensulfonsäure. oder Fluorsulfonsäure veresterte Alkohole, sowie Diazolalkane. Als Mederaikylierungsmittel sind somit beispielsweise Niederalkylchloride, jodide, -bromide, z.B. Methyljodid, Diniederalkylsulfate, z.B. Methyl oder Diäthylsulfat oder Methyl fluorsulfonat, Niederalkylsulfonate, wie Niederalkyl-, z.B.
Methyl-, -p-toluol-, -pbrombenzol- -methan- oder -äthansulfonate, sowie Diazoalkane, z.B. Diazomethan, zu nennen.
Die Umsetzungen mit vorzugsweise funktionell abgewandelten Säuren bzw. mit Verätherungsmitteln, z.B. den vorstehend hervorgehobenen, kann in üblicher Weise durchgeführt werden, bei der Umsetzung mit Diazoalkanen in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, z.B. in Diäthyläther, oder bei der Umsetzung von reaktionsfähigen veresterten Alkoholen beispielsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie einer anorganischen Base, wie eines Alkali- oder Erdalkaiimetallhydroxides oder -carbonates, zB.
von Natrium-Kalium- oder Calciumhydroxid oder -carbonat, oder einer tertiären oder quatemären Stickstoffbase, z.B.
von Pyridin, a-Picolln, Chinolin, Triäthylamin, oder Tetra äthyl- oder Benzvltriäthylammoniumhydroxid, und/oder eines für die jeweilige Umsetzung üblichen Lösungsmittels, welches auch aus einem Überschuss des für die Veresterung verwendeten funktionellen Säurederivates, z.B. eines Niederalkansäureanhydrides oder -chiorides, oder für die Verätherung beispielsweise verwendeten Niederalkylhalogenides oder -sulfates, und/oder einer als basisches Kondensationsmittel verwendeten tertiären Stickstoffbase, z.B. in Triäthylamin oder Pyridin, bestehen kann, erforderlichenfalls bei erhöhter Temperatur.
Empfehlenswert ist insbesondere die Methylierung mittels Methyljodid in Amylalkohol/Kaliumcarbonat bei Siedetemperatur, sowie die Acylierung mittels eines Niederalkansäurehydrides bei 50-150 oder mittels eines Nieder alkanoylchlorides in Pyridin oder Pyridin/Triäthylamin bei Temperaturen zwischen -20 und +100 C.
Umgekehrt kann man auch verätherte oder vor allem veresterte Hydroxylgruppe R,, beispielsweise durch Hydrolyse, in die freie Hydroxygruppe umwandeln. Diese Umwandlungen können in üblicher Weise durchgeführt werden, beispielsweise in der eingangs für die Hydrolyse von funktionell abgewandelten Carboxylgruppen Z' beschriebenen Weise.
In erhaltenen Verbindungen kann man weiterhin eine Acylamino- und eine Aminogruppe Ro ineinander umwandeln.
So kann man eine freie Aminogruppe in üblicher Weise zu einer Acylaminogruppe Ro acylieren, beispielsweise durch übliche Umsetzung mit einer vorzugsweise funktionell abgewandelten Säure, wie einem der vorstehend für die Veresterung von Hydroxy Ro hervorgehobenen funktionellen Säurederivate, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie eines der für die Veresterung von Hydroxy Ro hervorgehobenen, und nach der dort angegebenen Verfahrensweise.
Umgekehrt kann man erhaltene Acylaminogruppen zur freien Aminogruppe hydrolysieren, beispielsweise wie eingangs für die Hydrolyse von funktionell abgewandelten Carboxylgruppen Z' angegeben.
In erhaltenen Verbindungen kann man weiterhin Amino Ro in gegebenenfalls verestertes oder veräthertes Hydroxy Ro umwandeln, beispielsweise durch übliche Diazotierung, z.B. mittels salpetriger Säure, und Umsetzung, vorzugsweise insitu, der erhaltenen Diazoniumsalzes mit einer Säure oder einem Alkohol RoH.
Die genannten Reaktionen können gegebenenfalls gleichzeitig oder nacheinander und in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden.
Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensationsund/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man gegebenenfalls salzbildende Endstoffe in freier Form oder in Form ihrer Salze, die sich in üblicher Weise ineinander oder in andere Salze umwandeln lassen. So erhält man basische Verbindungen in freier Form ihrer Salze mit Säuren. Erhaltene Salze mit Säuren können in an sich bekannter Weise, z.B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Verbindungen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren insbesondere solchen, die zu Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpe- tersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aroma tische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe, Salicyl- oder pAmino- salicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Athansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensuifonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluelsulfon-, Naphthalinsuifonsäure oder Sulfanil- säure;
Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese und andere Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z.B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinnund zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches und/oder Salzes und/oder Racemates bzw. Antipoden verwendet.
So kann man beispielsweise einen Ausgangsstoff der Formel (11), worin Z eine Gruppe -CH=C= O bedeutet, in Form eines durch Umlagerung eines Diazoketons der Formel III
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worin R1, R2, R,, R4, n und m die angegebenen Bedeutungen haben, erhältlichen rohen Reaktionsgemisches verwenden und dieses mit Ammoniak oder einem mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Amin umsetzen, erforderlichenfalls in Gegenwart eines Katalysators, z.B. von Silber oder einer Silberverbindung, wie Silberoxid, und/oder bei erhöhter Tempera tur. Dabei entsteht intermediär das entsprechende Keten, worin Z die Gruppe -CH=C=O ist, welche dann erfindungsgemäss zu einer amidierten Carboxymethylgruppe -CH2R4 ammono- bzw. aminolysiert wird.
Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen in Form eines oder mehrerer der jeweils möglichen Stereoisomeren, z.B. hinsichtlichder Stellung von RCO- und Ro als Stellungsisomere oder als Gemisch derselben und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome als reine optische Isomere, z.B. optischen Antipoden, oder als Isomerengemische, wie Racemate, Diastereomerengemische oder Racematgemische, vorliegen.
Erhaltene Stereoisomerengemische, wie Diastereomerengemische oder Gemische von Stellungsisomeren und/oder Racematgemische können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Beanstandteile in bekannter Weise in die reinen Isomeren, wie Stellungsisomeren oder Diastereo meren oder Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen eines Endstoffes mit einer mit dem Racemat Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Beson ders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäuren, Di-o- toluylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, z.B. zur Fieberbehandlung, zur Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen For menkreises, von nichtinfektiösen Entzündungszuständen und/ oder von mittelschweren Schmerzzuständen verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen, z.B. oralen, parente- ralen oder topischen Verabreichungen eignen.
Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen;
Tabletten enthalten ebenfalls, Bindemittel, z.B. Magnesiuminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Enzyme der Bindemittel und/oder Brause mischungen, oder Absorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösuugen oder Suspensionen, Suppositorien oder Salben in erster Linie Fettemulsionen oder Suspensionen. Die pharmakologischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B.
Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgierrnittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B.
mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1 ovo bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50% des Aktivstoffes.
Die empfohlene Tagesdosis für einen etwa 75 kg schweren Warmblüter beträgt 25-250 mg.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
Zu einer Lösung von 27 g rohen 5-Benzoyl-6-acetoxy -indan-l-carbonsäurechlorid in 200 ml wasserfreiem Benzol leitet man bei einer Temperatur von 15-200 unter Feuchtigkeitsausschluss bis zur Sättigung trockenen Ammoniak ein.
Dann dampft man die Reaktionslösung in Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Eindampfrückstand zwischen 200 ml Wasser und 3-mal 200 ml Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch fraktionierte Kristallisation des Eindampfrückstandes aus heissem Dimethylformamid-Wasser erhält man das 5-Benzoyl-Ghy- droxy-indan-lucarbonsäureamid vom Smp. 205-2070. Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden.
Eine Lösung von 20 g 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-1-car- borsäure in 200 ml Acetanhydrid wird 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein, versetzt den Bindampfrückstand mit 50 ml Toluol und dampft zur Trockne ein. Dies wiederholt man noch zweimal. Die so erhaltene rohe 5- Benzoyl-6-ac'etoxy-indan 1 -carbonsäure wird direkt weiterverarbeitet.
Zu einer Lösung des wie vorstehend erhaltenen Rohproduktes in 200 ml wasserfreiem Benzol fügt man bei 0 20 ml Oxalylchlorid hinzu und lässt über Nacht bei Raumtemperaturen unter Wasserausschluss stehen. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein. Zur vollständigen Entfernung des überschüssigen Oxalylchlorids versetzt man mit 50 ml absolutem Benzol und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Dies wiederholt man zweimal. Das im Eindampfrückstand verbleibende rohe 5-Benzoyl-6-acetoxy-indan- 1 -carbonsäurechlo- rid wird direkt weiterverarbeitet.
Beispiel 2
Zu 5,9 g 5-Benzoyl-6-hydroxy-indlanol-carbonsäure-me- thylester fügt man 40 g Methylamin und erhitzt im Autoklaven 6 Stunden auf 100" (Maximaldruck: 30 bar). Die so erhaltene feste Reaktionsmasse wird in heissem Äthylacetat gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Beim Abkühlen des Filtrats kristallisiert das 5-(os-Imino-benzyl,-6-hydroxy-indan-1- -carbonsäure-N-methylamid vom F. 191-192". Dieses Präparat wird in 2n-Salzsäure aufgekocht. Beim Abkühlen kristallisiert das 5- Benzoyl-6-hydroxy-indan- 1 -carbonsäure-N- -methylamid aus, F. 183-1850 (aus Methylenchlorid-Äther- -Petroläther).
Beispiel 3
Analog wie in Beispiel 2 beschrieben erhält man ausgei hend von 4,45 g 5-Benwyl-6.hydroxy-indan-1-carbonsäure- methylester und 30 g Äthylamin über das 5-(|0G-Iminobenzyl)- -6-hydroxy-indan- 1-carbonsäure-N-äthylamid vom F. 179-180" (aus Ätthylacetat) das 5sBenzoyl-6-hydroxy-indan-1-carborF säure-N-äthylamid.
with 1-4 carbon atoms, the hydroxyl group preferably being in the a-position. An example is above all hydroxymethyl.
Amidated carboxyl R4 contains a primary, secondary or tertiary amino group as the amino group.
Secondary amino groups are, for example, amino groups substituted by the hydroxy or amino group or by optionally substituted lower alkyl. Substituted lower alkylamino groups are preferably lower alkylamino groups substituted by lower alkoxy or mono- or di-lower alkylamino having carbon atoms in the alkyl part 1-4, in particular special 1 or 2, and in the alkylene part 2-4, in particular 2, carbon atoms. Unsubstituted lower alkylamino can be straight-chain or branched and contains, for example, 1-7, in particular 1-4, carbon atoms.
Examples of secondary amino groups are hydroxylamino, hydrazino, di methylaminoäthylamino, diethylaminoäthylamino Äthoxy äthylamino, butylamino, isopropylamino, propylamino, ethylamino and methylamino.
Tertiary amino groups are, for example, interrupted by two identical or different lower alkyl radicals with 1-7, in particular 1-4, carbon atoms or optionally by a hetero atom such as sulfur, nitrogen or oxygen, together with the amino nitrogen atom a 4-7, especially 5- or 6-membered, ring-forming, straight-chain or branched lower alkylene with 4o9, especially 5-8, carbon atoms substituted amino groups.
As tertiary amino groups, for example, optionally C-lower alkylated thiomorpholino, piperazino, piperidino, pyrrolidino, morpholinto, N'-lower alkyl, such as N'-methyl or N'-ethyl piperazino and dimethyl amino, diethylamino, ethylmethylamino and Called Dipropylamino.
The new compounds have valuable pharmacological properties, above all an antipyretic and an anti-inflammatory effect. For example, in the yeast fever test with oral administration in a dose of 3-30 mg / kg to rats, they show a clear antipyretic effect and in the kaolino edema test with oral administration in a dose of 3-100 mg / kg a clear anti-inflammatory effect.
The compounds can therefore be used as anti-inflammatory agents or
Antirheumatic, antipyretic and mild analgesic use.
The invention relates primarily to:
Compounds of the general formula I in which, in the radical of the formula R-CO-, R, a mono- or bicyclic aryl radical which is optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy, halogen and / or trifluoromethyl or a heteroaryl radical having nitrogen, oxygen or sulfur atoms, each with 5 or 6 ring members, Ro is hydrogen or lower alkyl, optionally hydroxy esterified with a lower alkanecarboxylic acid or etherified with a lower alkanol or optionally amino acylated by a lower alkanecarboxylic acid each with up to 7 carbon atoms, R3 denotes hydrogen, lower alkyl or z-hydroxy-lower alkyl, each with up to 4 carbon atoms means
R4 is a di-lower alkylamino-lower alkylamino group, hydroxylamino, hydrazino, a mono- or di-lower alkylamino group or an optionally C-lower alkylated thiomorpholino, piperidino, pyrrolidino or N'-Nioderalkylpiperazo group having amidated carboxyl group, and n is 0 or 1 and m is 1 or 2 means.
The invention relates in particular to:
Compounds of the general formula I in which, in the radical of the formula R-CO- R, a monocyclic aryl radical optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy, halogen and / or trifluoromethyl or a nitrogen or acidic radical
The invention relates to a process for the production of new carboxamides of the general formula I containing the indane or tefrahydronaphthalene ring
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in which one of the two radicals Rl and R2 represents the acyl radical RCO of a carboxylic acid of aromatic character and the other represents a radical Ro, which is hydrogen, alkyl, optionally esterified or etherified hydroxy or, if appropriate, acylated amino, R3 is hydrogen,
Alkyl or hydroxyalkyl denotes, R denotes amidated carboxyl, m denotes 1 or 2 and n denotes 0 or 1, optionally in the form of their salts.
In the acyl radical of a carboxylic acid of aromatic character of the formula R-CO-, R denotes a radical of aromatic character bonded via a carbon atom. Such is to be understood as meaning an optionally substituted aromatic radical which may contain one or more than one heteroatom. An aromatic radical optionally containing one or more than one heteroatom is, for example, a bicyclic, but preferably monocyclic, aryl or heteroaryl radical with 5 or 6 ring members, a heteroaryl radical preferably containing a heteroatom such as nitrogen, oxygen or sulfur. As substituents of R are in particular lower alkyl, such as methyl, Nie deraglkoxy, such as methoxy or ethoxy, halogen, such as chlorine, bromine or fluorine and / or trifluoromethyl.
Thus, as a preferred acyl radical of aromatic character, lower alkyl, e.g. Methyl, lower alkoxy e.g. Methoxy, halogen, e.g. Chlorine, bromine or fluorine, or trifluoromethyl-substituted, but preferably unsubstituted thenoyl, pyridoyl or especially benzoyl are suitable.
Alkyl Ro as well as R is, for example, straight-chain or branched lower alkyl with 1-7, especially 1-4, carbon atoms attached in any position. Examples include straight-chain or branched heptyl, hexyl, pentyl and, in particular, n-, sec-, iso- or tert-butyl, isopropyl, propyl, ethyl and methyl which are bound in any position.
Esterified hydroxy Ro is, for example, a hydroxyl group esterified with a carboxylic acid, preferably with a lower alkanecarboxylic acid with up to 7, in particular with 2X4, carbon atoms. Examples are Caproylo-xy, Vaieroyioxy, Isovaleroyloxv and especially butyryloxy, propionyloxy and acetoxy.
Etherified hydroxy Ro is, for example, hydroxy etherified with a lower alkanol with 1-7, in particular with 1-4, carbon atoms. Examples are straight-chain or branched heptyloxy, hexyloxy, pentyloxy and n.-sec.-, iso- or tert-butoxy, isopropoxy, propoxy, ethoxy and methoxy
Acylamino Ro contains as acyl radical e.g. the remainder of a carboxylic acid, preferably a lower alkanecarboxylic acid with up to 7, in particular with 2-4, carbon atoms. Examples are caproylamino, valeroylamino, isovaleroyiaminu, butyrylamino, propionylamino and acetylamino.
Hydroxyalkyl R3 is, for example, hydroxy-lower alkyl, preferably monohydroxy-lower alkyl with 1-7, in particular substance or sulfur atoms, heteroaryl radical with 5 or 6 ring members optionally substituted by lower alkyl or lower alkoxy, R is hydrogen, - optionally esterified with a lower alkanecarboxylic acid with 2 to 4 carbon atoms or is hydroxy etherified with a lower alkanol with 1 to 4 carbon atoms, R3 denotes hydrogen or lower alkyl with up to 4 carbon atoms, R4 denotes an amidated carboxyl group as amino group hydroxylaúno, hydrazino or an optionally N-mono- or N, N-di-alkylated amino group,
n is 0 or 1 and m is 1 or 2.
The invention relates in particular to:
The compounds of the general formula I mentioned in the examples.
The inventive method for the preparation of the new compounds is characterized in that in a compound of the general formula II
EMI2.1
where Z is a radical -CH =C =O or - (CH2) nZ ', Z' is a radical that can be converted into a group - (CH2) n-R4 by ammonolysis or aminolysis, and R1, R2, R3, R4, n and m have the meanings given, Z ammono- or
aminolytically converted into a group - (CH2) n-R4.
A radical Z 'is, for example, an optionally esterified carboxyl group or a functionally modified carboxyl group of the formula -CZ1Z2Z3, in which Zz and Z2 together represent the oxo group and Z3 denotes an esterified hydroxyl group
Esterified carboxyl groups Z 'are, for example, carboxyl groups esterified with lower alkanols, such as methanol or ethanol, or with lower alkanediols, such as ethylene glycol or a propylene glycol.
Esterified hydroxyl groups Z3 are, for example, with strong inorganic or organic acids such as a hydrohalic acid, e.g. with hydrochloric, bromic or hydroiodic acid, sulfuric acid, phosphoric acid or a strong organic sulfonic acid, e.g. with benzene, p-toluene, p-bromobenzene, methane, ethane or ethene sulfonic acid, or with carboxylic acids, such as lower alkanecarboxylic acids, e.g.
with acetic acid, esterified hydroxyl groups.
ammonolytic or aminolytic conversion of an optionally esterified carboxyl group or a functionally modified carboxyl group Z 'into a group of the formula R4 and the group of the formula -CH = C = O into one of the formula -CH2R can be carried out in the usual, in particular in the the manner described in the literature for analogous reactions, for example by reaction with ammonia or an amine containing at least one hydrogen atom.
The ammonolysis or aminolysis of an acid anhydride grouping can be carried out in a manner known per se, preferably in the presence of a basic condensing agent, such as an inorganic base e.g. of sodium or potassium hydroxide or carbonate or of calcium carbonate, or a nitrogen base, such as an excess of the ammonia or amine used for the aminolysis or a tertiary organic nitrogen base, e.g. of triethylamine or pyridine, if necessary at elevated temperature.
A free carboxyl group Z 'can be formed by reaction with ammonia or an amine containing at least one hydrogen atom in the usual way, for example with dehydration of the ammonium salt formed as an intermediate, e.g. by azeotropic distillation with benzene or toluene or dry heating, can be converted into an amidated carboxyl group R4.
In the compounds obtained, in the context of the definition of the end products, substituents can be introduced, converted or split off.
For example, the amidated indane or tetrahydronaphthalenecarboxylic acids obtained, in which n = 0, can be used in a manner known per se to build up the corresponding amidated indane or tetrahydronaphthalene acetic acids in which n = 1.
This can be done in a customary manner, in particular in the manner known from the literature for analogous carboxylic acid synthesis reactions, for example by hydrolyzing the amide obtained in the customary manner, such as with sodium hydroxide solution, to form the acid, converting this into a reactive ester, e.g. the chloride or bromide of the same, converted and this reacts with diazomethane to the corresponding ketene and solvolysis hydrolyze this to the corresponding amidated homologous carboxylic acid.
When implementing the e.g. Reactive ester obtained as above with diazomethane to the diazoketone, rearrangement of the same to the ketene and solvolysis of the same is advantageously carried out according to the known procedure of Arndt-Eistert by converting the diazoketone in the form of a crude reaction mixture, advantageously in the presence of a catalyst, iB. of silver or a silver compound such as silver oxide, if necessary in the presence of a diluent such as an ether, e.g. of diethyl ether, or a hydrocarbon, e.g. of benzene or an alkane, thermally or photochemically with an amine corresponding to the desired amide without isolating the ketene formed as an intermediate.
In the compounds obtained, free hydroxyl groups and esterified or etherified hydroxyl groups Ro can also be converted into one another.
For example, a free hydroxyl group can be reacted with a preferably functionally modified acid, e.g. Lower alkanecarboxylic acid, for example esterifying to a lower alkanoyloxy group R ,, or by reacting with an etherifying agent, e.g. with a lower alkylating agent, e.g. ether to a lower alkoxy group R ,, ver.
A functionally modified acid, e.g. Lower alkanoic acid, is for example an anhydride such as the anhydride, e.g. a lower alkanoic anhydride, an anhydride with a halogen, such as hydrochloric or hydrobromic acid, e.g. a lower alkanecarboxylic acid chloride or bromide, or the internal anhydride, e.g. a lower alkyl ketene, a reactive ester, i. an ester with electron withdrawing structures, e.g. a lower alkanecarboxylic acid phenyl, - (p-nitro) phenyl or cyanomethyl ester, or a reactive amide, e.g. an N-lower alkanoylimidazole or -35-dimethyl-pyrazole.
Etherifying agents are, for example, reactive esterified alcohols, such as with a mineral acid, e.g. with iodic, chloric or hydrobromic or sulfuric acid, or organic sulphonic acid, e.g. with p-toluene, p-bromobenzene, benzene, methane, ethane or ethene sulfonic acid. or fluorosulfonic acid esterified alcohols, as well as diazole alkanes. Thus, for example, lower alkyl chlorides, iodides, bromides, e.g. Methyl iodide, di-lower alkyl sulfates, e.g. Methyl or diethyl sulfate or methyl fluorosulfonate, lower alkyl sulfonates such as lower alkyl, e.g.
Methyl-, -p-toluene-, -pbrombenzene-, -methane- or -ethanesulphonates, as well as diazoalkanes, e.g. Diazomethane.
The reactions with preferably functionally modified acids or with etherifying agents, e.g. those highlighted above can be carried out in a conventional manner, when reacting with diazoalkanes in an inert solvent such as an ether, e.g. in diethyl ether, or in the reaction of reactive esterified alcohols, for example in the presence of a basic condensing agent such as an inorganic base such as an alkali or alkaline earth metal hydroxide or carbonate, for example.
of sodium-potassium or calcium hydroxide or carbonate, or a tertiary or quaternary nitrogen base, e.g.
of pyridine, a-picole, quinoline, triethylamine, or tetra ethyl or benzyl triethylammonium hydroxide, and / or a solvent customary for the respective reaction, which also consists of an excess of the functional acid derivative used for the esterification, e.g. a lower alkanoic acid anhydride or chloride, or lower alkyl halide or sulfate used for the etherification, for example, and / or a tertiary nitrogen base used as a basic condensing agent, e.g. in triethylamine or pyridine, if necessary at elevated temperature.
Particularly recommended is methylation using methyl iodide in amyl alcohol / potassium carbonate at boiling temperature, as well as acylation using a lower alkanoic acid hydride at 50-150 or using a lower alkanoyl chloride in pyridine or pyridine / triethylamine at temperatures between -20 and +100 C.
Conversely, etherified or, in particular, esterified hydroxyl groups R 1 can also be converted into the free hydroxyl group, for example by hydrolysis. These conversions can be carried out in a customary manner, for example in the manner described at the outset for the hydrolysis of functionally modified carboxyl groups Z '.
In the compounds obtained, an acylamino and an amino group Ro can also be converted into one another.
For example, a free amino group can be acylated to an acylamino group Ro in the usual way, for example by the usual reaction with a preferably functionally modified acid, such as one of the functional acid derivatives highlighted above for the esterification of Hydroxy Ro, preferably in the presence of a basic condensing agent such as one of the for the esterification of Hydroxy Ro highlighted, and according to the procedure specified there.
Conversely, the acylamino groups obtained can be hydrolyzed to the free amino group, for example as indicated at the beginning for the hydrolysis of functionally modified carboxyl groups Z '.
In the compounds obtained, amino Ro can also be converted into optionally esterified or etherified hydroxy Ro, for example by conventional diazotization, e.g. by means of nitrous acid, and reaction, preferably in situ, of the diazonium salt obtained with an acid or an alcohol RoH.
The reactions mentioned can optionally be carried out simultaneously or in succession and in any order.
The reactions mentioned are carried out in the usual way in the presence or absence of diluents, condensation and / or catalytic agents, at a reduced, normal or elevated temperature, if appropriate in a closed vessel.
Depending on the process conditions and starting materials, salt-forming end products are optionally obtained in free form or in the form of their salts, which can be converted into one another or into other salts in the customary manner. Basic compounds are thus obtained in the free form of their salts with acids. Salts obtained with acids can be used in a manner known per se, e.g. be converted into the free compounds with alkalis or ion exchangers. Of the latter, salts can be obtained by reaction with organic or inorganic acids, in particular those which are suitable for the formation of therapeutically useful salts.
Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic acids , Malic, tartaric, citric, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid; Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicylic or p-amino salicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulfonic acid; Halobenzenesulphonic, toluenesulphonic, naphthalenesulphonic acid or sulphanilic acid;
Methionine, tryptophan, lysine or arginine.
These and other salts can also be used to purify the new compounds, e.g. by converting the free compounds into their salts, isolating them and converting them back into the free compounds. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, in the preceding and in the following the free compounds are meaningfully and expediently also the corresponding salts.
The invention also relates to those embodiments of the process in which a starting material is used in the form of a crude reaction mixture and / or salt and / or racemate or antipode obtainable under the reaction conditions.
For example, a starting material of the formula (11) in which Z is a group -CHCHC =O, in the form of a rearrangement of a diazoketone of the formula III
EMI3.1
where R1, R2, R 1, R4, n and m have the meanings given, use available crude reaction mixture and react this with ammonia or an amine containing at least one hydrogen atom, if necessary in the presence of a catalyst, e.g. of silver or a silver compound, such as silver oxide, and / or at an elevated temperature. The corresponding ketene is formed as an intermediate, in which Z is the group -CH entstehtC =O, which, according to the invention, is then ammono- or aminolyzed to an amidated carboxymethyl group -CH2R4.
The new compounds can, depending on the choice of starting materials and working methods, in the form of one or more of the particular possible stereoisomers, e.g. with regard to the position of RCO and Ro as positional isomers or as a mixture thereof and, depending on the number of asymmetric carbon atoms, as pure optical isomers, e.g. optical antipodes, or as isomer mixtures, such as racemates, diastereomer mixtures or racemate mixtures.
Mixtures of stereoisomers obtained, such as mixtures of diastereomers or mixtures of positional isomers and / or mixtures of racemates, can be separated into the pure isomers, such as positional isomers or diastereomers or racemates, in a known manner, for example by chromatography and / or fractional crystallization, due to the physico-chemical differences between the constituents.
Racemates obtained can be broken down into the optical antipodes by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent with the aid of microorganisms, or by reacting an end product with an optically active acid which forms salts with the racemate and separating the salts obtained in this way , e.g. due to their different solubilities, decompose into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. Optically active acids commonly used are e.g. the D- and L-forms of tartaric acids, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulphonic acid or quinic acid. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end products particularly mentioned at the beginning and especially to the end products specifically described or emphasized.
The starting materials are known or, if they are new, can be prepared by methods known per se.
The pharmacologically useful compounds of the present invention can e.g. for the manufacture of pharmaceutical preparations, e.g. for the treatment of fever, for the treatment of diseases of the rheumatic For menkreis, of non-infectious inflammatory conditions and / or of moderate pain, which contain an effective amount of the active ingredient together or in a mixture with inorganic or organic, solid or liquid, pharmaceutically acceptable carriers, which for enteral, e.g. oral, parenteral or topical administrations are suitable.
Preferably tablets or gelatin capsules are used which contain the active ingredient together with diluents, e.g. Lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine, and lubricants, e.g. Silica, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium or calcium stearate and / or polyethylene glycol;
Tablets also contain binding agents, e.g. Magnesiuminium silicate, starches such as corn, wheat, rice or arrowroot starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and / or polyvinylpyrrolidone, and, if desired, disintegrants, e.g. Starches, agar, alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate, enzymes of the binders and / or effervescent mixtures, or absorbents, colorants, flavorings and sweeteners. Injectable preparations are preferably isotonic aqueous solutions or suspensions, suppositories or ointments, primarily fat emulsions or suspensions. The pharmacological preparations can be sterilized and / or auxiliary substances, e.g.
Contain preservatives, stabilizers, wetting agents and / or emulsifiers, solubilizers, salts to regulate the osmotic pressure and / or buffers. The present pharmaceutical preparations, which, if desired, can contain further pharmacologically valuable substances, are made in a manner known per se, e.g.
by means of conventional mixing, granulating or coating processes, and contain from about 0.1 ovo to about 75%, in particular from about 1% to about 50% of the active ingredient.
The recommended daily dose for a warm-blooded animal weighing approximately 75 kg is 25-250 mg.
The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
To a solution of 27 g of crude 5-benzoyl-6-acetoxyindane-1-carboxylic acid chloride in 200 ml of anhydrous benzene, dry ammonia is passed in at a temperature of 15-200 with exclusion of moisture until saturation.
The reaction solution is then evaporated to dryness in vacuo and the evaporation residue is distributed between 200 ml of water and 3 times 200 ml of methylene chloride. The organic phases are washed neutral, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. Fractional crystallization of the evaporation residue from hot dimethylformamide water gives the 5-benzoyl-ghyroxy-indan-lucarboxamide of melting point 205-2070. The starting material can be obtained as follows.
A solution of 20 g of 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carboric acid in 200 ml of acetic anhydride is refluxed for 4 hours. Then it is evaporated to dryness in vacuo, 50 ml of toluene are added to the binding vapor residue and the mixture is evaporated to dryness. Repeat this twice more. The crude 5-benzoyl-6-acetoxy-indan 1 -carboxylic acid obtained in this way is further processed directly.
20 ml of oxalyl chloride are added at 0 to a solution of the crude product obtained as above in 200 ml of anhydrous benzene and the mixture is left to stand overnight at room temperature with exclusion of water. Then it is evaporated to dryness in a vacuum. To completely remove the excess oxalyl chloride, 50 ml of absolute benzene are added and the mixture is evaporated to dryness in vacuo. Repeat this twice. The crude 5-benzoyl-6-acetoxy-indane-1-carboxylic acid chloride remaining in the evaporation residue is processed further directly.
Example 2
40 g of methylamine are added to 5.9 g of methyl 5-benzoyl-6-hydroxy-indlanol-carboxylate, and the mixture is heated to 100 "for 6 hours (maximum pressure: 30 bar) in the autoclave. The solid reaction mass thus obtained is dissolved in hot ethyl acetate dissolved and treated with activated charcoal. When the filtrate cools, the 5- (os-imino-benzyl, -6-hydroxy-indan-1-carboxylic acid-N-methylamide of the mp 191-192 "crystallizes. This preparation is in 2n- On cooling, the 5-benzoyl-6-hydroxy-indane-1-carboxylic acid-N-methylamide crystallizes out, mp 183-1850 (from methylene chloride-ether-petroleum ether).
Example 3
Analogously to that described in Example 2, starting from 4.45 g of 5-benwyl-6.hydroxy-indane-1-carboxylic acid methyl ester and 30 g of ethylamine via the 5- (| 0G-iminobenzyl) - -6-hydroxy- indan-1-carboxylic acid-N-ethylamide of F. 179-180 "(from ethyl acetate) 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carboric acid-N-ethylamide.