Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer den Indan- bzw. Tetrahydronaphthalinring aufweisender Carbonsäuren der allgemeinen Formel I
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worin einer der beiden Reste R1 und R2 den Acylrest RCOeiner Carbonsäure aromatischen Charakters und der andere einen Rest Ro darstellt, der Wasserstoff, Alkyl, gegebenenfalls verestertes oder veräthertes Hydroxy oder gegebenenfalls acyliertes Amino bedeutet, R3 Wasserstoff, Alkyl oder Hydroxyalkyl bedeutet, m 1 oder 2 bedeutet und n 0 oder 1 bedeutet, gegebenenfalls in Form ihrer Salze.
In dem Acylrest einer Carbonsäure aromatischen Charakters der Formel R-CO- ist R einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen Rest aromatischen Charakters. Unter einem solchen ist dabei ein gegebenenfalls substituierter, gegebenenfalls ein oder mehr als ein Heteroatom enthaltender aromatischer Rest zu verstehen. Ein gegebenenfalls ein oder mehr als ein Heteroatom enthaltender aromatischer Rest ist beispielsweise ein bicyclischer, vorzugsweise jedoch monocyclischer, Aryl- bzw. Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringgliedern, wobei ein Heteroarylrest vorzugsweise ein Heteroatom, wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthält. Als Substituenten von R sind insbesondere Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy oder Äthoxy, Halogen, wie Chlor, Brom oder Fluor und/oder Trifluormethyl zu nennen.
Somit kommt als bevorzugter Acylrest aromatischen Charakters insbesondere gegebenenfalls mehr- oder vor allem einfach durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Niederalkoxy, z.B.
Methoxy, Halogen, z.B. Chlor, Brom oder Fluor, oder Trifluormethyl substituiertes, vorzugsweise jedoch unsubstituiertes Thenoyl, Pyridoyl oder speziell Benzoyl in Betracht.
Alkyl Ro sowie R3 ist beispielsweise geradkettiges oder verzweigtes sowie in beliebiger Stellung gebundenes Niederalkyl mit 1-7, insbesonders mit 1-4, Kohlenstoffatomen. Als Beispiele seien geradkettiges oder verzweigtes sowie in beliebiger Stellung gebundenes Heptyl, Hexyl, Pentyl sowie insbesondere n-, sek.-, iso- oder tert.-Butyl, Isopropyl, Propyl, Äthyl und Methyl genannt.
Verestertes Hydroxy Ro ist beispielsweise eine mit einer Carbonsäure, vorzugsweise mit einer Niederalkancarbonsäure mit bis zu 7, insbesondere mit 2-4, Kohlenstoffatomen, veresterte Hydroxylgruppe. Als Beispiele seien Caproyloxy, Valeroyloxy, Isovaleroyloxy sowie insbesondere Butyryloxy, Propionyloxy und Acetoxy genannt.
Verestertes Hydroxy Ro ist beispielsweise mit einem Niederalkanol mit 1-7, insbesondere mit 1-4, Kohlenstoffatomen veräthertes Hydroxy. Als Beispiele seien geradkettiges oder verzweigtes Heptyloxy, Hexyloxy, Pentyloxy sowie n.-sek.-, iso- oder tert.-Butoxy, Isopropoxy, Propoxy, Äthoxy und Methoxy genannt.
Acylamino Ro enthält als Acylrest z.B. den Rest einer Carbonsäure, vorzugsweise einer Niederalkancarbonsäure mit bis zu 7, insbesondere mit 2-4, Kohlenstoffatomen. Als Beispiele seien Caproylamino, Valeroylamino, Isovaleroylamino, Butyrylamino, Propionylamino und Acetylamino ge genannt.
Hydroxalkyl R3 ist beispielsweise Hydroxyniederalkyl, vorzugsweise Monohydroxyniederalkyl mit 1-7, insbesondere mit 1-4, Kohlenstoffatomen, wobei sich die Hydroxygruppe vorzugsweise in Stellung befindet. Als Beispiele sei vor allem Hydroxymethyl genannt.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine antipyretische und eine antiinflammatorische Wirkung. So zeigen sie beispielsweise im Hefefiebertest bei oraler Gabe in einer Dosis von 3-30 mg/kg an der Ratte eine deutliche antipyretische Wirkung sowie im Kaolinoedemtest bei oraler Gabe in einer Dosis von 3-100 mg/kg eine deutliche antiinflammatorische Wirkung. Die Verbindungen können daher als Antiphlogistica, bzw. Antirheumatica, Antipyretica und milde Analgetica Verwendung finden.
Die Erfindung betrifft in erster Linie:
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin in dem Rest der Formel R-CO- R einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituierten, mono- oder bicyclischen Arylrest oder ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom aufweisenden Heteroarylrest mit jeweils 5 oder 6 Ringgliedern darstellt, Ro Wasserstoff oder Niederalkyl, gegebenenfalls mit einer Niederalkancarbonsäure verestertes oder mit einem Niederalkanol veräthertes Hydroxy oder gegebenenfalls durch eine Niederalkancarbonsäure acyliertes Amino mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, Ra Wasserstoff, Niederalkyl oder cc-Hydroxyniederalkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und n 0 oder 1 und m 1 oder 2 bedeutet.
Die Erfindung betrifft insbesondere:
Verbindungen der Formel I, worin in dem Rest der Formel R-CO- R einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituierten monocyclischen Arylrest oder einen Stickstoff-, Sauerstoffoder Schwefelatom aufweisenden, gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy substituierten Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringgliedern darstellt, Ro Wasserstoff, gegebenenfalls mit einer Niederalkancarbonsäure mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verestertes oder mit einem Niederalkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen veräthertes Hydroxy bedeutet, Rs Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, n 0 oder 1 ist und m 1 oder 2 ist.
Die Erfindung betrifft vor allem:
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin RCO-gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Chlor und/oder Trifluormethyl substituiertes Benzoyl, Thenoyl oder Pyridoyl bedeutet, Ro Wasserstoff, Acetoxy, Methoxy, Äthoxy oder Hydroxy bedeutet, R3 Wasserstoff bedeutet, n 0 ist und m 1 ist.
Die Erfindung betrifft speziell:
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin RCO Benzoyl, Thenoyl oder Pyridoyl bedeutet, Ro Methoxy oder Hydroxy bedeutet, R3 Wasserstoff bedeutet, n 0 ist und m 1 ist.
Die Erfindung betrifft namentlich:
Die in den Beispielen genannten Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel V
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worin Z, Rl, R2, R3, n und m die angegebenen Bedeutungen haben und Z die gegebenenfalls in Hydratform vorliegende Formylgruppe bedeutet, Z zur Carboxylgruppe oxydiert.
Die Oxidation einer gegebenenfalls in Hydratform vorliegenden Formylgruppe Z zur Carboxylgruppe kann in üblicher Weise durchgeführt werden, beispielsweise mittels eines üblichen Oxidationsmittels, z.B. mit einem anorganischen Oxidationsmittel, wie mit Silbercarbonat, vorteilhaft auf einer oberflächlichen-aktive Substanz, z.B. auf Kieselgur, oder mit Natriumperiodat:
vorzugsweise in Gegenwart von Ruthenium- oxid und von Wasser, mit einem Kupfer-(II) Salz z.B. von Kupfer-(lI)-acetat oder -sulfit. mit Wismutoxid, Mangandioxid oder vor allem Chromsäure oder Chromtrioxid, vorteilhaft in einem gegenüber dem verwendeten Oxidationsmittel inerten Lösungsmittel, z.B. in einer Niederalkancarbonsäure, wie Essigsäure oder in Pyridin, Chinolin oder ähnlichen heterocyclischen Basen, oder mit organischen Oxidationsmitteln, z.B. mit N-Chlorsuccinimid in Gegenwart eines Dialkylsulfides, wie von Dimethylsulfid, oder mit Hypohalogeniten beispielsweise mit tert.-Butylhypochlorit oder halogenierten Chinonen, beispielsweise mit Chloranil. Bei der Durchführung der Oxidation ist jedoch darauf zu achten dass andere oxidierbare Gruppen nicht angegriffen werden.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen umwandeln oder abspalten.
So kann man beispielsweise erhaltene, gegebenenfalls veresterte oder amidierte Indan- bzw. Tetrahydronaphthalincarbonsäuren, worin n=0 ist und Indan- bzw. Tetrahydronaphthalinessigsäure, worin n ist, ineinander überführen.
So kann man beispielsweise aus erhaltenen, gegebenenfalls veresterten oder amidierten Indan- bzw. Tetrahydronaphthalincarbonsäuren, worin n=0 ist, in an sich bekannter Weise die entsprechenden, gegebenenfalls veresterten oder amidierten Indan- bzw. Tetrahydronaphthalinessigsäuren aufbauen, in denen n= 1 ist.
Dabei kann man in üblicher, insbesondere in der aus der Literatur für analoge Carbonsäure-Aufbaureaktionen bekannten, Weise vorgehen, ausgehend von einer erhaltenen Säure beispielsweise durch Überführung in einen reaktionsfähigen Ester, z.B. das Chlorid- oder Bromid derselben, Umsetzung mit Diazomethan zum entsprechenden Keten und Solvolyse desselben zur entsprechenden, gegebenenfalls veresterten oder amidierten homologen Carbonsäure.
Bei der Umsetzung des z.B. wie vorstehend erhaltenen reaktionsfähigen Esters mit Diazomethan zum Diazoketon, Umlagerung desselben zum Keten und Solvolyse desselben arbeitet man vorteilhaft nach der bekannten Verfahrensweise von Arndt-Eistert, indem man das Diazoketon in Form eines rohen Reaktionsgemisches, vorteilhaft in Gegenwart eines 1(atalysators, z.B. von Silber oder einer Silberverbindung, wie Silberoxid, erforderlichenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, wie eines Äthers, z.B. von Diäthyläther, oder eines Kohlenwasserstoffes, z.B. von Benzol oder eines Al kans, thermisch oder photochemisch mit Wasser umsetzt ohne das intermediär gebildete Keten zu isolieren.
In erhaltenen Verbindungen kann man weiterhin freie Hydroxygruppen und veresterte oder verätherte Hydroxygruppen Ro ineinander umwandeln.
So kann man beispielsweise eine freie Hydroxylgruppe durch Umsetzung mit einer vorzugsweise funktionell abgewandelten Säure, z.B. Niederalkancarbonsäure, z.B. zu einer Niederalkanoyloxygruppe R,, verestern oder durch Umsetzung mit einem Verätherungsmittel, z.B. mit einem Niederalkylierungsmittel, z.B. zu einer Niederalkoxygruppe Ro ver äthem.
Eine funktionell abgewandelte Säure, z.B. Niederalkancarbonsäure, ist beispielsweise ein Anhydrid, wie das Anhydrid, z.B. ein Niederalkancarbonsäureanhydrid, ein Anhydrid mit einer Halogen-, wie der Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, z.B. ein Niederalkancarbonsäurechlorid oder -bromid, oder das innere Anhydrid, z.B. ein Niederalkylketen, ein reaktionsfähiger Ester, d.h. ein Ester mit elektronenanziehenden Strukturen, z.B. ein Niederalkancarbonsäurephenyl-, -(p-nitro)-phenyl- oder -cyanmethylester, oder ein reaktives Amid, z.B. ein N-Niederalkanoylimidazol oder -3,5-dimethyl -pyrazol.
Veräthernde Mittel sind beispielsweise reaktionsfähige veresterte Alkohole, wie mit einer Mineralsäure, z.B. mit Jod-, Chlor- oder Bromwasserstoff- oder Schwefelsäure, oder organischen Sulfonsäure, z.B. mit p-Toluol-, p-Brombenzol-, Benzol-, Methan-, Äthan- oder ÄthensulfonsäUre, oder Fluorsulfonsäure veresterte Alkohole, sowie Diazolalkane. Als Niederalkylierungsmittel sind somit beispielsweise Niederalkylchloride, jodide, -bromide, z.B. Methyljodid, Diniederalkylsulfate, z.B. Dimethyl- oder Diäthylsulfat oder Methylfluorsulfonat, Niederalkylsulfonate, wie Niederalkyl-, z.B. Methyl-, -p-toluol-, -p-brombenzol- -methan- oder -äthansulfonate, sowie Diazoalkane, z.B. Diazomethan, zu nennen.
Die Umsetzungen mit vorzugsweise funktionell abgewandelten Säuren bzw. mit Verätherungsmitteln, z.B. den vorstehend hervorgehobenen, kann in üblicher Weise durchgeführt werden, bei der Umsetzung mit Diazoalkanen in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, z.B. in Diäthyläther, oder bei der Umsetzung von reaktionsfähigen veresterten Alkoholen beispielsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie einer anorganischen Base, wie eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxides oder -carbonates, z.B. vob Natrium-Kalium- oder Calciumhydroxid oder -carbonat, oder einer tertiären oder quaternären Stickstoffbase, z.B.
von Pyridin, cc-Picolin, Chinolin, Triäthylamin, oder Tetraäthyl- oder Benzyltriäthylammoniumhydroxid, und/oder eines für die jeweilige Umsetzung üblichen Lösungsmittels, welches auch aus einem Überschuss des für die Veresterung verwendeten funktionellen Säurederivates, z.B. eines Niederalkansäureanhydrides oder- chlorides, oder für die Verätherung beispielsweise verwendeten Niederalkylhalogenides oder -sulfates, und/oder einer als basisches Kondensationsmittel verwendeten tertiären Stickstoffbase, z.B. in Triäthylamin oder Pyridin, bestehen kann, erforderlichenfalls bei erhöhter Temperatur.
Empfehlenswert ist insbesondere die Methylierung mittels Methyljodid in Amylalkohol/Kaliumcarbonat bei Siedetemperatur, sowie die Acylierung mittels eines Niederalkansäurehydrides bei 50-150 oder mittels eines Niederalkanoylchlorides in Pyridin oder Pyridin/Triäthylamin bei Temperaturen zwischen -20 und + 100 C.
Umgekehrt kann man auch verätherte oder vor allem veresterte Hydroxylgruppen R,, beispielsweise durch Hydrolyse, in die freie Hydroxygruppe umwandeln. Diese Umwandlungen können in üblicher Weise durchgeführt werden, bei der Hydrolyse beispielsweise in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise einer starken Base, wie eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxides oder -carbonates, z.B. von Natriumoder Kaliumhydroxid oder -carbonat, oder einer starken Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. von Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder einer Carbonsäure, z.B. von Essigsäure.
In erhaltenen Verbindungen kann man weiterhin eine Acylamino- und eine Aminogruppe Ro ineinander umwandeln.
So kann man eine freie Aminogruppe in üblicher Weise zu einer Acylaminogruppe Ro acylieren, beispielsweise durch übliche Umsetzung mit einer vorzugsweise funktionell abge wandelten Säure, wie einem der vorstehend für die Veresterung von Hydroxy Ro hervorgehobenen funktionellen Säure derivate, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kon densationsmittels, wie eines der für die Veresterung von Hy droxy Ro hervorgehobenen, und nach der dort angegebenen
Verfahrensweise.
Umgekehrt kann man die erhaltene Acylaminogruppe zur freien Aminogruppe hydrolysieren, beispielsweise in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise einer starken Base, wie eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxides oder -carbonates, z.B. von Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -car bonat, oder einer starken Säure, wie einer Mineralsäure, z.B.
von Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder einer Carbonsäure, z.B. von Essigsäure.
In erhaltenen Verbindungen kann man weiterhin Amino R0 in gegebenenfalls verestertes oder veräthertes Hydroxy Ro umwandeln, beispielsweise durch übliche Diazotierung, z.B. mittels salpetriger Säure, und Umsetzung, vorzugsweise in-situ, des erhaltenen Diazoniumsalzes mit einer Säure oder einem Alkohol ROH.
Die genannten Reaktionen können gegebenenfalls gleichzeitig oder nacheinander und in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden.
Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensationsund/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man gegebenenfalls salzbildende Endstoffe in freier Form oder in Form ihrer Salze, die sich in üblicher Weise ineinander oder in andere Salze umwandeln lassen. So erhält man die erfindungsgemässen Carbonsäuren in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen. Erhaltene freie saure Verbindungen können in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Base, z.B. Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden. Als Metallsalze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze in Betracht. Aus den Salzen lassen sich freie Säuren in üblicher Weise, z.B.
durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen.
Diese und andere Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z.B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinnund zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches und/oder Salzes und/oder Racemates bzw. Antipoden verwendet.
So kann man einen Aldehyd der Formel II beispielsweise in Form eines durch Oxydation einer Verbindung der Formel III
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worin R1, R2, R3, R4, n und m die angegebenen Bedeutungen haben und Z' eine gegebenenfalls veresterte Hydroxygruppe bedeutet, erhältlichen rohen Reaktionsgemisches einsetzen.
Eine veresterte Hydroxylgruppe ist dabei z.B. mit Chlor oder Bromwasserstoffsäure oder eine Niederalkancarbonsäure verestertes Hydroxy. Dabei entsteht intermediär der entspre chende Aldehyd, welcher erfindungsgemäss weiteroxidiert wird.
Die Oxydation geschieht in üblicher Weise mit einem
Oxydationsmittel in alkalischer, neutraler oder saurer Lö sung, wie mit Silberoxyd und Alkali, z.B. Natronlauge, mit wässriger Kaliumpermanganatlösung oder mit saurer, z.B.
schwefelsaurer Chromatlösung, z.B. bei Raumtemperatur oder durch Erwärmen.
Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der
Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen in Form eines oder mehrerer der jeweils möglichen Stereoisomeren, z.B. hinsichtlich der Stellung von RCO- und Ro als Stellungsisomere oder als Gemisch derselben und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome als reine optische Isomere, z.B.
optischen Antipoden, oder als Isomerengemische, wie Racemate, Diastereomerengemische oder Racematgemische, vorliegen.
Erhaltene Stereoisomerengemische, wie Diastereomerengemische oder Gemische von Stellungsisomeren und/oder Racematgemische können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Beanstandteile in bekannter Weise in die reinen Isomeren, wie Stellungsisomeren oder Diastereomeren oder Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen eines Endstoffes mit einer mit dem Racemat Salze bildenden optisch aktiven Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen.
Bevorzugte optisch aktive Basen sind z.B. Brucin, Strychnin, Morphin, Menthylamin oder a,-Phenyläthylamin oder deren quartäre Ammoniumbasen. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren bzw. weniger toxischen der beiden Antipoden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
So kann man gegebenenfalls als Hydrat vorliegende Aldehyde der Formel II, worin Z die gegebenenfalls in Hydratform vorliegende Formylgruppe ist, beispielsweise ausgehend von den entsprechenden 5-R2-6-Rl-l-Indanonen bzw.
6-R2-7-Rl-cc-Tetralonen durch gewünschtenfalls wiederholte Umsetzung mit Methoxymethylen, triphenylphosphoran und Hydrolyse herstellen.
Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, z.B. zur Fieberbehandlung, zur Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises, von nichtinfektiösen Entzündungszuständen und/ oder von mittelsschweren Schmerzzuständen verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusam men oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen, z.B. oralen, parenteralen oder topischen Verabreichungen eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/ oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B.
Kieselerde, Talk, Stea rinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und / oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiuminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Enzyme der Bindemittel und/oder Brausemischungen, oder Absorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, Suppositorien oder Salben in erster Linie Fettemulsionen oder Suspensionen.
Die pharmakologischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekanntersWeise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1% O/o bis etwa 50% des Aktivstoffes. Die empfohlene Tagesdosis für einen etwa 75 kg schweren Warmblüter beträgt 25-250 mg.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
Zu einer Lösung von 9,3 g 5-Methoxy-6-benzoyl-indan-1 -carboxaldehyd in 70 ml Äthanol gibt man eine Lösung von 17 g Silbemitrat in 35 ml Wasser hinzu und versetzt dann unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 10 g Natriumhydroxyd in 25 ml Wasser, wobei man durch geeignetes Kühlen vermeidet, dass die Innentemperatur über 45" steigt. Man rührt noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur nach, filtriert durch Kieselgur, spült mit Äthanol nach und dampft das Filtrat auf 70 ml ein. Die wässerige alkalische Lösung wird mit Äther extrahiert und mit 2-n Salzsäure angesäuert.
Die ausgefallene Säure wird in Methylenchlorid aufgenommen. Die erhaltene Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und der Rückstand aus Äther umkristallisiert. Man erhält die 5-Methoxy-6-benzoyl-indan-1-car- bonsäure in roher Form, die durch Veresterung zum Methylester vom F. 94-96" charakterisiert werden kann. Das Ausgangsmaterial kann z.B. folgendermassen hergestellt werden: Zu einer Suspension von 93 g Aluminiumchlorid in 100 ml Methylenchlorid tropft man unter Rühren in einer wasserfreien Atmosphäre bei 0 bis 5 20,8 g 5-Methoxy-indan und anschliessend 59 g Benzoylchlorid. Nach beendeter Zugabe lässt man 1 Stunde bei 0-5" weiterrühren. Dann giesst man die Reaktionsmischung auf 1 Kg Eis und extrahiert 2-mal mit je 500 ml Methylenchlorid.
Die organischen Extrakte werden vereinigt, nacheinander 2-mal mit je 500 ml 2n-Salzsäure und 2-mal mit je 500 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Aus dem Eindampfrückstand kristallisiert nach Anreiben mit Äther-Petroläther nach Behandlung mit Aktivkohle das 5-Methoxy-6-benzoyl-indan vom F. 89-91" aus. Zu einer Lösung von 2 g der obigen Verbindung in 5 ml Essigsäure und 2 ml Acetanhydrid fügt man unter Rühren bei 10 tropfenweise eine Lösung von 1 g Chromtrioxyd in 1 ml Wasser und 4 ml Essigsäure. Nach beendeter Zugabe wird 2 Stunden bei 10 und anschliessend 3 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Dann wird die Reaktionsmischung in 50 ml Eiswasser gegossen.
Das dabei anfallende 5-Methoxy-6-benzolyl-1-indanon wird abfiltriert und aus Methylenchlorid-Äther-Petroläther, umkristallisiert, Smp. 141 143".
Zu einem Gemisch von 4 g Triphenyl-2-oxa-propylphosphoniumbromid und 2,7 g der obigen Verbindung in 30 ml absolutem Dimethylsulfoxyd fügt man unter Rühren in einer inerten Atmosphäre bei Raumtemperatur portionsweise 480 mg Natriumhydrid (50%-ig in Mineralöl) hinzu.
Nach beendeter Zugabe lässt man 2 Stunden bei Raumtemperatur und 14 Stunden bei 80" nachrühren. Dann wird auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen 3-mal 50 ml Methylenchlorid und 100 ml Wasser verteilt. Die organischen Phasen werden neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zuletzt am Hochvakuum eingedampft. Chromatographie des Eindampfrückstandes an 100 g Silicagel mit Chloroform-Äther (20 : 1) als Elutionsmittel liefert den rohen 5-Methoxy-6-benzoyl-indan- 1 -yliden-methyl- äther, der sofort weiterverarbeitet wird, in dem man zu einer Lösung von 2,1 g desselben in 40 ml Tetrahydrofuran 4 ml 40%-ige wässrige Perchlorsäure hinzufügt und 90 Minuten unter Rühren zum Rückfluss erhitzt.
Dann lässt man auf Raumtemperatur abkühlen, versetzt mit 150 ml Wasser und extrahiert 3-mal mit je 50 ml Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden nacheinander mit je 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Chromatographie des Eindampfrückstandes an 100 g Silicagel mit Äther-Chloroform (1: 20) als Elutionsmittel liefert den rohen 5- Methoxy-6-benzoyl-indan- 1 -carboxyaldehyd der ohne weitere Reinigung direkt weiterverarbeitet wird.
In analoger Weise kann man herstellen: 5-(p-Toluyl)-6-hydroxy-indan- 1 -carbonsäure, Smp. 186-1880, 5-(p-Chlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan-1 -carbonsäure,
Smp. 187-1890, 5-Thenoyl-6-hydroxy-indan-l-carbonsäure, Smp. 183-1840, 5-(o-Chlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan-1 -carbonsäure,
Smp. 188-190", 5-Benzoyl-6-methoxy-indan-1-carbonsäure, Smp. 126.1280, 6-Benzoyl-indan-1-carbonsäure, Kp0,04 200 ,
Gemisch von 5-Benzoyl-indan-1-essigsäure und 6-Benzoyl-indan- 1-essigsäure, Smp. 133-135 , 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-1-essigsäure, Smp.
148-1500, 6-Hydroxy-7-benzoyl- 1,2,3 ,4-Tetrahydro-naphtylessigsäure,
Smp. 118-1200, 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-1 -carbonsäure, Smp. 185-1870, 1 -Methyl-5-benzyl-6-methoxy-indan-1 -carbonsäure,
Smp. 135-137", 6-Benzoyl-5-hydroxy-indan- 1 -carbonsäure, Smp. 135-137", 5-(2,6-Dichlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan- 1 -carbonsäure,
Smp. 233-2350, 5-(m.Chlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan- 1 -carbonsäure,
Smp. 159-1610, 5-(o-Methylbenzoyl)-6-hydroxy-indan-1 -carbonsäure,
Smp. 169-1700 und 5-Benzoyl-indan-1 -carbonsäure, Smp. 125-1270.
The invention relates to a process for the production of new carboxylic acids of the general formula I which have the indane or tetrahydronaphthalene ring
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where one of the two radicals R1 and R2 is the acyl radical RCO of a carboxylic acid of aromatic character and the other is a radical Ro which is hydrogen, alkyl, optionally esterified or etherified hydroxy or optionally acylated amino, R3 is hydrogen, alkyl or hydroxyalkyl, m is 1 or 2 denotes and n denotes 0 or 1, optionally in the form of their salts.
In the acyl radical of a carboxylic acid of aromatic character of the formula R-CO-, R is a radical of aromatic character bonded via a carbon atom. Such is to be understood as meaning an optionally substituted aromatic radical which may contain one or more than one heteroatom. An aromatic radical optionally containing one or more than one heteroatom is, for example, a bicyclic, but preferably monocyclic, aryl or heteroaryl radical with 5 or 6 ring members, a heteroaryl radical preferably containing a heteroatom such as nitrogen, oxygen or sulfur. As substituents of R are in particular lower alkyl, such as methyl, lower alkoxy, such as methoxy or ethoxy, halogen, such as chlorine, bromine or fluorine and / or trifluoromethyl.
Thus, as a preferred acyl radical of aromatic character, lower alkyl, e.g. Methyl, lower alkoxy e.g.
Methoxy, halogen, e.g. Chlorine, bromine or fluorine, or trifluoromethyl-substituted, but preferably unsubstituted thenoyl, pyridoyl or especially benzoyl are suitable.
Alkyl Ro and R3 is, for example, straight-chain or branched lower alkyl with 1-7, in particular 1-4, carbon atoms attached in any position. Examples include straight-chain or branched heptyl, hexyl, pentyl and, in particular, n-, sec-, iso- or tert-butyl, isopropyl, propyl, ethyl and methyl which are bound in any position.
Esterified hydroxy Ro is, for example, a hydroxyl group esterified with a carboxylic acid, preferably with a lower alkanecarboxylic acid with up to 7, in particular with 2-4, carbon atoms. Examples are caproyloxy, valeroyloxy, isovaleroyloxy and, in particular, butyryloxy, propionyloxy and acetoxy.
Esterified hydroxy Ro is, for example, hydroxy etherified with a lower alkanol having 1-7, in particular 1-4, carbon atoms. Examples are straight-chain or branched heptyloxy, hexyloxy, pentyloxy and n.-sec-, iso- or tert-butoxy, isopropoxy, propoxy, ethoxy and methoxy.
Acylamino Ro contains as acyl radical e.g. the remainder of a carboxylic acid, preferably a lower alkanecarboxylic acid with up to 7, in particular with 2-4, carbon atoms. Examples are caproylamino, valeroylamino, isovaleroylamino, butyrylamino, propionylamino and acetylamino.
Hydroxalkyl R3 is, for example, hydroxy-lower alkyl, preferably monohydroxy-lower alkyl with 1-7, in particular with 1-4, carbon atoms, the hydroxy group preferably being in position. Hydroxymethyl may be mentioned as examples.
The new compounds have valuable pharmacological properties, especially an antipyretic and an anti-inflammatory effect. For example, in the yeast fever test with oral administration in a dose of 3-30 mg / kg to rats, they show a clear antipyretic effect and in the kaolino edema test with oral administration in a dose of 3-100 mg / kg a clear anti-inflammatory effect. The compounds can therefore be used as anti-inflammatory agents or anti-inflammatory agents, antipyretic agents and mild analgesic agents.
The invention relates primarily to:
Compounds of the general formula I in which, in the radical of the formula R-CO- R, a mono- or bicyclic aryl radical, which is optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy, halogen and / or trifluoromethyl, or a heteroaryl radical with 5 each having nitrogen, oxygen or sulfur atoms or 6 ring members, Ro is hydrogen or lower alkyl, optionally hydroxy esterified with a lower alkanecarboxylic acid or etherified with a lower alkanol or optionally amino acylated by a lower alkanecarboxylic acid, each with up to 7 carbon atoms, Ra denotes hydrogen, lower alkyl or cc-hydroxy-lower alkyl each with up to 4 carbon atoms and n is 0 or 1 and m is 1 or 2.
The invention relates in particular to:
Compounds of the formula I in which, in the radical of the formula R-CO- R, a monocyclic aryl radical optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy, halogen and / or trifluoromethyl or having a nitrogen, oxygen or sulfur atom, optionally substituted by lower alkyl or lower alkoxy with 5 or 6 ring members, Ro is hydrogen, optionally esterified with a lower alkanecarboxylic acid with 2 to 4 carbon atoms or etherified with a lower alkanol with 1 to 4 carbon atoms, Rs is hydrogen or lower alkyl with up to 4 carbon atoms, n is 0 or 1 and m is 1 or 2 is.
The invention primarily relates to:
Compounds of the general formula I in which RCO is benzoyl, thenoyl or pyridoyl optionally substituted by methyl, methoxy, chlorine and / or trifluoromethyl, Ro is hydrogen, acetoxy, methoxy, ethoxy or hydroxy, R3 is hydrogen, n is 0 and m is 1 is.
The invention specifically relates to:
Compounds of the general formula I in which RCO is benzoyl, thenoyl or pyridoyl, Ro is methoxy or hydroxy, R3 is hydrogen, n is 0 and m is 1.
The invention relates in particular to:
The compounds of general formula I mentioned in the examples.
The inventive method for the preparation of the new compounds is characterized in that in a compound of the general formula V
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in which Z, Rl, R2, R3, n and m have the meanings given and Z denotes the formyl group which may be in hydrate form, Z oxidizes to the carboxyl group.
The oxidation of a formyl group Z, which may be in hydrate form, to the carboxyl group can be carried out in a conventional manner, for example by means of a conventional oxidizing agent, e.g. with an inorganic oxidizing agent, such as silver carbonate, advantageously on a surface-active substance, e.g. on diatomaceous earth, or with sodium periodate:
preferably in the presence of ruthenium oxide and water, with a copper (II) salt e.g. of copper (lI) acetate or sulfite. with bismuth oxide, manganese dioxide or, above all, chromic acid or chromium trioxide, advantageously in a solvent which is inert to the oxidizing agent used, e.g. in a lower alkanecarboxylic acid such as acetic acid or in pyridine, quinoline or similar heterocyclic bases, or with organic oxidizing agents, e.g. with N-chlorosuccinimide in the presence of a dialkyl sulfide such as dimethyl sulfide, or with hypohalites, for example with tert-butyl hypochlorite or halogenated quinones, for example with chloranil. When carrying out the oxidation, however, care must be taken that other oxidizable groups are not attacked.
In the compounds obtained, in the context of the definition of the end products, substituents can be introduced, converted or split off.
For example, obtained, optionally esterified or amidated indane or tetrahydronaphthalenecarboxylic acids, in which n = 0, and indane or tetrahydronaphthaleneacetic acid, in which n is, can be converted into one another.
Thus, for example, obtained, optionally esterified or amidated indane or tetrahydronaphthalenecarboxylic acids, in which n = 0, can be synthesized in a manner known per se, the corresponding, optionally esterified or amidated indane or tetrahydronaphthalene acetic acids in which n = 1.
One can proceed in the usual manner, in particular in the manner known from the literature for analogous carboxylic acid synthesis reactions, starting from an acid obtained, for example by converting it into a reactive ester, e.g. the chloride or bromide thereof, reaction with diazomethane to give the corresponding ketene and solvolysis of the same to give the corresponding, optionally esterified or amidated homologous carboxylic acid.
When implementing the e.g. Reactive ester obtained as above with diazomethane to form the diazoketone, rearrangement of the same to the ketene and solvolysis of the same are advantageously carried out according to the known procedure of Arndt-Eistert, by converting the diazoketone in the form of a crude reaction mixture, advantageously in the presence of an 1 (atalysators, e.g. silver or a silver compound such as silver oxide, if necessary in the presence of a diluent such as an ether, for example diethyl ether, or a hydrocarbon, for example benzene or an alkane, thermally or photochemically reacted with water without isolating the ketene formed as an intermediate.
In the compounds obtained, free hydroxyl groups and esterified or etherified hydroxyl groups Ro can also be converted into one another.
For example, a free hydroxyl group can be reacted with a preferably functionally modified acid, e.g. Lower alkanoic acid, e.g. esterify to a lower alkanoyloxy group R ,, or by reaction with an etherifying agent, e.g. with a lower alkylating agent, e.g. to a lower alkoxy group Ro ver ether.
A functionally modified acid, e.g. Lower alkanoic acid, is for example an anhydride such as the anhydride, e.g. a lower alkanoic anhydride, an anhydride with a halogen, such as hydrochloric or hydrobromic acid, e.g. a lower alkanecarboxylic acid chloride or bromide, or the internal anhydride, e.g. a lower alkyl ketene, a reactive ester, i. an ester with electron withdrawing structures, e.g. a lower alkanecarboxylic acid phenyl, - (p-nitro) phenyl or cyanomethyl ester, or a reactive amide, e.g. an N-lower alkanoylimidazole or -3,5-dimethylpyrazole.
Etherifying agents are, for example, reactive esterified alcohols, such as with a mineral acid, e.g. with iodic, chloric or hydrobromic or sulfuric acid, or organic sulphonic acid, e.g. alcohols esterified with p-toluene, p-bromobenzene, benzene, methane, ethane or ethensulphonic acid, or fluorosulphonic acid, as well as diazole alkanes. Lower alkylating agents are thus for example lower alkyl chlorides, iodides, bromides, e.g. Methyl iodide, di-lower alkyl sulfates, e.g. Dimethyl or diethyl sulfate or methyl fluorosulfonate, lower alkyl sulfonates such as lower alkyl, e.g. Methyl, p-toluene, p-bromobenzene, methane or ethane sulfonates, as well as diazoalkanes, e.g. Diazomethane.
The reactions with preferably functionally modified acids or with etherifying agents, e.g. those highlighted above can be carried out in a conventional manner, when reacting with diazoalkanes in an inert solvent such as an ether, e.g. in diethyl ether, or in the reaction of reactive esterified alcohols, for example in the presence of a basic condensing agent such as an inorganic base such as an alkali or alkaline earth metal hydroxide or carbonate, e.g. by sodium-potassium or calcium hydroxide or carbonate, or a tertiary or quaternary nitrogen base, e.g.
of pyridine, cc-picoline, quinoline, triethylamine, or tetraethyl or benzyltriethylammonium hydroxide, and / or a solvent customary for the respective reaction, which also consists of an excess of the functional acid derivative used for the esterification, e.g. a lower alkanoic acid anhydride or chloride, or lower alkyl halide or sulfate used for the etherification, for example, and / or a tertiary nitrogen base used as a basic condensing agent, e.g. in triethylamine or pyridine, if necessary at elevated temperature.
Particularly recommended is methylation using methyl iodide in amyl alcohol / potassium carbonate at boiling point, as well as acylation using a lower alkanoic acid hydride at 50-150 or using a lower alkanoyl chloride in pyridine or pyridine / triethylamine at temperatures between -20 and + 100 C.
Conversely, etherified or, above all, esterified hydroxyl groups R1 can also be converted into the free hydroxyl group, for example by hydrolysis. These conversions can be carried out in a conventional manner, in the case of hydrolysis for example in the presence of a catalyst, for example a strong base such as an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide or carbonate, e.g. from sodium or potassium hydroxide or carbonate, or a strong acid such as a mineral acid, e.g. from hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or a carboxylic acid, e.g. of acetic acid.
In the compounds obtained, an acylamino and an amino group Ro can also be converted into one another.
For example, a free amino group can be acylated to an acylamino group Ro in the usual way, for example by the usual reaction with a preferably functionally converted acid, such as one of the functional acid derivatives highlighted above for the esterification of Hydroxy Ro, preferably in the presence of a basic condensation agent, like one of those highlighted for the esterification of Hydroxy Ro, and after the one specified there
Procedure.
Conversely, the acylamino group obtained can be hydrolyzed to the free amino group, for example in the presence of a catalyst, preferably a strong base such as an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide or carbonate, e.g. sodium or potassium hydroxide or carbonate, or a strong acid such as a mineral acid, e.g.
from hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or a carboxylic acid, e.g. of acetic acid.
In the compounds obtained, amino R0 can also be converted into optionally esterified or etherified hydroxy Ro, for example by customary diazotization, e.g. by means of nitrous acid, and reaction, preferably in-situ, of the diazonium salt obtained with an acid or an alcohol ROH.
The reactions mentioned can optionally be carried out simultaneously or in succession and in any order.
The reactions mentioned are carried out in the usual way in the presence or absence of diluents, condensation and / or catalytic agents, at a reduced, normal or elevated temperature, if appropriate in a closed vessel.
Depending on the process conditions and starting materials, salt-forming end products are optionally obtained in free form or in the form of their salts, which can be converted into one another or into other salts in the customary manner. The carboxylic acids according to the invention are thus obtained in free form or in the form of their salts with bases. Obtained free acidic compounds can be used in a conventional manner, e.g. by reaction with appropriate basic agents, into the salts with base, e.g. Salts with organic amines, or metal salts are converted. Particularly suitable metal salts are alkali metal salts or alkaline earth metal salts, such as sodium, potassium, magnesium or calcium salts. Free acids can be derived from the salts in the usual way, e.g.
by reacting with acidic agents.
These and other salts can also be used to purify the new compounds, e.g. by converting the free compounds into their salts, isolating them and converting them back into the free compounds. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, in the preceding and in the following the free compounds are meaningfully and expediently also the corresponding salts.
The invention also relates to those embodiments of the process in which a starting material is used in the form of a crude reaction mixture and / or salt and / or racemate or antipode obtainable under the reaction conditions.
So you can an aldehyde of formula II, for example in the form of a by oxidation of a compound of formula III
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in which R1, R2, R3, R4, n and m have the meanings given and Z 'denotes an optionally esterified hydroxyl group, use available crude reaction mixture.
An esterified hydroxyl group is e.g. Hydroxy esterified with chlorine or hydrobromic acid or a lower alkanoic acid. The corresponding aldehyde is formed as an intermediate and is further oxidized according to the invention.
The oxidation happens in the usual way with a
Oxidizing agents in alkaline, neutral or acidic solution, such as with silver oxide and alkali, e.g. Caustic soda, with aqueous potassium permanganate solution or with acidic, e.g.
sulfuric acid chromate solution, e.g. at room temperature or by heating.
The new connections can, depending on the choice of
Starting materials and working methods in the form of one or more of the possible stereoisomers, e.g. with regard to the position of RCO and Ro as positional isomers or as a mixture thereof and, depending on the number of asymmetric carbon atoms, as pure optical isomers, e.g.
optical antipodes, or as isomer mixtures, such as racemates, diastereomer mixtures or racemate mixtures.
Stereoisomer mixtures obtained, such as mixtures of diastereomers or mixtures of positional isomers and / or mixtures of racemates, can be separated into the pure isomers, such as positional isomers or diastereomers or racemates, in a known manner, for example by chromatography and / or fractional crystallization, due to the physico-chemical differences between the constituent parts.
Racemates obtained can be broken down into the optical antipodes by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms, or by reacting an end product with an optically active base which forms salts with the racemate and separating the salts obtained in this way , e.g. due to their different solubilities, decompose into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents.
Preferred optically active bases are e.g. Brucine, strychnine, morphine, menthylamine or α, -phenylethylamine or their quaternary ammonium bases. It is advantageous to isolate the more effective or less toxic of the two antipodes.
For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end products particularly mentioned at the beginning and especially to the end products specifically described or emphasized.
The starting materials are known or, if they are new, can be prepared by methods known per se.
For example, aldehydes of the formula II, in which Z is the formyl group optionally present in hydrate form, can be used, for example starting from the corresponding 5-R2-6-R1-1-indanones or
Prepare 6-R2-7-Rl-cc-tetralones by, if desired, repeated reaction with methoxymethylene, triphenylphosphorane and hydrolysis.
The pharmacologically useful compounds of the present invention can e.g. for the manufacture of pharmaceutical preparations, e.g. for fever treatment, for the treatment of rheumatic diseases, of non-infectious inflammatory conditions and / or of moderate pain conditions, which contain an effective amount of the active substance together or in a mixture with inorganic or organic, solid or liquid, pharmaceutically acceptable carriers, which for enteral, e.g. oral, parenteral or topical administrations are suitable. Preferably tablets or gelatin capsules are used which contain the active ingredient together with diluents, e.g. Lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine, and lubricants, e.g.
Silica, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium or calcium stearate, and / or polyethylene glycol; Tablets also contain binders, e.g. Magnesiuminium silicate, starches such as corn, wheat, rice or arrowroot starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and / or polyvinylpyrrolidone, and, if desired, disintegrants, e.g. Starches, agar, alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate, enzymes of the binders and / or effervescent mixtures, or absorbents, colorants, flavorings and sweeteners. Injectable preparations are preferably isotonic aqueous solutions or suspensions, suppositories or ointments, primarily fat emulsions or suspensions.
The pharmacological preparations can be sterilized and / or auxiliary substances, e.g. Contain preservatives, stabilizers, wetting agents and / or emulsifiers, solubilizers, salts to regulate the osmotic pressure and / or buffers. The present pharmaceutical preparations, which, if desired, can contain further pharmacologically valuable substances, are used in a manner known per se, e.g. by means of conventional mixing, granulating or coating processes, and contain from about 0.1% to about 75%, in particular from about 1% to about 50% of the active ingredient. The recommended daily dose for a warm-blooded animal weighing approximately 75 kg is 25-250 mg.
The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.
example
A solution of 17 g of silver nitrate in 35 ml of water is added to a solution of 9.3 g of 5-methoxy-6-benzoyl-indane-1-carboxaldehyde in 70 ml of ethanol, and a solution of 10 g is then added dropwise while stirring Sodium hydroxide in 25 ml of water, avoiding the internal temperature rising above 45 "by means of suitable cooling. The mixture is stirred for a further 2 hours at room temperature, filtered through kieselguhr, rinsed with ethanol and the filtrate is evaporated to 70 ml. The aqueous alkaline Solution is extracted with ether and acidified with 2N hydrochloric acid.
The precipitated acid is taken up in methylene chloride. The solution obtained is dried over magnesium sulfate and evaporated and the residue is recrystallized from ether. The 5-methoxy-6-benzoyl-indane-1-carboxylic acid is obtained in crude form, which can be characterized by esterification to the methyl ester with a melting point of 94-96 ". The starting material can be prepared as follows, for example: To a suspension of 93 g of aluminum chloride in 100 ml of methylene chloride are added dropwise with stirring in an anhydrous atmosphere at 0 to 5, 20.8 g of 5-methoxyindane and then 59 g of benzoyl chloride. After the addition is complete, stirring is continued for 1 hour at 0-5 ". The reaction mixture is then poured onto 1 kg of ice and extracted twice with 500 ml of methylene chloride each time.
The organic extracts are combined, washed in succession twice with 500 ml of 2N hydrochloric acid each time and twice with 500 ml of water each time, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. From the evaporation residue, after trituration with ether-petroleum ether, after treatment with activated charcoal, the 5-methoxy-6-benzoyl-indane with a melting point of 89-91 "crystallizes. To a solution of 2 g of the above compound in 5 ml of acetic acid and 2 ml of acetic anhydride a solution of 1 g of chromium trioxide in 1 ml of water and 4 ml of acetic acid is added dropwise with stirring at 10. After the addition is complete, the mixture is stirred for 2 hours at 10 and then for 3 hours at room temperature. The reaction mixture is then poured into 50 ml of ice water.
The resulting 5-methoxy-6-benzolyl-1-indanone is filtered off and recrystallized from methylene chloride-ether-petroleum ether, mp 141 143 ".
480 mg of sodium hydride (50% in mineral oil) are added in portions to a mixture of 4 g of triphenyl-2-oxa-propylphosphonium bromide and 2.7 g of the above compound in 30 ml of absolute dimethyl sulfoxide, while stirring in an inert atmosphere at room temperature.
After the addition has ended, the mixture is stirred for 2 hours at room temperature and 14 hours at 80 ". The mixture is then cooled to room temperature and distributed between 3 times 50 ml of methylene chloride and 100 ml of water. The organic phases are washed neutral, dried over sodium sulfate and finally in vacuo on Chromatography of the evaporation residue on 100 g of silica gel with chloroform-ether (20: 1) as the eluent yields the crude 5-methoxy-6-benzoyl-indan-1-ylidene-methyl ether, which is immediately processed further 4 ml of 40% strength aqueous perchloric acid are added to a solution of 2.1 g of the same in 40 ml of tetrahydrofuran and the mixture is refluxed for 90 minutes with stirring.
The mixture is then allowed to cool to room temperature, 150 ml of water are added and the mixture is extracted 3 times with 50 ml of methylene chloride each time. The organic phases are washed one after the other with 50 ml of saturated sodium bicarbonate solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. Chromatography of the evaporation residue on 100 g of silica gel with ether-chloroform (1:20) as the eluant yields the crude 5-methoxy-6-benzoyl-indan-1-carboxyaldehyde, which is processed further without further purification.
The following can be prepared in an analogous manner: 5- (p-toluyl) -6-hydroxy-indane-1-carboxylic acid, melting point 186-1880, 5- (p-chlorobenzoyl) -6-hydroxy-indane-1-carboxylic acid,
M.p. 187-1890, 5-thenoyl-6-hydroxy-indan-1-carboxylic acid, M.p. 183-1840, 5- (o-chlorobenzoyl) -6-hydroxy-indan-1-carboxylic acid,
M.p. 188-190 ", 5-benzoyl-6-methoxy-indan-1-carboxylic acid, m.p. 126.1280, 6-benzoyl-indan-1-carboxylic acid, b.p. 0.04 200,
Mixture of 5-benzoyl-indan-1-acetic acid and 6-benzoyl-indan-1-acetic acid, m.p. 133-135, 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-1-acetic acid, m.p.
148-1500, 6-hydroxy-7-benzoyl-1,2,3, 4-tetrahydro-naphthylacetic acid,
M.p. 118-1200, 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carboxylic acid, m.p. 185-1870, 1-methyl-5-benzyl-6-methoxy-indan-1-carboxylic acid,
M.p. 135-137 ", 6-benzoyl-5-hydroxy-indan-1-carboxylic acid, m.p. 135-137", 5- (2,6-dichlorobenzoyl) -6-hydroxy-indan-1-carboxylic acid,
M.p. 233-2350, 5- (m.chlorobenzoyl) -6-hydroxy-indan-1-carboxylic acid,
M.p. 159-1610, 5- (o-methylbenzoyl) -6-hydroxy-indan-1-carboxylic acid,
M.p. 169-1700 and 5-benzoyl-indan-1-carboxylic acid, m.p. 125-1270.