Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer den Indan- bzw. Tetrahydronaphthalinring aufweisender Carbonsäuren, deren Estern und Amiden der allgemeinen Formel I
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worin einer der beiden Reste R1 und R2 den Acylrest RCOeiner Carbonsäure aromatischen Charakter und der andere einen Rest Ro darstellt, der Wasserstoff, Alkyl, gegebenenfalls verestertes oder veräthertes Hydroxy oder gegebenenfalls acyliertes Amino bedeutet, Rs Wasserstoff, Alkyl oder Hydroxyalkyl bedeutet R4 gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxyl bedeutet, m 1 oder 2 bedeutet und n O oder 1 bedeutet, in freier Form oder in Form ihrer Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie die Verwendung derselben.
In dem Acylrest einer Carbonsäure aromatischen Charakters der Formel R-CO- bedeutet R einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen Rest aromatischen Charakters. Unter einem solchen Rest ist dabei ein gegebenenfalls substituierter, gegebenenfalls ein oder mehr als ein Heteroatom enthaltender aromatischen Rest zu verstehen. Ein gegebenenfalls ein oder mehr als ein Heteroatom enthaltender aromatischer Rest ist beispielsweise ein bicyclischer, vorzugsweise jedoch monocyclischer, Aryl- bzw. Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringgliedern, wobei ein Heteroarylrest vorzugsweise ein Heteroatom, wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthält. Als Substituenten von R sind insbesondere Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy oder Äthoxy, Halogen, wie Chlor, Brom oder Fluor und/oder Trifluormethyl zu nennen.
Somit kommt als bevorzugter Acylrest aromatischen Charakters insbesondere gegebenenfalls mehr- oder vor allem einfach durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Halogen, z.B. Chlor, Brom oder Fluor, oder Trifluormethyl substituiertes, vorzugsweise jedoch unsubstituiertes Thenoyl, Pyridoyl oder speziell Benzoyl in Betracht.
Alkyl Ro sowie Ra ist beispielsweise geradkettiges oder verzweigtes sowie in beliebiger Stellung gebundenes Niederalkyl mit 1-7, insbesonders mit 1-4, Kohlenstoffatomen. Als Beispiele seien geradkettiges oder verzweigtes sowie in beliebiger Stellung gebundenes Heptyl, Hexyl, Pentyl sowie insbesondere n-, sek.-, iso- oder tert.-Butyl, Isopropyl, Propyl, Äthyl und Methyl genannt.
Verestertes Hydroxy Ro ist beispielsweise eine mit einer Carbonsäure, vorzugsweise mit einer Niederalkancarbonsäure mit bis zu 7, insbesondere mit 2-4, Kohlenstoffatomen, veresterte Hydroxylgruppe. Als Beispiele für verestertes Hydroxy Ro seien Caproloxy, Valeroyloxy, Isovaleroyloxy sowie insbesondere Butyryloxy, Propionyloxy und Acetoxy genannt.
Veräthertes Hydroxy Ro ist beispielsweise mit einem Niederalkanol mit 1-7, insbesondere mit 1-4, Kohlenstoffatomen veräthertes Hydroxy. Als Beispiele für veräthertes Hydroxy Ro seien geradkettiges oder verzweigtes Heptyloxy, Hexyloxy, Pentyloxy sowie n.-sek-, iso- oder tert.-Butoxy, Isopropoxy, Propoxy, Äthoxy und Methoxy genannt.
Acylamino Ro enthält als Acylrest z.B. den Rest einer Carbonsäure, vorzugsweise einer Niederalkancarbonsäure, vorzugsweise einer Niederalkancarbonsäure mit bis zu 7, ins besondere mit 2-4, Kohlenstoffatomen. Als Beispiele für Acylamino Ro seien Caproylamino, Valeroylamino, Isovaleroylamino, Butyrylamino, Propionylamino und Acetylamino genannt.
Hydroxalkyl R3 ist beispielsweise Hydroxyniederalkyl, vorzugsweise Monohydroxyniederalkyl mit 1-7, insbesondere mit 1-4, Kohlenstoffatomen, wobei sich die Hydroxygruppe vorzugsweise in Stellung befindet. Als Beispiele für Hydroxyalkyl R3 sei vor allem Hydroxymethyl genannt.
Verestertes Carboxyl R4 ist beispielsweise mit einem ge gebenenfalls substituierten, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatom(e) unterbrochenen Alkohol aliphatischen Charakters verestertes Carboxyl, wobei unter einem Alkohol aliphatischen Charakters ein Alkohol zu verstehen ist, dessen mit der esterbildenden Hydroxygruppe verbundenes Kohlenstoffatom nicht Teil eines aromatischen Systems ist. Ein gegebenenfalls substituierter, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatom(e) unterbrochener Alkohol aliphatischen Charakters ist beispielsweise ein gegebenenfalls durch einen Aryl- oder Heteroarylrest, der auch durch Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, oder durch Niederalkoxy oder Hydroxy substituiertes Alkanol.
Niederalkoxyalkanole sind z.B. Niederaikoxyniederalka- nole, die im Niederalkylteil 1-7, insbesondere 1-4, und im Niederalkylenteil 2-4, insbesondere 2, Kohlenstoffatome enthalten. Beispielsweise seien Äthoxyäthanol und Methoxy äthanol genannt.
Im Arylteil gegebenenfalls substituierte Aralkanole sind beispielsweise im Phenylteil gegebenenfalls durch Niederalkyl und/oder Niederalkoxy mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Methoxy oder Äthoxy, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom und/oder Trifluormethyl substituierte aoder p-Phenylniederalkanole mit 1-4, insbesondere 1-3, Kohlenstoffatomen im Niederalkylenteil. Beispielsweise seien gegebenenfalls wie angegeben substituierte 2-Phenylpropanole, 1 oder 2-Phenyläthanole, wie Phenäthylalkohol, und Benzylalkohole genannt.
Im Heteroarylteil gegebenenfalls substituierte Heteroarylalkanole sind beispielsweise im Pyridylteil gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl oder Methoxy, substituierte vorzugsweise jedoch unsubstituierte Pyridylniederalkanole mit 1-4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einem, Kohlenstoffatom im Niederalkylteil. Beispielsweise seien (2-Pyridyl)methanol, (4-Pyridyl)methanol und (2-Pyridyl)äthanol genannt.
Hydroxyalkanole sind beispielsweise Hydroxyniederalkanole, die eine oder mehrere, vorzugsweise 1-3, Hydroxygrap- pen aufweisen und im Niederalkylenteil 2-4, insbesondere 2 oder 3, Kohlenstoffatome enthalten. Beispielsweise seien Propylenglykol, Äthylenglykol und Glycerin genannt.
Unsubstituierte Alkanole sind beispielsweise geradkettige oder verzweigte Niederalkanole mit 1-7, insbesondere mit 1-4, Kohlenstoffatomen, wie eines der isomeren Heptanole, Hexanole, Pentanole oder Butanole, Isopropanol, Propanol, Äthanol oder Methanol.
Amidiertes Carboxyl R4 enthält als Aminogruppe eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe.
Sekundäre Aminogruppen sind beispielsweise durch die Hydroxy- oder Aminogruppe oder durch gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl substituierte Aminogruppen. Substituierte Niederalkylaminogruppen sind vorzugsweise durch Niederalkoxy oder Mono oder Diniederalkylamino substio tuierte Niederalkylaminogruppe mit im Alkylteil 1-4, insbesondere 1 oder 2, und im Alkylenteil 2-4, insbesondere 2, Kohlenstoffatomen. Unsubstiluiertes Niederalkylamino kann geradkettig oder verzweigt sein und enthält beispielsweise 1-7, insbesondere 1-4, Kohlenstoffatome.
Als sekundäre Aminogruppen seien beispielsweise Hydroxylamino, Hydrazino, Di methylaminoäthylamino Diäthylaminoäthylamino, Äthoxy äthylamino, Butylamino, Isopropylamino, Propylamino, Äthylamino und Methylamino genannt.
Tertiäre Aminogruppen sind beispielsweise durch zwei gleiche oder verschiedene Niederalkylreste mit 1-7, insbesondere mit 1-4, Kohlenstoffatomen oder durch gegebenenfalls durch ein Heteroatom, wie Schwefel, Stickstoff oder Sauerstoff, unterbrochene, zusammen mit dem Amino-Stickstoffatom einen 4-7-, insbesondere 5- oder 6-gliedrigen, Ring bil dendes, geradkettiges oder verzweigtes Niederalkylen mit 4-9, insbesondere 5-8, Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppen. Als tertiäre Aminogruppen seien beispielsweise gegebenenfalls C-niederalkylierte Thiomorpholino-, Piperazino-, Piperidino-, Pyrrolidino-, Morpholino-, N'-Niederalkyl-, wie N'-Methyl- oder N'-Äthyl piperazinoreste sowie Dimethyl amino, Diäthylamino, Äthyimethylamino und Dipropylamino genannt.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine antipyretische und eine antiinflammatorische Wirkung. So zeigen sie beispielsweise im Hefefiebertest bei oraler Gabe in einer Dosis von 3-30 mg/kg an der Ratte eine deutliche antipyretische Wirkung sowie im Kaolinoedemtest bei oraler Gabe in einer Dosis von 3-100 mg/kg eine deutliche antiinflammatorische Wirkung.
Die Verbindungen können daher als Antiphlogistica, bzw.
Antirheumatica, Antipyretica und milde Analgetica Verwendung finden.
Die Erfindung betrifft in erster Linie:
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin in dem Rest der Formel R-CO- R einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituierten, mono- oder bicyclischen Arylrest oder ein Stickstof±-, Sauerstoff- oder Schwefelatom aufweisenden Heteroarylrest mit jeweils 5 oder 6 Ringgliedern darstellt, Rn Wasserstoff oder Niederalkyl, gegebenenfalls mit einer Niederalkancarbonsäure verestertes oder mit einem Niederalkanol veräthertes Hydroxy oder gegebenenfalls durch eine Niederalkancarbonsäure acyliertes Amino mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, R3 Wasserstoff, Niederalkyl oder a-Hydroxyniederalkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R4 eine gegebenenfalls durch ein Niederalkanol,
das durch einen gegebenenfalls durch Niederalkoxy, Niederalkyl, Halogen- und/oder Trifluormethyl substituierF ten Arylrest durch einen gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy substituierten Heteroarylrest, durch Niederalkoxy oder durch Hydroxy substituiertes veresterte Carboxylgruppe oder als Aminogruppe eine Diniederalkyl arninoniederalkylaminogruppe, Hydroxylamino, Hydrazino, eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Thiomorphollno-, Piperidino-, Pyrrolidino- oder N'-Niederalkylpiperazinogruppe aufweisen de amidierte Carboxylgruppe bedeutet, und n 0 oder 1 und m 1 oder 2 bedeutet.
Die Erfindung betrifft insbesondere:
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin in dem
Rest der Formel R-CO- R einen gegebenenfalls durch Nie deralkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituierten monocyclischen Arylrest oder einen ein Stick stoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom aufweisenden, gege benenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy substituier ten Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringgliedern darstellt, Ro
Wasserstoff, gegebenenfalls mit einer Niederalkancarbon säure mit einem Niederalkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffato men veräthertes Hydroxy bedeutet,
R3 Wasserstoff oder Nie deralkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R4 gegebe nenfalls durch ein Niederalkanol verestertes oder als Aminogruppe eine gegebenenfalls N-mono- oder N,N-diniederalkylierte Aminogruppe aufweisendes amidiertes Carboxy bedeutet, n 0 oder list und m 1 oder 2 ist.
Die Erfindung betrifft vor allem:
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin RCOgegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Chlor und/oder Trifluormethyl substituiertes Benzoyl, Thenoyl oder Pyridoyl, bedeutet, Ro Wasserstoff, Acetoxy, Methoxy, Äthoxy oder Hydroxy bedeutet, R3 Wasserstoff bedeutet, R4 gegebenenfalls mit einem Niederalkoxyäthanol, wie Methoxy- oder Äthoxyäthanol, einem Phenylniederalkanol, wie Phenäthyloder Benzylalkohol, einem Pyridylmethanol, einem Hydroxyniederalkanol, wie Äthylenglykol, Propylenglykol oder Glycerin, oder einem Niederalkanol mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen verestertes Carboxyl bedeutet, n 0 ist und m list.
Die Erfindung betrifft speziell:
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R-CO Benzoyl, Thenoyl oder Pyridoyl bedeutet, Ro Methoxy oder Hydroxy bedeutet, R3 Wasserstoff bedeutet, R4 gegebenenfalls mit einem Niederalkanol mit 1-4 Kohlenstoffatomen verestertes Carboxyl bedeutet, n 0 ist und m list.
Die Erfindung betrifft namentlich:
Die in den Beispielen genannten Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel II
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worin einer der Reste R1, und R2, für einen Rest RCH(OH)der andere einen Rest Ro bedeutet, und R, R,, R3, R4, n und m die angegebenen Bedeutungen haben, den Rest RCH(OH)zu dem Rest RCO- oxydiert.
Die Oxidation kann in üblicher Weise durchgeführt werden, beispielsweise mittels eines üblichen Oxidationsmittels, z.B. mit einem anorganischen Oxidationsmittel, wie mit einem Komplex aus Dimethylsulfoxid und Chlor in Gegenwart eines tertiären Amins, z.B. von Triäthylamin, oder mit Natriumperjodat, vorzugsweise in Gegenwart von Rutheniumoxid und von Wasser, mit einem Kupfer-(II)-Salz, z.B. von Kupfer-(II)-acetat oder -sulfat, mit Wismutoxid, Mangandioxid oder vor allem Chromsäure oder Chromtrioxid, vorteilhaft in einem gegenüber dem verwendeten Oxidationsmittel inerten Lösungsmittel, z.B. in einer Niederalkancarbonsäure, wie Essigsäure, oder in Pyridin, Chinolin oder ähnlichen heterocyclischen Basen, oder mit organischen Oxidationsmitteln, z.B.
mit N-Chlorsuccinimid in Gegenwart eines Dialkylsuffl des, wie von Dimethylsulfid, oder mit Hypohalogeniten, beispielsweise mit tert.--Butyihypochlorit, oder halogenierten Chinonen, beispielsweise mit Chloranil, oder insbesondere mit Aldehyden oder vor allem Ketonen, beispielsweise mit Niederalkanonen, Cycloalkanonen oder Chinonen, wie Aceton, Cyclohexanon oder Benzochinon, in Gegenwart geeigneter Katalysatoren, wie Metallsalzen, insbesondere Aluminiumsalzen, von verzweigten niederen Alkanolen oder Phenolen, beispielsweise mit Aluminiumisopropylat, Aluminiumtert. butylat oder Aluminiumphenolat, auch hierbei vorzugsweise in einem Lösungsmittel, insbesondere einem Überschuss des verwendeten Ketons und/oder des dem verwendeten Metallalkoholat entsprechenden Alkohols.
Bei der Durchführung der Oxidation ist jedoch darauf zu achten, dass andere oxidierbare Gruppen nicht angegriffen werden.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Defirrition der Endstoffe Substituenten einführen umwandeln oder abspalten.
So kann man beispielsweise eine veresterte Carboxylgruppe R4 in eine andere solche überführen.
So kann man eine veresterte Carboxylgruppe R4 ferner in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzung mit einem Metallsalz, wie dem Natrium- oder Kaliumsalz, eines Alkohols oder mit diesem selbst in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise einer starken Base, wie eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxides oder -carbonates, z.B. von Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat, oder einer starken Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. von Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder einer Carbonsäure, z.B. von Essigsäure, von Benzol- oder Toluolsulfonsäure oder einer Lewissäure, z.B. von Bortrifluorid-Ätherat, zu einer anderen ver esterten Carboxylgruppe R4 umestern.
Ferner kann man erhaltene, gegebenenfalls veresterte oder amidierte Indan- bzw. Tetrahydronaphthalincarbonsäuren, worin n = 0 ist und Indan- bzw. Tetrahydronaphthalinessigsäuren, worin n = list, ineinander überführen.
So kann man beispielsweise aus erhaltenen, gegebenenfalls veresterten oder amidierten Indan- bzw. Tetrahydronaphtha lincarbonsäuren, worin n = 0 ist, in an sich bekannter Weise die entsprechenden, gegebenenfalls veresterten oder amidierten Indan- bzw. Tetrahydronaphthalinessigsäuren aufbauen, in denen n = list.
Dabei kann man in üblicher, insbesondere in der aufs der Literatur für analoge Carbonsäure-Aufbaureaktionen bekannten, Weise vorgehen, ausgehend von einer erhaltenen Säure beispielsweise durch Überführung in einen reaktionsfähigen Ester, z.B. das Chlorid- oder Bromid derselben, Umsetzung mit Diazomethan zum entsprechenden Keten und Solvolyse desselben zur entsprechenden, gegebenenfalls veresterten oder amidierten homologen Carbonsäure.
Bei der Umsetzung des z.B. wie vorstehend erhaltenen reaktionsfähigen Esters mit Diazomethan zum Diazoketon, Umlagerung desselben zum Keten und Solvolyse desselben arbeitet man vorteilhaft nach der bekannten Verfahrensweise von Arndt-Eistert, indem man das Diazoketon in Form eines rohen Reaktionsgemisches, vorteilhaft in Gegenwart eines Katalysators, z.B. von Silber oder einer Silberverbindung, wie Silberoxid, erforderlichenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, wie eines Äthers, z.B. von Diäthyläther, oder eines Kohlenwasserstoffes, z.B. von Benzol oder eines Alkans, thermisch oder photochemisch mit Wasser oder einem dem gewünschten Ester oder Amid entsprechenden Alkohol oder Amin umsetzt ohne das intermediär gebildete Keten zu isolieren.
In erhaltenen Verbindungen kann man weiterhin freie Hydroxygruppen und veresterte oder verätherte Hydroxygruppen Ro ineinander umwandeln.
So kann man beispielsweise eine freie Hydroxylgruppe durch Umsetzung mit einer vorzugsweise funktionell abgewandelten Säure, z.B. Niederalkancarbonsäure, z.B. zu einer Niederalkanoyloxygruppe R,, verestern oder durch Umsetzung mit einem Verätherungsmittel, z.B. mit einem Niederalkylierungsmittel, z.B. zu einer Niederalkoxygruppe R,, ver äthern.
Eine funktionell abgewandelte Säure, z.B. Niederalkan carbonsäure, ist beispielsweise ein Anhydrid, wie das Anhydrid, z.B. ein Niederalkancarbonsäureanhydrid, ein Anhydrid mit einer Halogen-, wie der Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, z.B. ein Niederalkancarbonsäurechlorid oder -bromid, oder das innere Anhydrid, z.B. ein Niederalkylketen, ein reaktionsfähiger Ester, d.h. ein Ester mit elektronenanziehenden Strukturen, z.B. ein Niederalkancarbonsäurephenyl-, -(p-nitro)-phenyl- oder -cyanmethylester, oder ein reaktives Amid, z.B. ein N-Niederalkanoylimidazol oder -3.5-dimethyl -pyrazol.
Veräthernde Mittel sind beispielsweise reaktionsfähige veresterte Alkohole, wie mit einer Mineralsäure, z.B. mit Jod. Chlor- oder Bromwasserstoff- oder Schwefelsäure, oder organischen Sulfonsäure, z.B. mit p-Toluol-, p.-Brombenzol-, Benzol-, Methan-, Äthan- oder Äthensulfonsäure, oder Fluorsulfonsäure veresterte Alkohole, sowie Diazolalkane. Als Niederalkylierungsmittel sind somit beispielsweise Niederalkylchloride, jodide, -bromide, z.B. Methyljodid, Diniederalkylsulfate, z.B. Dimethyl- oder Diäthylsulfat oder Methylfluorsulfonat, Niederalkylsulfonate, wie Niederalkyl-, z.B. Methyl-, -p-toluolo, -p-brombenzol- -methan- oder -äthansulfonate, sowie Diazoalkane, z.B. Diazomethan, zu nennen.
Die Umsetzungen mit vorzugsweise funktionell abgewandelten Säuren bzw. mit Verätherungsmitteln, z.B. den vorstehend hervorgehobenen, kann in üblicher Weise durchgeführt werden, bei der Umsetzung mit Diazoalkanen in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, z.B. in Diäthyläther, oder bei der Umsetzung von reaktionsfähigen veresterten Alkoholen beispielsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie einer anorganischen Base, wie eines Alkaly- oder Erdalkalimetallhydroxides oder -carbonates, z.B.
von Natrium-Kalium- oder Calciumhydroxid oder -carbonat, oder einer tertiären oder quaternären Stickstoffbase, z.B. von Pyridin, a-Picolin, Chinolin, Triäthylamin, oder Tetraäthyloder Benzyltriäthylammoniumhydroxid, und/oder eines für die jeweilige Umsetzung üblichen Lösungsmittels, welches auch aus einem Oberschuss des für die Veresterung verwendeten funktionellen Säurederivates, z.B. eines Niederalkansäureanhydrides oder- chlorides, oder für die Verätherung beispielsweise verwendeten Niederalkylhalogenides oder -sulfates, und/oder einer als basisches Kondensationsmittel ver wendeten tertiären Stickstoffbase, z.B. in Triäthylamin oder Pyridin, bestehen kann, erforderlichen falls bei erhöhter Temperatur.
Empfehlenswert ist insbesondere die Methylierung mittels Methyljodid in Amylaikohol /Kaliumcarbonat bei Siedetemperatur, sowie die Acylierung mittels eines Niederalkansäurehydrides bei 50-150 oder mittels eines Niederalkanoylchlorides in Pyridin oder Pyridin/Triäthylamin bei Temperaturen zwischen -20 und +100 C.
Umgekehrt kann man auch verätherte oder vor allem veresterte Hydroxylgrupen R", beispielsweise durch Hydrolyse, in die freie Hydroxygruppe umwandeln. Diese Umwandlungen können in üblicher Weise durchgeführt werden, bei der Hydrolyse beispielsweise in der eingangs für die Hydrolyse von funktionell abgewandelten Carboxylgruppen Z' zur freien Carboxylgruppe beschriebenen Weise.
In erhaltenen Verbindungen kann man weiterhin eine Acylamino- und eine Aminogruppe Ro ineinander umwandeln.
So kann man eine freie Aminogruppe in üblicher Weise zu einer Acylaminogruppe R, oder R2 acylieren, beispielsweise durch übliche Umsetzung mit einer vorzugsweise funktionell abgewandelten Säure, wie einem der vorstehend für die Veresterung von Hydroxy R" hervorgehobenen funktionellen Säurederivate, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie eines der für die Veresterung von Hydroxy Ro hervorgehoben, und nach der dort angegebenen Verfahrensweise.
Umgekehrt kann man erhaltene Acylaminogruppen zur freien Aminogruppe hydrolysieren, beispielsweise, vorzugs weise in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise einer starken Base, wie eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetall hydroxides oder -carbonates, z.B. von Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat, oder einer starken Säure. wie einer Mineralsäure, z.B. von Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder einer Carbonsäure, z.B. von Essigsäure, und bei der Hydrolyse einer Cyanogruppe Z' zur freien Carboxylgruppe erforderlichen falls unter Zusatz von salpetriger Säure.
In erhaltenen Verbindungen kann man weiterhin Amino Ro in gegebenenfalls verestertes oder veräthertes Hydroxy Ro umwandeln, beispielsweise durch übliche Diazotierung, z.B. mittels salpetriger Säure, und Umsetzung, vorzugsweise insitu, des erhaltenen Diazoniumsalzes mit einer Säure oder einem Alkohol RoH.
Die genannten Reaktionen können gegebenenfalls gleichzeitig oder nacheinander und in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden.
Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensationsund/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man gegebenenfalls salzbildende Endstoffe in freier Form oder in Form ihrer Salze, die sich in üblicher Weise in einander oder in andere Salze umwandeln lassen. So erhält man saure Endstoffe. wie Carbonsäuren oder Hydroxamsäuren, in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen.
Erhaltene freie saure Verbindungen können in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Base, z.B. Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden. Als Metallsalze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium oder Calciumsalze in Betracht. Aus den Salzen lassen sich freie Säuren in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen.
Ebenso erhält man basische Verbindungen in freier Form ihrer Salze mit Säuren. Erhaltene Salze mit Säuren können in an sich bekannter Weise, z.B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Verbindungen übergeführt werden.
Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein oder Brenztraubensäure:
Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe, Salicyl- oder p-Aminosalicyisäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfone, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese und andere Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z.B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinnund zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man einen Ausranrsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches undloder in Form eines Salzes und/ oder Racemates bzw. Antipoden verwendet.
So kann man beispielsweise einen Ausgangsstoff der Formel (II) auch in Form eines durch Oxidation einer Verbindung der Formel lla
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in der einer der Reste R1,, und R2" eine Gruppe RCH2- und der andere einen Rest Ro bedeutet, erhältlichen rohen Reaktionsgemisches verwenden. Dabei wird intermediär eine Verbindung der Formel (II), in der R1, oder R2' einen Rest der Formel RCH(OH)- bedeutet, gebildet, der dann erfindungsgemäss weiteroxydiert wird.
Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen in Form eines oder mehrerer der jeweils möglichen Stereoisomeren, z.B. hinsichtlich der Stellung von RCO- und Ro als Stellungsisomere oder als Gemisch derselben und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome als reine optische Isomere, z.B. optischen Antipoden, oder als Tsomerengemische, wie Racemate, Diastereomerengemische oder Racematgemische, vorliegen.
Erhaltene Stereoisomerengemische, wie Diastereomerengemische oder Gemische von Stellungsisomeren und/oder Racematgemische können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Beanstandteile in bekannter Weise in die reinen Isomeren, wie Stellungsisomeren oder Diastereomeren oder Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen. oder durch Umsetzen eines Endstoffes mit einer mit dem Racemat Salze bildenden optisch aktiven Säure bzw. Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und LoFormen von Weinsäuren, Di-o-toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Bevorzugte optisch aktive Basen sind z.B. Brucin, Strychnin, Morphin, Menthylamin oder a-Phenyläthylamin oder deren quartäre Ammoniumbasen. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren bzw. weniger toxischen der beiden Antipoden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So kann man Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II beispielsweise erhalten, indem man in einer Verbindung der Formel III
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worin R,, R3, R4, n und m die angegebenen Bedeutungen haben, die Oxogruppe reduziert, in der für RCH(OH)- vorgesehenen Stellung, z.B. nach Vilsmeyer, Formyl einführt und den so erhältlichen Aldehyd mit einer Metall-, z.B. der Lithiumverbindung einer Verbindung der Formel RH umsetzt.
Die Reduktion der Oxogruppe in Verbindungen der Formel (III) kann beispielsweise nach Wolff-Kishner durch Überführung in ein Hydrazon oder Semicarbazon und Umsetzung mit einem Alkalimetallalkoholat, z.B. Natrium äthylat, vorzugsweise unter Druck und/oder bei erhöhter Temperatur, oder nach Huang-Minlon durch Erhitzen mit Hydrazin und einem Alkalimetallhydroxid in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie Diäthylenglykol oder Diäthylenglykolmonomethyläther, oder durch Einwirkung von nascierendem oder katalytisch erregtem Wasserstoff, z.B.
durch Umsetzung mit einem Metall, wie Zink oder Eisen, und einer Säure, z.B. Salz- oder Essigsäure, oder mit elementarem Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Palladium/Kohle, und erforderlichenfalls bei erhöhtem Druck und/oder erhöhter Temperatur, erfolgen.
Verbindungen der Formel (III), worin n = 0, m = 1 und R3 Wasserstoff oder Alkyl ist, können hergestellt werden, indem man einen 3- oder 4-R, - benzaldehyd bzw. ein entsprechendes Alkylphenylketon mit einem Malonsäureniederalkylester kondensiert, an den erhaltenen Benzylidenmalonsäure- ester nach Art einer Michael-Addition Cyanwasserstoffsäure addiert, den erhaltenen oc-Cyano-xc-R3-3- oder -4-benzylmalon säureester zur -Carboxy-3-R3-t3-(3-oder -4-R0-benzyl)-propionsäure verseift und decarboxyliert und diese mittels Schwe fel oder Polyphosphorsäure oder, nach Überführung in das Chlorid mit Aluminiumchlorid, ringschliesst.
Verbindungen der Formel VII, worin n = 0, m = 2 und R3 Wasserstoff oder Alkyl ist, können beispielsweise erhalten werden, indem man ein(en) sc-R3-x(3-oder -4-R0-phenyl)-essigsäurealkylester oder -nitril mit einem Acrylsäurennitril oder -alkylester umsetzt das oder den erhaltenen veresterte(n) y-Carboxy-y-(3- oder 4-R0-phenyl)-buttersäurenitril oder -alkylester zur entsprechenden rCarboxy-(3- oder 4-RO-phe- nyl)-buttersäure verseift und diese z.B. wie vorstehend beschrieben, ringschliesst.
Verbindungen der Formel II, worin n = 1 ist, können ferner ausgehend von dem entsprechenden 5- oder 6-Ro-1- -Indanon bzw. 6- oder 7-R,-x-Tetralon nach Reformatzky mit einem a-Metall-, z.B. z-Zinkessigsäurealkylester zur entsprechenden Inden- bzw. 3,4-Dihydronaphthalinessigsäureester umsetzt, diesen hydriert und erforderlichenfalls verseift und/oder anderweitig funktionell abwandelt.
Bei den vorstehend erläuterten Verfahren zur Herstellung der Ausgangsstoffe haben R,, R3, R4, n und m, wenn nicht anders angegeben, jeweils die eingangs genannten, insbesondere die eingangs hervorgehobenen Bedeutungen.
Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, z.B. zur Fieberbehandlung, zur
Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises, von nichtinfektiösen Entzündungszuständen und/ oder von mittelsschweren Schmerzzuständen verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen, z.B. oralen, parenteralen oder topischen Verabreichungen eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B.
Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiuminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Enzyme der Bindemittel und/oder Brausemischungen, oder Absorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Injizierbare PräpaX rate sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, Suppositorien oder Salben in erster Linie Fettemulsionen oder Suspensionen.
Die pharmakologischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Drukkes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50% des Aktivstoffes. Die empfohlene Tagesdosis für einen etwa 75 kg schweren Warmblüter beträgt 25-250 mg.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
Ein zweiphasiges Gemisch, bestehend aus 5-(Phenylhy droxymethyl)-indan-l -carbonsäuremethylester, gelöst in 50 ml Äther, und 2,1 g Natriumdichromat, gelöst in 2,8 g Schwefel säure und 17 ml Wasser, wird 2 Stunden unter kräftigem
Rühren bei Raumtemperatur durchmischt. Dann verteilt man zwischen 2-mal 50 ml Äther und 3vmal 50 ml Wasser. Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der im Eindampfrückstand verbliebene 5-Benzoyl-indan-l-carbonsäuremethylester, ein farbloses öl: IR-Spektrum (CH2CH2): vmm: 1660 cm-l (s)
1770 cm-l (s), erwies sich als chromatographisch rein.
Der als Ausgangsmaterial verwendete 5-(Phenylhydroxy methyl)-indan-1 -carbonsäuremethylester kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 36 g 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-l -car- bonsäuremethylester in 260 ml absolutem Pyridin wird in einer wasserfreien Atmosphäre unter Rühren bei Raumtem peratur mit 32,4 g Methansulfonsäurechlorid versetzt. Nach
4 Stunden Rühren giesst man auf Eiswasser, säuert mit kon zentrierter Salzsäure auf PR = 1 an und extrahiert mit Me thylenchlorid. Die organische Phase wird neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und im Vakuum eingedampft.
Nach Behandeln mit Aktivkohle kristallisiert aus dem Ein dampfrückstand nach Zugabe von Äther-Petroläther der
5-Benzoyl-6-methyl-sulfonyloxy-indan-1 tcarbonsäuremethyl- ester vom F. 85-86 . Eine Lösung von 20 g dieses Esters in
300 ml absolutem Methanol und 5,4 g Triäthylamin wird mit 8 g 5%iger Palladiumkohle bei 40 unter Normaldruck bis zur Aufnahme von 2,41 Wasserstoff hydriert. Dann wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum ein gedampft. Der Eindampfrückstand wird zwischen 2-mal 200 m Methylenchlorid und 2-mal 200 ml n-Salzsäure verteilt. Die organischen Phasen werden neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Chromatographie des Eindampfrückstandes an 400 g Silicagel mit Toluol: Äthylacetat (5:11) liefert den 5-(PhenylhydroxyX methyl)-indan-l -carbonsäuremethylester als farbloses öl IR Spektrum (in CH2CH2) : #max : 3600 cm-l (m); 1730 cm-1 (s).
Beispiel 2
Zu einer Suspension von 8,05 g N-Chlorsuccinimid in 200 ml absolutem Toluol fügt man unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre bei 0 6 ml Dimethylsulfid und anschliessend bei -25" 12 g rohen 5-Phenylhydroxymethyl-6 -methoxy-indan-l -carbonsäuremethylester in 50 ml absolutem Toluol hinzu. Nach beendeter Zugabe lässt man 90 Minuten bei 250 weiterrühren. Dann fügt man 8,3 ml Triäthylamin zu der Reaktionslösung hinzu, lässt 5 Minuten weiterrühren und verteilt zwischen 2-mal 100 mg 2n-Salzsäure und 2-mal 100 ml Äther. Die organischen Phasen werden neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Chromatographie an Silicagel des Eindampfrückstandes mit Methylenchlorid als Elutionsmittel liefert den 5-Benzoyl-6-methoxy-indan-1-carbonsäuremethylester vom F. 107-108".
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
Zu einer Lösung von 103 g 6-Methoxy-indan-l-carbon- säuremethylester in 500 ml fügt man unter Rühren in einer inerten Atmosphäre bei 0 tropfenweise 90 ml Titantetrachlorid und anschliessend innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 60 g Dichlormethyl-methyläther in 100 ml absolutem Methylenchlorid hinzu. Anschliessend lässt man 40 Minuten bei 0 und 1 Stunde bei Raumtemperatur weiterrühren.
Dann giesst man auf 1 kg Eis und extrahiert 5-mal mit je 500 ml Wasser. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Destillation des Eindampfrückstandes liefert in der bei 180 (009 mm Hg) siedenden Fraktion ein Gemisch von 5- bzw. 7-Formyl-6 -methoxy-indan- 1 -carbonsäuremethylester, welches durch fraktionierte Kristallisation aus Äther-Methylenchlorid-Pen- tan oder durch Chromatographie an Silicagel mit Methylenchlorid als Elutionsmittel getrennt werden kann. Der 5-For myl-6-methoxy-indan. 1 -carbonsäuremethylester schmilzt bei 82-84".
Zu 2,4 g Magnesiumspänen, überschichtet mit wenig absolutem Tetrahydrofuran, tropft man unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre langsam eine Lösung von 15,7 g Brombenzol in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran hinzu. Nach beendeter Zugabe laässt man 1 Stunde bei 40 weiterrühren.
Dann kühlt man auf Raumtemperatur ab, überführt die Re aktionslösung in einen Tropftrichter und tropft sie aus diesem unter Rühren in einer inerten Atmosphäre bei -100 langsam in eine Lösung von 23 g 5-Formyl-6-methoxy-indan - 1 -carbonsäuremethylester in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran ein. Nach beendeter Zugabe lässt man 1 Stunde bei 0 und über Nacht bei Raumtemperatur weiterrühren. Dann giesst man die Reaktionslösung auf 200 ml einer gesättigten wässrigen Ammonchloridlösung und extrahiert 2-mal mit je 500 ml Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, 2-mal mit Kieselgur behandelt und im Vakuum eingedampft.
Das als Eindampfrückstand zurückbleibende Diastereomerengemisch des 5-Phenylhydroxymethyl-6-methoxy-indan-1-carbonsäure- methylesters wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.
Beispiel 3
In analoger Weise wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben können ferner die folgenden Verbindungen hergestellt werden: 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan- 1 -carbonsäuremethylester, Smp. 89-91".
5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-1 -carbonsäure, Smp. 185-70, 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan- 1 -carbonsäure-n-butylester, Smp. 43-440, 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan- 1 -carbonsäureäthylester, Smp. 83-84 , 5-(p-Toluyl)-6-hydroxy-indan-1-carbonsäuremethylester, Smp. 74-760, 5-(p-Toluyl)-6-hydroxy-indan- 1 -carbonsäure, Smp. 186.1880, 5-(p-Chlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan- 1 -carbonsäuremethylester, Smp. 96-98", 5-(p-Chlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan. 1 -carbonsäure, Smp. 187-1890, 5-Thenoyl-6-hydroxy-indan- 1 -carbonsäuremethylester, Smp. 111-113", 5-Thenoyl-6-hydroxy-indan-l-carbonsäure, Smp. 183-1840, 5- (o-Chlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan- 1 -carbonsäuremethylester, Smp.
78-800, 5-(o-Chlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan- 1 -carbonsäure, Smp. 188-190 , 1 -Hydroxymethyl-5-benzoyl-6-hydroxy-indan 1 -carbonsäuremethylester, IR- Spektrum: OH = 3600 cm-l, eo = 1725 cm-1, in Methylenchlorid, 1 -Hydroxymethyl-5-benzoyl-6-hydroxy.indan- 1 -carbonsäure, Smp.
104-1100, 5-Benzoyl-6-acetoxy-indan - 1 -carbonsäureamid, Smp. 205-207", 5 Benzoyl-indan- 1 -essigsäuremethylester, 6-Benzoyl-indan- 1 -essigsäuremethylester, 5-Benzoyl-indan-l -essigsäure, 6-Benzoyl-intdan-l -essigsäure, 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan- 1 -essigsäuremethylester, Kp0,04 = 18C-185", 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan. 1-essigsäure, Smp. 148.1500, 6-Hydroxy-7-benzoyl- 1,2,3 ,4-tetrahydro-naphthylessigsäure- äthylester, Kp004 = 1900, 6-Hydroxy-7-benzoyl- 1,2,3,4-tetrahydro-naphthylessigsäure, Smp.
118-1200, 1 -Methyl-5-benzoyl-6-methoxy-indan. 1 -carbonsäuremethylester, Massenspektrum: M+ = 324, 1 -Methyl-5-benzoyl-6-methoxy.indan- 1 -carbonsäure, Smp. 135-137".
6-Benzoyl-5-hydroxy.indan. 1 -carbonsäuremethylester, F. 90-92", 6-Benzoyl-5-hydroxy-indan- 1 -carbonsäure, F. 1351370, 5-Furoyl-6-hydroxy-indan- 1 -carbonsäuremethylester, F. 101-102", 5-(2,6-Dichlorbenzoyl)-5-hydroxy-indan- I-carbonsäureme- ethylester, F. 130-1330, 5-(2,6-Dichlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan. 1 -carbonsäure, F. 233.2350, 5-(m-Chlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan- 1 -carbonsäuremethylester, F. 75-770, 5-(m-Chlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan- 1 -carbonsäure, F.
159-1610, 6- (o-Fluorbenzoyl)-6-hydroxy-indan- 1 -carbonsäuremethyl- ester, F. 97-98", 5-(o-Methylbenzoyl)-6-hydroxy-indan-1 -carbonsäuremethyl- ester, F. 60-61", 5-(o-Methylbenzoyl)-6ohydroxy-indan- 1 -carbonsäure, F. 169-170", 5-Benzoyl-indan-l-carbonsäure, F. 125-127", 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-1 -carbonsäure-N-methylamid, F. 183-185" und S-Benzoyl- 6-hydroxy-indan-l -carbonsäure-N-äthylamid, F. 187-189".
Beispiel 4
Eine Lösung von 10 g 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-1 -car- bonsäuremethylester in 100 ml Acetanhydrid wird 4 Stunden unter wasserfreien Bedingungen zum Rückfluss erhitzt. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein. Den Ein dampft rückstand versetzt man mit 200 ml Toluol und dampft im Vakuum ein. Destillation des Eindampfrückstandes im Hochvakuum liefert in der beim Kpo 0, = 195-200 siedenden Funktion den 5-Benzoyl-6 -acetoxy-indan- 1 -carbonsäureme- thylester als farbloses Ö1.
The invention relates to a process for the preparation of new carboxylic acids containing the indane or tetrahydronaphthalene ring, their esters and amides of the general formula I
EMI1.1
where one of the two radicals R1 and R2 is the acyl radical RCO of a carboxylic acid of aromatic character and the other is a radical Ro which is hydrogen, alkyl, optionally esterified or etherified hydroxy or optionally acylated amino, Rs is hydrogen, alkyl or hydroxyalkyl, R4 is optionally esterified or amidated Carboxyl denotes, m denotes 1 or 2 and n denotes O or 1, in free form or in the form of their salts, processes for the preparation of these compounds, pharmaceutical preparations containing them and the use thereof.
In the acyl radical of a carboxylic acid of aromatic character of the formula R-CO-, R denotes a radical of aromatic character bonded via a carbon atom. Such a radical is to be understood as meaning an optionally substituted aromatic radical optionally containing one or more than one heteroatom. An aromatic radical optionally containing one or more than one heteroatom is, for example, a bicyclic, but preferably monocyclic, aryl or heteroaryl radical with 5 or 6 ring members, a heteroaryl radical preferably containing a heteroatom such as nitrogen, oxygen or sulfur. As substituents of R are in particular lower alkyl, such as methyl, lower alkoxy, such as methoxy or ethoxy, halogen, such as chlorine, bromine or fluorine and / or trifluoromethyl.
Thus, as a preferred acyl radical of aromatic character, lower alkyl, e.g. Methyl, lower alkoxy e.g. Methoxy, halogen, e.g. Chlorine, bromine or fluorine, or trifluoromethyl-substituted, but preferably unsubstituted thenoyl, pyridoyl or especially benzoyl are suitable.
Alkyl Ro and Ra are, for example, straight-chain or branched lower alkyl with 1-7, in particular 1-4, carbon atoms attached in any position. Examples include straight-chain or branched heptyl, hexyl, pentyl and, in particular, n-, sec-, iso- or tert-butyl, isopropyl, propyl, ethyl and methyl which are bound in any position.
Esterified hydroxy Ro is, for example, a hydroxyl group esterified with a carboxylic acid, preferably with a lower alkanecarboxylic acid with up to 7, in particular with 2-4, carbon atoms. Examples of esterified hydroxy Ro include caproloxy, valeroyloxy, isovaleroyloxy and, in particular, butyryloxy, propionyloxy and acetoxy.
Etherified hydroxy Ro is, for example, hydroxy etherified with a lower alkanol with 1-7, in particular with 1-4, carbon atoms. Examples of etherified hydroxy Ro are straight-chain or branched heptyloxy, hexyloxy, pentyloxy and n.-sec-, iso- or tert-butoxy, isopropoxy, propoxy, ethoxy and methoxy.
Acylamino Ro contains as acyl radical e.g. the remainder of a carboxylic acid, preferably a lower alkanecarboxylic acid, preferably a lower alkanecarboxylic acid with up to 7, in particular with 2-4, carbon atoms. Examples of acylamino Ro include caproylamino, valeroylamino, isovaleroylamino, butyrylamino, propionylamino and acetylamino.
Hydroxalkyl R3 is, for example, hydroxy-lower alkyl, preferably monohydroxy-lower alkyl with 1-7, in particular with 1-4, carbon atoms, the hydroxy group preferably being in position. Examples of hydroxyalkyl R3 that may be mentioned in particular are hydroxymethyl.
Esterified carboxyl R4 is, for example, with an optionally substituted alcohol of aliphatic character, optionally interrupted by one or more heteroatom (s), an alcohol of aliphatic character being understood to mean an alcohol whose carbon atom connected to the ester-forming hydroxyl group is not part of an aromatic System is. An optionally substituted alcohol of aliphatic character, optionally interrupted by one or more heteroatom (s), is, for example, an alkanol optionally substituted by an aryl or heteroaryl radical, which can also be substituted by lower alkoxy, halogen and / or trifluoromethyl, or by lower alkoxy or hydroxy.
Lower alkoxyalkanols are e.g. Lower alkoxy lower alkanols which contain 1-7, in particular 1-4, in the lower alkyl part and 2-4, in particular 2, carbon atoms in the lower alkylene part. Ethoxyethanol and methoxyethanol may be mentioned as examples.
Aralkanols optionally substituted in the aryl part are, for example, in the phenyl part optionally substituted by lower alkyl and / or lower alkoxy, each with 1-4 carbon atoms, such as methyl, methoxy or ethoxy, halogen, such as fluorine, chlorine or bromine and / or trifluoromethyl substituted a or p-phenyl lower alkanols with 1- 4, especially 1-3, carbon atoms in the lower alkylene part. For example, 2-phenylpropanols which may be substituted as indicated, 1 or 2-phenylethanols, such as phenethyl alcohol, and benzyl alcohols may be mentioned.
In the heteroaryl part, optionally substituted heteroarylalkanols are, for example, in the pyridyl part, optionally substituted but preferably unsubstituted pyridyl lower alkanols with 1-4 carbon atoms, preferably one carbon atom in the lower alkyl part, by lower alkyl or lower alkoxy having 1-4 carbon atoms, such as methyl or methoxy. Examples are (2-pyridyl) methanol, (4-pyridyl) methanol and (2-pyridyl) ethanol.
Hydroxyalkanols are, for example, hydroxy-lower alkanols which have one or more, preferably 1-3, hydroxy groups and contain 2-4, in particular 2 or 3, carbon atoms in the lower alkylene part. Examples are propylene glycol, ethylene glycol and glycerine.
Unsubstituted alkanols are, for example, straight-chain or branched lower alkanols with 1-7, in particular with 1-4, carbon atoms, such as one of the isomeric heptanols, hexanols, pentanols or butanols, isopropanol, propanol, ethanol or methanol.
Amidated carboxyl R4 contains a primary, secondary or tertiary amino group as the amino group.
Secondary amino groups are, for example, amino groups substituted by the hydroxy or amino group or by optionally substituted lower alkyl. Substituted lower alkylamino groups are preferably lower alkylamino groups substituted by lower alkoxy or mono or di-lower alkylamino and having 1-4, in particular 1 or 2, carbon atoms in the alkyl part and 2-4, especially 2, carbon atoms in the alkylene part. Unsubstituted lower alkylamino can be straight-chain or branched and contains, for example, 1-7, in particular 1-4, carbon atoms.
Examples of secondary amino groups are hydroxylamino, hydrazino, di methylaminoethylamino, diethylaminoethylamino, ethoxyethylamino, butylamino, isopropylamino, propylamino, ethylamino and methylamino.
Tertiary amino groups are, for example, by two identical or different lower alkyl radicals with 1-7, in particular with 1-4, carbon atoms or by optionally interrupted by a heteroatom such as sulfur, nitrogen or oxygen, together with the amino nitrogen atom a 4-7-, especially 5- or 6-membered, ring bil Dendes, straight-chain or branched lower alkylene with 4-9, especially 5-8, carbon atoms substituted amino groups. Tertiary amino groups which may be, for example, optionally C-lower alkylated thiomorpholino, piperazino, piperidino, pyrrolidino, morpholino, N'-lower alkyl, such as N'-methyl or N'-ethyl piperazino radicals, as well as dimethyl amino, diethylamino, ethyimethylamino and Called Dipropylamino.
The new compounds have valuable pharmacological properties, especially an antipyretic and an anti-inflammatory effect. For example, in the yeast fever test with oral administration in a dose of 3-30 mg / kg to rats, they show a clear antipyretic effect and in the kaolino edema test with oral administration in a dose of 3-100 mg / kg a clear anti-inflammatory effect.
The compounds can therefore be used as anti-inflammatory agents or
Antirheumatic, antipyretic and mild analgesic use.
The invention relates primarily to:
Compounds of the general formula I in which, in the radical of the formula R-CO- R, a mono- or bicyclic aryl radical, optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy, halogen and / or trifluoromethyl, or a heteroaryl radical having nitrogen, oxygen or sulfur atoms, each with 5 or 6 ring members, Rn is hydrogen or lower alkyl, optionally hydroxy esterified with a lower alkanecarboxylic acid or etherified with a lower alkanol or optionally amino acylated by a lower alkanecarboxylic acid, each with up to 7 carbon atoms, R3 denotes hydrogen, lower alkyl or α-hydroxy-lower alkyl with up to 4 each Carbon atoms means, R4 is optionally replaced by a lower alkanol,
the aryl radical optionally substituted by lower alkoxy, lower alkyl, halogen and / or trifluoromethyl by a heteroaryl radical optionally substituted by lower alkyl or lower alkoxy, by lower alkoxy or by hydroxy substituted esterified carboxyl group or, as the amino group, a di-lower alkyl amino-lower alkylamino group, hydroxylamino, hydrazino, a mono- or di-lower alkylamino group or an optionally C-lower alkylated thiomorpholno, piperidino, pyrrolidino or N'-lower alkylpiperazino group denotes de amidated carboxyl group, and n denotes 0 or 1 and m denotes 1 or 2.
The invention relates in particular to:
Compounds of general formula I, wherein in the
A radical of the formula R-CO- R is a monocyclic aryl radical optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy, halogen and / or trifluoromethyl or a heteroaryl radical with 5 or 6 which is optionally substituted by lower alkyl or lower alkoxy and has a nitrogen, oxygen or sulfur atom Ring links representing Ro
Hydrogen, optionally with a lower alkanecarboxylic acid with a lower alkanol with 1 to 4 carbon atoms is hydroxy etherified,
R3 is hydrogen or lower alkyl with up to 4 carbon atoms, R4 is optionally esterified by a lower alkanol or an amidated carboxy optionally containing N-mono- or N, N-di-lower alkylated amino group, n is 0 or 1 and m is 1 or 2 .
The invention primarily relates to:
Compounds of general formula I in which RCO is benzoyl, thenoyl or pyridoyl optionally substituted by methyl, methoxy, chlorine and / or trifluoromethyl, Ro is hydrogen, acetoxy, methoxy, ethoxy or hydroxy, R3 is hydrogen, R4 is optionally with a lower alkoxyethanol, such as Methoxy or ethoxyethanol, a phenyl lower alkanol such as phenethyl or benzyl alcohol, a pyridyl methanol, a hydroxy lower alkanol such as ethylene glycol, propylene glycol or glycerol, or a lower alkanol with up to 4 carbon atoms means esterified carboxyl, n is 0 and m is list.
The invention specifically relates to:
Compounds of the general formula I in which R-CO is benzoyl, thenoyl or pyridoyl, Ro is methoxy or hydroxy, R3 is hydrogen, R4 is optionally carboxyl esterified with a lower alkanol having 1-4 carbon atoms, n is 0 and m is list.
The invention relates in particular to:
The compounds of general formula I mentioned in the examples.
The inventive method for the preparation of the new compounds is characterized in that in a compound of the general formula II
EMI2.1
wherein one of the radicals R1, and R2, for a radical RCH (OH), the other is a radical Ro, and R, R ,, R3, R4, n and m have the meanings given, the radical RCH (OH) to the radical RCO- oxidized.
The oxidation can be carried out in a conventional manner, for example by means of a conventional oxidizing agent, e.g. with an inorganic oxidizing agent such as a complex of dimethyl sulfoxide and chlorine in the presence of a tertiary amine, e.g. of triethylamine, or with sodium periodate, preferably in the presence of ruthenium oxide and water, with a copper (II) salt, e.g. of copper (II) acetate or sulfate, with bismuth oxide, manganese dioxide or, above all, chromic acid or chromium trioxide, advantageously in a solvent which is inert to the oxidizing agent used, e.g. in a lower alkanoic acid, such as acetic acid, or in pyridine, quinoline or similar heterocyclic bases, or with organic oxidizing agents, e.g.
with N-chlorosuccinimide in the presence of a dialkyl sulfide, such as dimethyl sulfide, or with hypohalites, for example with tert-butyihypochlorite, or halogenated quinones, for example with chloranil, or in particular with aldehydes or especially ketones, for example with lower alkanones, cycloalkanones or quinones , such as acetone, cyclohexanone or benzoquinone, in the presence of suitable catalysts such as metal salts, in particular aluminum salts, of branched lower alkanols or phenols, for example with aluminum isopropoxide, aluminum tert. butylate or aluminum phenate, also here preferably in a solvent, in particular an excess of the ketone used and / or the alcohol corresponding to the metal alcoholate used.
When carrying out the oxidation, however, it must be ensured that other oxidizable groups are not attacked.
In the compounds obtained, substituents can be introduced, converted or split off within the scope of the definition of the end substances.
For example, one esterified carboxyl group R4 can be converted into another.
An esterified carboxyl group R4 can also be used in a conventional manner, e.g. by reaction with a metal salt such as the sodium or potassium salt, an alcohol or with this itself in the presence of a catalyst, for example a strong base such as an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide or carbonate, e.g. sodium or potassium hydroxide or carbonate, or a strong acid such as a mineral acid, e.g. from hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or a carboxylic acid, e.g. acetic acid, benzene or toluenesulphonic acid or a Lewis acid, e.g. of boron trifluoride etherate, transesterify to another esterified carboxyl group R4.
Furthermore, obtained, optionally esterified or amidated indane or tetrahydronaphthalenecarboxylic acids, in which n = 0, and indane or tetrahydronaphthalene acetic acids, in which n = 1, can be converted into one another.
For example, from obtained, optionally esterified or amidated indane or tetrahydronaphthalenecarboxylic acids, in which n = 0, the corresponding, optionally esterified or amidated indane or tetrahydronaphthalene acetic acids in which n = list can be built up in a manner known per se.
One can proceed in the usual manner, in particular in the manner known from the literature for analogous carboxylic acid synthesis reactions, starting from an acid obtained, for example by converting it into a reactive ester, e.g. the chloride or bromide thereof, reaction with diazomethane to give the corresponding ketene and solvolysis of the same to give the corresponding, optionally esterified or amidated homologous carboxylic acid.
When implementing the e.g. Reactive ester obtained as above with diazomethane to form the diazoketone, rearrangement of the same to the ketene and solvolysis of the same are advantageously carried out according to the known procedure of Arndt-Eistert by converting the diazoketone in the form of a crude reaction mixture, advantageously in the presence of a catalyst, e.g. of silver or a silver compound such as silver oxide, if necessary in the presence of a diluent such as an ether, e.g. of diethyl ether, or a hydrocarbon, e.g. of benzene or an alkane, thermally or photochemically with water or an alcohol or amine corresponding to the desired ester or amide without isolating the ketene formed as an intermediate.
In the compounds obtained, free hydroxyl groups and esterified or etherified hydroxyl groups Ro can also be converted into one another.
For example, a free hydroxyl group can be reacted with a preferably functionally modified acid, e.g. Lower alkanoic acid, e.g. esterify to a lower alkanoyloxy group R ,, or by reaction with an etherifying agent, e.g. with a lower alkylating agent, e.g. ether to a lower alkoxy group R ,, ver.
A functionally modified acid, e.g. Lower alkane carboxylic acid, is for example an anhydride such as the anhydride, e.g. a lower alkanoic anhydride, an anhydride with a halogen, such as hydrochloric or hydrobromic acid, e.g. a lower alkanecarboxylic acid chloride or bromide, or the internal anhydride, e.g. a lower alkyl ketene, a reactive ester, i. an ester with electron withdrawing structures, e.g. a lower alkanecarboxylic acid phenyl, - (p-nitro) phenyl or cyanomethyl ester, or a reactive amide, e.g. an N-lower alkanoylimidazole or -3.5-dimethylpyrazole.
Etherifying agents are, for example, reactive esterified alcohols, such as with a mineral acid, e.g. with iodine. Hydrochloric or hydrobromic or sulfuric acid, or organic sulfonic acid, e.g. alcohols esterified with p-toluene, p-bromobenzene, benzene, methane, ethane or ethene sulphonic acid, or fluorosulphonic acid, as well as diazole alkanes. Lower alkylating agents are thus for example lower alkyl chlorides, iodides, bromides, e.g. Methyl iodide, di-lower alkyl sulfates, e.g. Dimethyl or diethyl sulfate or methyl fluorosulfonate, lower alkyl sulfonates such as lower alkyl, e.g. Methyl, p-toluene, p-bromobenzene, methane or ethane sulphonates, as well as diazoalkanes, e.g. Diazomethane.
The reactions with preferably functionally modified acids or with etherifying agents, e.g. those highlighted above can be carried out in a conventional manner, when reacting with diazoalkanes in an inert solvent such as an ether, e.g. in diethyl ether, or in the reaction of reactive esterified alcohols, for example in the presence of a basic condensing agent such as an inorganic base such as an alkali or alkaline earth metal hydroxide or carbonate, e.g.
sodium-potassium or calcium hydroxide or carbonate, or a tertiary or quaternary nitrogen base, e.g. of pyridine, a-picoline, quinoline, triethylamine, or tetraethyl or benzyltriethylammonium hydroxide, and / or a solvent customary for the respective reaction, which also consists of an excess of the functional acid derivative used for the esterification, e.g. a lower alkanoic acid anhydride or chloride, or lower alkyl halide or sulfate used for the etherification, for example, and / or a tertiary nitrogen base used as a basic condensing agent, e.g. in triethylamine or pyridine, if necessary, at elevated temperature.
Particularly recommended is methylation using methyl iodide in amylic alcohol / potassium carbonate at boiling temperature, as well as acylation using a lower alkanoic acid hydride at 50-150 or using a lower alkanoyl chloride in pyridine or pyridine / triethylamine at temperatures between -20 and +100 C.
Conversely, etherified or, in particular, esterified hydroxyl groups R ″ can also be converted into the free hydroxyl group, for example by hydrolysis. These conversions can be carried out in the customary manner, in the hydrolysis for example in the initially for the hydrolysis of functionally modified carboxyl groups Z 'to the free Carboxyl group described manner.
In the compounds obtained, an acylamino and an amino group Ro can also be converted into one another.
For example, a free amino group can be acylated to an acylamino group R or R2 in the usual way, for example by the usual reaction with a preferably functionally modified acid, such as one of the functional acid derivatives highlighted above for the esterification of hydroxy R ", preferably in the presence of a basic condensing agent , as one of the highlighted for the esterification of Hydroxy Ro, and according to the procedure specified there.
Conversely, acylamino groups obtained can be hydrolyzed to the free amino group, for example, preferably in the presence of a catalyst, for example a strong base such as an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide or carbonate, e.g. from sodium or potassium hydroxide or carbonate, or a strong acid. such as a mineral acid, e.g. from hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or a carboxylic acid, e.g. of acetic acid, and in the hydrolysis of a cyano group Z 'to the free carboxyl group, if necessary with the addition of nitrous acid.
In the compounds obtained, amino Ro can also be converted into optionally esterified or etherified hydroxy Ro, for example by conventional diazotization, e.g. by means of nitrous acid, and reaction, preferably in situ, of the diazonium salt obtained with an acid or an alcohol RoH.
The reactions mentioned can optionally be carried out simultaneously or in succession and in any order.
The reactions mentioned are carried out in the usual way in the presence or absence of diluents, condensation and / or catalytic agents, at a reduced, normal or elevated temperature, if appropriate in a closed vessel.
Depending on the process conditions and starting materials, salt-forming end products are optionally obtained in free form or in the form of their salts, which can be converted into one another or into other salts in the customary manner. This is how acidic end products are obtained. such as carboxylic acids or hydroxamic acids, in free form or in the form of their salts with bases.
Obtained free acidic compounds can be used in a conventional manner, e.g. by reaction with appropriate basic agents, into the salts with base, e.g. Salts with organic amines, or metal salts are converted. Particularly suitable metal salts are alkali metal salts or alkaline earth metal salts, such as sodium, potassium, magnesium or calcium salts. Free acids can be derived from the salts in the usual way, e.g. by reacting with acidic agents.
Basic compounds are also obtained in the free form of their salts with acids. Salts obtained with acids can be used in a manner known per se, e.g. be converted into the free compounds with alkalis or ion exchangers.
Salts can be obtained from the latter by reaction with organic or inorganic acids, in particular those which are suitable for the formation of therapeutically useful salts. Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, apple , Tartaric, lemon, ascorbic, maleic, hydroxymalein or pyruvic acid:
Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicylic or p-aminosalicyic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphone, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.
These and other salts can also be used to purify the new compounds, e.g. by converting the free compounds into their salts, isolating them and converting them back into the free compounds. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, in the preceding and in the following the free compounds are meaningfully and expediently also the corresponding salts.
The invention also relates to those embodiments of the process according to which a waste material is used in the form of a raw reaction mixture obtainable under the reaction conditions and / or in the form of a salt and / or racemate or antipode.
For example, a starting material of the formula (II) can also be used in the form of a compound of the formula Ila by oxidation
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in which one of the radicals R1 "and R2" is a group RCH2- and the other is a radical Ro, use a crude reaction mixture obtainable as an intermediate. A compound of the formula (II) in which R1 or R2 'is a radical of the formula RCH (OH) - is formed, which is then further oxidized according to the invention.
The new compounds can, depending on the choice of starting materials and procedures, in the form of one or more of the stereoisomers possible in each case, e.g. with regard to the position of RCO and Ro as positional isomers or as a mixture thereof and, depending on the number of asymmetric carbon atoms, as pure optical isomers, e.g. optical antipodes, or as mixtures of isomers, such as racemates, mixtures of diastereomers or mixtures of racemates.
Stereoisomer mixtures obtained, such as mixtures of diastereomers or mixtures of positional isomers and / or mixtures of racemates, can be separated into the pure isomers, such as positional isomers or diastereomers or racemates, in a known manner, for example by chromatography and / or fractional crystallization, due to the physico-chemical differences between the constituent parts.
Racemates obtained can be broken down into the optical antipodes by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent with the aid of microorganisms. or by reacting an end product with an optically active acid or base which forms salts with the racemate and separating the salts obtained in this way, e.g. due to their different solubilities, decompose into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. Optically active acids which are particularly common are e.g. the D and Lo forms of tartaric acid, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
Preferred optically active bases are e.g. Brucine, strychnine, morphine, menthylamine or a-phenylethylamine or their quaternary ammonium bases. It is advantageous to isolate the more effective or less toxic of the two antipodes.
For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end products particularly mentioned at the beginning and especially to the end products specifically described or emphasized.
The starting materials are known or, if they are new, can be prepared by methods known per se. So you can get starting materials of the general formula II, for example, by in a compound of formula III
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wherein R 1, R 3, R 4, n and m have the meanings given, the oxo group is reduced, in the position provided for RCH (OH) -, e.g. according to Vilsmeyer, Formyl and the aldehyde thus obtainable with a metal, e.g. the lithium compound converts a compound of the formula RH.
The reduction of the oxo group in compounds of the formula (III) can, for example, according to Wolff-Kishner, by conversion into a hydrazone or semicarbazone and reaction with an alkali metal alcoholate, e.g. Sodium ethylate, preferably under pressure and / or at elevated temperature, or according to Huang-Minlon by heating with hydrazine and an alkali metal hydroxide in a high-boiling solvent such as diethylene glycol or diethylene glycol monomethyl ether, or by the action of nasal or catalytically excited hydrogen, e.g.
by reaction with a metal such as zinc or iron and an acid, e.g. Hydrochloric or acetic acid, or with elemental hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst such as palladium / carbon and, if necessary, at elevated pressure and / or elevated temperature.
Compounds of the formula (III) in which n = 0, m = 1 and R3 is hydrogen or alkyl can be prepared by condensing a 3- or 4-R, benzaldehyde or a corresponding alkylphenyl ketone with a malonic acid lower alkyl ester on the obtained benzylidenemalonic acid ester added in the manner of a Michael addition hydrocyanic acid, the resulting oc-cyano-xc-R3-3- or -4-benzylmalonic acid ester to -Carboxy-3-R3-t3- (3- or -4-R0- benzyl) propionic acid saponified and decarboxylated and this ring closes with sulfur or polyphosphoric acid or, after conversion into the chloride with aluminum chloride.
Compounds of the formula VII in which n = 0, m = 2 and R3 is hydrogen or alkyl can be obtained, for example, by adding an (en) sc-R3-x (3- or -4-R0-phenyl) -acetic acid alkyl ester or -nitrile with an acrylonitrile or alkyl ester converts the esterified (n) y-carboxy-y- (3- or 4-R0-phenyl) -butyric acid nitrile or -alkyl ester to the corresponding carboxy- (3- or 4-RO- phenyl) butyric acid saponified and this eg as described above, closes the ring.
Compounds of the formula II, in which n = 1, can furthermore, starting from the corresponding 5- or 6-Ro-1- indanone or 6- or 7-R, -x-tetralone according to Reformatzky with an α-metal, e.g. z-Zinc acetic acid alkyl ester is converted into the corresponding indene or 3,4-dihydronaphthalene acetic acid ester, this is hydrogenated and, if necessary, saponified and / or functional modified in some other way.
In the processes explained above for the preparation of the starting materials, R 1, R 3, R 4, n and m each have the meanings mentioned at the beginning, in particular the meanings emphasized at the beginning, unless stated otherwise.
The pharmacologically useful compounds of the present invention can e.g. for the manufacture of pharmaceutical preparations, e.g. for fever treatment, for
Treatment of diseases of the rheumatic type, of non-infectious inflammatory conditions and / or of moderately severe pain conditions, which contain an effective amount of the active substance together or in a mixture with inorganic or organic, solid or liquid, pharmaceutically acceptable carriers that are suitable for enteral, e.g. oral, parenteral or topical administrations are suitable. Preferably tablets or gelatin capsules are used which contain the active ingredient together with diluents, e.g.
Lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine, and lubricants, e.g. Silica, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium or calcium stearate, and / or polyethylene glycol; Tablets also contain binders, e.g. Magnesiuminium silicate, starches such as corn, wheat, rice or arrowroot starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and / or polyvinylpyrrolidone, and, if desired, disintegrants, e.g. Starches, agar, alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate, enzymes of the binders and / or effervescent mixtures, or absorbents, colorants, flavorings and sweeteners. Injectable prepaX rates are preferably isotonic aqueous solutions or suspensions, suppositories or ointments, primarily fat emulsions or suspensions.
The pharmacological preparations can be sterilized and / or auxiliary substances, e.g. Contain preservatives, stabilizers, wetting agents and / or emulsifiers, solubilizers, salts for regulating the osmotic pressure and / or buffers. The present pharmaceutical preparations, which, if desired, can contain further pharmacologically valuable substances, are made in a manner known per se, e.g. by means of conventional mixing, granulating or coating processes, and contain from about 0.1% to about 75%, in particular from about 1% to about 50% of the active ingredient. The recommended daily dose for a warm-blooded animal weighing approximately 75 kg is 25-250 mg.
The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
A two-phase mixture consisting of 5- (Phenylhy droxymethyl) indan-l -carboxylic acid methyl ester, dissolved in 50 ml of ether, and 2.1 g of sodium dichromate, dissolved in 2.8 g of sulfuric acid and 17 ml of water, is vigorously for 2 hours
Stir mixed at room temperature. Then distribute between 2 times 50 ml of ether and 3 times 50 ml of water. The organic phases are dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The 5-benzoyl-indane-l-carboxylic acid methyl ester remaining in the evaporation residue, a colorless oil: IR spectrum (CH2CH2): vmm: 1660 cm-l (s)
1770 cm-l (s), was found to be chromatographically pure.
The methyl 5- (phenylhydroxy methyl) indan-1-carboxylate used as starting material can e.g. can be produced as follows:
A solution of 36 g of 5-benzoyl-6-hydroxy-indane-l -carboxylic acid methyl ester in 260 ml of absolute pyridine is mixed with 32.4 g of methanesulfonic acid chloride in an anhydrous atmosphere with stirring at room temperature. To
Stirring for 4 hours, the mixture is poured onto ice water, acidified with concentrated hydrochloric acid to PR = 1 and extracted with methylene chloride. The organic phase is washed neutral, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
After treatment with activated charcoal, the residue crystallized from the A after the addition of ether-petroleum ether
5-Benzoyl-6-methyl-sulfonyloxy-indan-1-carboxylic acid methyl ester of F. 85-86. A solution of 20 g of this ester in
300 ml of absolute methanol and 5.4 g of triethylamine are hydrogenated with 8 g of 5% palladium carbon at 40 under normal pressure until 2.41 of hydrogen are absorbed. The catalyst is then filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo. The evaporation residue is distributed between 2 times 200 ml of methylene chloride and 2 times 200 ml of n-hydrochloric acid. The organic phases are washed neutral, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo.
Chromatography of the evaporation residue on 400 g of silica gel with toluene: ethyl acetate (5:11) provides the methyl 5- (phenylhydroxyX methyl) indan-l -carboxylate as a colorless oil IR spectrum (in CH2CH2): #max: 3600 cm-l (m) ; 1730 cm-1 (s).
Example 2
To a suspension of 8.05 g of N-chlorosuccinimide in 200 ml of absolute toluene, 6 ml of dimethyl sulfide and then at -25 "12 g of crude 5-phenylhydroxymethyl-6-methoxy-indane-1-carboxylic acid methyl ester are added with stirring in a nitrogen atmosphere After the addition is complete, stirring is continued for 90 minutes at 250. 8.3 ml of triethylamine are then added to the reaction solution, stirring is continued for 5 minutes and the mixture is divided between 100 mg of 2N hydrochloric acid twice and twice 100 ml ether. The organic phases are washed neutral, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
Chromatography on silica gel of the evaporation residue with methylene chloride as the eluent yields the methyl 5-benzoyl-6-methoxy-indane-1-carboxylate with a melting point of 107-108 ".
The starting material can be obtained as follows:
To a solution of 103 g of 6-methoxy-indane-l-carboxylic acid methyl ester in 500 ml, 90 ml of titanium tetrachloride are added dropwise with stirring in an inert atmosphere at 0 and then a solution of 60 g of dichloromethyl methyl ether in 100 is added over the course of 30 minutes ml of absolute methylene chloride are added. The mixture is then left to stir for a further 40 minutes at 0 and 1 hour at room temperature.
Then it is poured onto 1 kg of ice and extracted 5 times with 500 ml of water each time. The organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. Distillation of the evaporation residue gives a mixture of 5- or 7-formyl-6-methoxy-indane-1-carboxylic acid methyl ester in the fraction boiling at 180 (009 mm Hg), which is obtained by fractional crystallization from ether-methylene chloride-pentane or by Chromatography on silica gel with methylene chloride as the eluent can be separated. The 5-form myl-6-methoxy-indane. Methyl 1-carboxylate melts at 82-84 ".
A solution of 15.7 g of bromobenzene in 100 ml of absolute tetrahydrofuran is slowly added dropwise to 2.4 g of magnesium turnings, covered with a little absolute tetrahydrofuran, while stirring in a nitrogen atmosphere. After the addition has ended, stirring is continued at 40 for 1 hour.
It is then cooled to room temperature, the reaction solution is transferred to a dropping funnel and it is slowly added dropwise from this with stirring in an inert atmosphere at -100 to a solution of 23 g of 5-formyl-6-methoxy-indan-1-carboxylic acid methyl ester in 150 ml of absolute tetrahydrofuran. After the addition has ended, the mixture is left to stir for a further 1 hour at 0 and overnight at room temperature. The reaction solution is then poured into 200 ml of a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted twice with 500 ml of methylene chloride each time. The organic phases are washed neutral, dried over sodium sulfate, treated twice with kieselguhr and evaporated in vacuo.
The mixture of diastereomers of 5-phenylhydroxymethyl-6-methoxy-indane-1-carboxylic acid methyl ester remaining as evaporation residue is processed further without further purification.
Example 3
In a manner analogous to that described in Examples 1 and 2, the following compounds can also be prepared: 5-Benzoyl-6-hydroxy-indane-1-carboxylic acid methyl ester, melting point 89-91 ".
5-benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carboxylic acid, m.p. 185-70, 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carboxylic acid n-butyl ester, m.p. 43-440, 5-benzoyl-6- ethyl hydroxy-indan-1-carboxylate, m.p. 83-84, 5- (p-toluyl) -6-hydroxy-indan-1-carboxylic acid methyl ester, m.p. 74-760, 5- (p-toluyl) -6-hydroxy- indan-1-carboxylic acid, m.p. 186.1880, 5- (p-chlorobenzoyl) -6-hydroxy-indan-1 -carboxylic acid methyl ester, m.p. 96-98 ", 5- (p-chlorobenzoyl) -6-hydroxy-indan. 1 -carboxylic acid, m.p. 187-1890, 5-thenoyl-6-hydroxy-indane-1-carboxylic acid methyl ester, m.p. 111-113 ", 5-thenoyl-6-hydroxy-indane-1-carboxylic acid, m.p. 183-1840, 5- (o-chlorobenzoyl) -6-hydroxy-indane-1-carboxylic acid methyl ester, m.p.
78-800, 5- (o-chlorobenzoyl) -6-hydroxy-indane-1-carboxylic acid, m.p. 188-190, 1-hydroxymethyl-5-benzoyl-6-hydroxy-indane-1-carboxylic acid, methyl ester, IR spectrum: OH = 3600 cm-1, eo = 1725 cm-1, in methylene chloride, 1-hydroxymethyl-5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-carboxylic acid, m.p.
104-1100, 5-benzoyl-6-acetoxy-indan - 1 -carboxamide, m.p. 205-207 ", 5 benzoyl-indan-1 -acetic acid methyl ester, 6-benzoyl-indan-1 -acetic acid methyl ester, 5-benzoyl-indan 1-acetic acid, 6-benzoyl-intdane-1-acetic acid, 5-benzoyl-6-hydroxy-indane-1-acetic acid methyl ester, bp 0.04 = 18C-185 ", 5-benzoyl-6-hydroxy-indane. 1-acetic acid, m.p. 148.1500, 6-hydroxy-7-benzoyl-1,2,3, 4-tetrahydro-naphthylacetic acid ethyl ester, b.p. 004 = 1900, 6-hydroxy-7-benzoyl-1,2,3,4- tetrahydro-naphthylacetic acid, m.p.
118-1200, 1-methyl-5-benzoyl-6-methoxy-indane. 1-carboxylic acid methyl ester, mass spectrum: M + = 324, 1-methyl-5-benzoyl-6-methoxy.indan-1-carboxylic acid, m.p. 135-137 ".
6-benzoyl-5-hydroxyindan. 1 -carboxylic acid methyl ester, F. 90-92 ", 6-Benzoyl-5-hydroxy-indan-1 -carboxylic acid, F. 1351370, 5-furoyl-6-hydroxy-indan-1 -carboxylic acid methyl ester, F. 101-102", Methyl 5- (2,6-dichlorobenzoyl) -5-hydroxy-indane-I-carboxylate, mp 130-1330, 5- (2,6-dichlorobenzoyl) -6-hydroxy-indane. 1 -carboxylic acid, F. 233.2350, 5- (m-chlorobenzoyl) -6-hydroxy-indan-1 -carboxylic acid methyl ester, F. 75-770, 5- (m-chlorobenzoyl) -6-hydroxy-indan-1 -carboxylic acid, F.
159-1610, 6- (o-fluorobenzoyl) -6-hydroxy-indane-1-carboxylic acid methyl ester, F. 97-98 ", 5- (o-methylbenzoyl) -6-hydroxy-indan-1-carboxylic acid methyl ester , F. 60-61 ", 5- (o-Methylbenzoyl) -6ohydroxy-indan-1 -carboxylic acid, F. 169-170", 5-Benzoyl-indan-1-carboxylic acid, F. 125-127 ", 5- Benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carboxylic acid-N-methylamide, F. 183-185 "and S-Benzoyl-6-hydroxy-indan-1 -carboxylic acid-N-ethylamide, F. 187-189".
Example 4
A solution of 10 g of 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carboxylic acid methyl ester in 100 ml of acetic anhydride is refluxed for 4 hours under anhydrous conditions. Then it is evaporated to dryness in a vacuum. The evaporated residue is mixed with 200 ml of toluene and evaporated in vacuo. Distillation of the evaporation residue in a high vacuum yields the methyl 5-benzoyl-6-acetoxy-indan-1-carboxylate as a colorless oil in the function boiling at Kpo 0.15-200.