Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer den Indan- bzw. Tetrahydronaphtalinnng aufweisender Carbonsäuren, deren Ester und Amiden der allgemeinen Formel I
EMI1.1
worin einer der beiden Reste Rl und R2 den Acylrest RCO einer Carbonsäure aromatischen Charakter und der andere einen Rest Ro darstellt, der Wasserstoff, Alkyl, gegebenenfalls verestertes oder veräthertes Hydroxy oder gegebenenfalls acyliertes Amino bedeutet, R3 Wasserstoff bedeutet, R4 gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxyl bedeutet, m 1 oder 2 bedeutet und n 0 oder 1 bedeutet, gegebenenfalls in Form ihrer Salze.
In dem Acylrest einer Carbonsäure aromatischen Charakters der Formel R-CO- bedeutet R einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen Rest aromatischen Charakters, unter einem solchen ist dabei ein gegebenenfalls substituierter, gegebenenfalls ein oder mehr als ein Heteroatom enthaltender aromatischer Rest zu verstehen. Ein gegebenenfalls ein oder mehr als ein Heteroatom enthaltender aromatischer Rest ist beispielsweise ein bicyclischer, vorzugsweise jedoch monocyclischer Aryl- bzw. Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringgliedern, wobei ein Heteroarylrest vorzugsweise ein Heteroatom, wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthält. Als Substituenten von R sind insbesondere Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy oder Äthoxy, Halogen, wie Chlor, Brom oder Fluor und/oder Trifluormethyl zu nennen.
Somit kommt als bevorzugter Acylrest aromatischen Charakters insbesondere gegebenenfalls mehr- oder vor allem einfach durch Niederalkyl, z. B. Methyl, Niederalkoxy, z. B. Methoxy, Halogen, z. B. Chlor, Brom oder Fluor, oder Trifluormethyl substituiertes, vorzugsweise jedoch unsubstituiertes Thenoyl, Pyridoyl oder speziell Benzoyl, in Betracht.
Alkyl Ro ist beispielsweise geradkettiges oder verzweigtes sowie in beliebiger Stellung gebundenes Niederalkyl mit 1-7, insbesondere mit 1-4, Kohlenstoffatomen. Als Beispiele seien geradkettiges oder verzweigtes sowie in beliebiger Stellung gebundenes Heptyl, Hexyl, Pentyl sowie insbesondere n-, sek.- iso- oder tert.-Butyl, Isopropyl, Propyl, Äthyl und Methyl genannt.
Verestertes Hydroxy Ro ist beispielsweise eine mit einer Carbonsäure, vorzugsweise mit einer Niederalkancarbonsäure mit bis zu 7, insbesondere mit 2-4, Kohlenstoffatomen, veresterte Hydroxylgruppe. Als Beispiele für verestertes Hydroxy Ro seien Caproyloxy, Valeroyloxy, Isovaleroyloxy sowie insbesondere Butyryloxy, Propionyloxy und Acetoxy genannt.
Veräthertes Hydroxy Ro ist beispielsweise mit einem Niederalkanol mit 1-7, insbesondere mit 1-4, Kohlenstoffatomen veräthertes Hydroxy. Als Beispiele für veräthertes Hydroxy Ro seien geradkettiges oder verzweigtes Heptyloxy, Hexyloxy, Pentyloxy sowie n.-sek.-, iso- oder tert.-Butoxy, Isopropoxy, Propoxy, Äthoxy und Methoxy genannt.
Acylamino Ro enthält als Acylrest z. B. den Rest einer Carbonsäure, vorzugsweise einer Niederalkancarbonsäure mit bis zu 7, insbesondere mit 24, Kohlenstoffatomen. Als Beispiele für Acylamino Ro seien Caproylamino, Valeroylamino, Isovaleroylamino, Butyrylamino, Propionylamino und Acetylamino genannt.
Verestertes Carboxyl R4 ist beispielsweise mit einem gegebenenfalls substituierten, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatom(e) unterbrochenen Alkohol aliphatischen Charakters verestertes Carboxyl, wobei unter einem Alkohol aliphatischen Charakters ein Alkohol zu verstehen ist, dessen mit der esterbildenden Hydroxygruppe verbundenes Kohlenstoffatom nicht Teil eines aromatischen Systems ist. Ein gegebenenfalls substituierter, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatom(e) unterbrochener Alkohol aliphatischen Charakters ist beispielsweise ein gegebenenfalls durch einen Aryl- oder Heteroarylrest, der auch durch Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, oder durch Niederalkoxy oder Hydroxy substituiertes Alkanol.
Niederalkoxyalkanole sind z. B. Niederalkoxyniederalkanole, die im Niederalkylteil 1-7, insbesondere 14, und im Niederalkylenteil 2-4, insbesondere 2, Kohlenstoffatome enthalten. Beispielsweise seien Äthoxyäthanol und Methoxyäthanol genannt.
Im Arylteil gegebenenfalls substituierte Aralkanole sind beispielsweise im Phenylteil gegebenenfalls durch Niederalkyl und/oder Niederalkoxy mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Methoxy oder Äthoxy, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom und/oder Trifluormethyl substituierte a- oder ss- Phenylniederalkanole mit 1-4, insbesondere 1-3, Kohlenstoffatomen im Niederalkylenteil. Beispielsweise seien gegebenenfalls wie angegeben substituierte 2-Phenylpropanole, 1- oder 2-Phenyläthanole, wie Phenäthylalkohol, und Benzylalkohole genannt.
Im Heteroarylteil gegebenenfalls substituierte Heteroarylalkanole sind beispielsweise im Pyridylteil gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl oder Methoxy, substituierte, vorzugsweise jedoch unsubstituierte Pyndylniederalkanole mit 14 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einem Kohlenstoffatom im Niederalkylteil.
Beispielsweise seien (2-Pyridyl)methanol, (4-Pyridyl)methanol und (2-Pyridyl)äthanol genannt.
Hydroxyalkanole sind beispielsweise Hydroxyniederalkanole, die eine oder mehrere, vorzugsweise 1-3, Hydroxygruppen aufweisen und im Niederalkylenteil 2-4, insbesondere 2 oder 3, Kohlenstoffatome enthalten. Beispielsweise seien Propylenglykol, Äthylenglykol und Glycerin genannt.
Unsubstituierte Alkanole sind beispielsweise geradkettige oder verzweigte Niederalkanole mit 1-7, insbesondere mit 14, Kohlenstoffatomen, wie eines der isomeren Heptanole, Hexanole, Pentanole oder Butanole, Isopropanol, Propanol, Äthanol oder Methanol.
Amidiertes Carboxyl R4 enthält als Aminogruppe eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe.
Sekundäre Aminogruppen sind beispielsweise durch die Hydroxy- oder Aminogruppe oder durch gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl substituierte Aminogruppen. Substituierte Niederalkylaminogruppen sind vorzugsweise durch Niederalkoxy oder Mono- oder Diniederalkylamino substituierte Niederalkylaminogruppe mit im Alkylteil 14, insbesondere 1 oder 2, und im Alkylenteil 2-4, insbesondere 2, Kohlenstoffatomen. Unsubstituiertes Niederalkylamino kann geradkettig oder verzweigt sein und enthält beispielsweise 1-7, insbesondere 1-4, Kohlenstoffatome. Als sekundäre Aminogruppen seien beispielsweise Hydroxylamino, Hydrazino, Dimethylaminoäthylamino Diäthylaminoäthylamino, Äthoxyäthylamino, Butylamino, Isopropylamino, Propylamino, Äthylamino und Methylamino genannt.
Tertiäre Aminogruppen sind beispielsweise durch zwei gleiche oder verschiedene Niederalkylreste mit 1-7, insbesondere mit 1-4, Kohlenstoffatomen oder durch gegebenenfalls durch ein Heteroatom, wie Schwefel, Stickstoff oder Sauerstoff, unterbrochene, zusammen mit dem Amino-Stickstoffatom einen 4-7-, insbesondere 5- oder 6-gliedrigen, Ring bildendes, geradkettiges oder verzweigtes Niederalkylen mit 4-9, insbesondere 5-8, Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppen. Als tertiäre Aminogruppen seien beispielsweise gegebenenfalls C-niederalkylierte Thiomorpholino-, Piperazino-, Piperidino-, Pyrrolidino-, Morpholino-, N'-Niederalkyl-, wie N'-Methyl- oder N'-Äthyl-piperazinoreste sowie Dimethylamino, Diäthylamino, Äthylmethylamino und Dipropylamino genannt.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine antipyretische und eine antiinflammatorische Wirkung. So zeigen sie beispielsweise im Hefefiebertest bei oraler Gabe in einer Dosis von 3-30 mg/kg an der Ratte eine deutliche antipyretische Wirkung sowie im Kaolinoedemtest bei oraler Gabe in einer Dosis von 3100 mg/kg eine deutliche antiinflammatorische Wirkung. Die Verbindungen können daher als Antiphlogistica, bzw. Antirheumatica, Antipyretica und milde Analgetica Verwendung finden.
Die Erfindung betrifft in erster Linie:
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin in dem Rest der Formel R-CO- R einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituierten, mono- oder bicyclischen Arylrest oder einen ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom aufweisenden Heteroarylrest mit jeweils 5 oder 6 Ringgliedern darstellt, R0 Wasserstoff oder Niederalkyl, gegebenenfalls mit einer Niederalkancarbonsäure verestertes oder mit einem Niederalkanol ver äthertes Hydroxy oder gegebenenfalls durch eine Niederalkancarbonsäure acyliertes Amino mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, R3 Wasserstoff bedeutet, R4 eine gegebenenfalls durch ein Niederalkanol, das durch einen gegebenenfalls durch Niederalkoxy, Niederalkyl,
Halogen- und/oder Trifluormethyl substituierten Arylrest durch einen gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy substituierten Heteroarylrest, durch Niederalkoxy oder durch Hydroxy substituiertes veresterte Carboxylgruppe oder als Aminogruppe eine Diniederalkylaminoniederalkylaminogruppe, Hydroxylamino, Hydrazino, eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Thiomorpholino-, Piperidino-, Pyrrolidino- oder N'-Niederalkylpiperazinogruppe aufweisende amidierte Carboxylgruppe bedeutet, und n 0 oder 1 und m 1 oder 2 bedeutet.
Die Erfindung betrifft insbesondere:
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin in dem Rest der Formel R-CO- R einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituierten monocyclischen Arylrest oder einen ein Stickstoff, Sauerstoffoder Schwefelatom aufweisenden, gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy substituierten Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringgliedern darstellt, Ro Wasserstoff, gegebenenfalls mit einer Niederalkancarbonsäure mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verestertes oder mit einem Niederalkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen veräthertes Hydroxy bedeutet, R3 Wasserstoff bedeutet, R4 gegebenenfalls durch ein Niederalkanol verestertes oder als Aminogruppe eine gegebenenfalls Nmono- oder N,N-diniederalkylierte Aminogruppe aufweisendes amidiertes Carboxy bedeutet, n 0 oder 1 ist und m 1 oder 2 ist.
Die Erfindung betrifft vor allem:
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin der Rest RCO- gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Chlor und/oder Trifluormethyl substituiertes Benzoyl, Thenoyl oder Pyridoyl bedeutet, Ro Wasserstoff, Acetoxy, Methoxy, Äthoxy oder Hydroxy bedeutet, R3 Wasserstoff bedeutet, R4 gegebenenfalls mit einem Niederalkoxyäthanol, wie Methoxy- oder Äthoxyäthanol, einem Phenylniederalkanol, wie Phenäthyl- oder Benzylalkohol, einem Pyridylmethanol, einem Hydroxyniederalkanol, wie Äthylenglykol, Propylenglykol oder Glycerin, oder einem Niederalkanol mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen verestertes Carboxyl bedeutet, n 0 ist und m 1 ist.
Die Erfindung betrifft speziell:
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin der Rest RCO- Benzoyl, Thenoyl oder Pyridoyl bedeutet, R0 Methoxy oder Hydroxy bedeutet, R3 Wasserstoff bedeutet, R4 gegebenenfalls mit einem Niederalkanol mit 1-4 Kohlenstoffatomen verestertes Carboxyl bedeutet, n 0 ist und m 1 ist.
Die Erfindung betrifft namentlich:
Die in den Beispielen genannten Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel II
EMI2.1
worin Rl, R2, R4, n und m die angegebenen Bedeutungen haben, die Doppelbindung in a,-Stellung zu -(CH2)n-R4 reduziert. Die Reduktion kann in üblicher Weise durchgeführt werden, z. B. durch katalytische Hydrierung, wobei man in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.
B. eines Palladium-, Platin- oder Nickelkatalysators, wie von Palladium auf Kohle oder auf Calciumcarbonat, Platinoxid oder Raney Nickel, katalytisch aktivierten Wasserstoff bis zur Aufnahme der stöchiometrisch ungefähr erforderlichen Menge einwirken lässt, vorzugsweise bei erhöhtem Wasserstoffdruck und normaler oder insbesondere erhöhter Temperatur, vorteilhaft in einem unter den Hydrierungsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Äthanol, Methanol, Essigsäure oder Dioxan. In Betracht kommen insbesondere Drucke bis zu 150 Atü und Temperaturen zwischen Raumtemperatur und ca.
150ob.
Insbesondere bei Vorliegen von Halogenatomen ist im weiteren auch die Hydrierung in Gegenwart von Platinoxid vorteilhaft, z. B. in Äthanol, Methanol oder vorzugsweise in Eisessig und bei normalen oder höchstens mässig erhöhten Temperaturen und Drucken.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, umwandeln oder abspalten.
So kann man beispielsweise eine veresterte Carboxylgruppe R4 in eine andere solche überführen.
So kann man veresterte Carboxylgruppen R4 ferner in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzung mit einem Metallsalz, wie dem Natrium- oder Kaliumsalz, eines Alkohols oder mit diesem selbst in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise einer starken Base, wie eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxides oder -carbonates, z. B. von Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat, oder einer starken Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. von Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder einer Carbonsäure, z. B. von Essigsäure, von Benzol- oder Toluolsulfonsäure oder einer Lewissäure, z. B. von Bortrifluorid-Ätherat, zu einer anderen veresterten Carboxylgruppe R4 umestern.
Ferner kann man erhaltene, gegebenenfalls veresterte oder amidierte Indan- bzw. Tetrahydronaphthalincarbonsäuren, worin n = 0 ist und Indan- bzw. Tetrahydronaphthalinessigsäuren, worin n = 1 ist, ineinander überführen.
So kann man beispielsweise aus erhaltenen, gegebenenfalls veresterten oder amidierten Indan- bzw. Tetra Tetrahydronaphthalincarbonsäuren, worin n = 0 ist, in an sich bekannter Weise die entsprechenden, gegebenenfalls veresterten oder amidierten Indan- bzw. Tetrahydronaphthalinessigsäuren aufbauen, in denen n = 1 ist.
Dabei kann man in üblicher, insbesondere in der aus der Literatur für analoge Carbonsäure-Aufbaureaktionen bekannten, Weise vorgehen, ausgehend von einer erhaltenen Säure beispielsweise durch Überführung in einen reaktionsfähigen Ester, z. B. das Chlorid- oder Bromid derselben, Umsetzung mit Diazomethan zum entsprechenden Keten und Solvolyse desselben zur entsprechenden, gegebenenfalls veresterten oder amidierten homologen Carbonsäure.
Bei der Umsetzung des z. B. wie vorstehend-erhaltenen reaktionsfähigen Esters mit Diazomethan zum Diazoketon, Umlagerung desselben zum Keten und Solvolyse desselben arbeitet man vorteilhaft nach der bekannten Verfahrensweise von Arndt-Eistert, indem man das Diazoketon in Form eines rohen Reaktionsgemisches, vorteilhaft in Gegenwart eines
Katalysators, z. B. von Silber oder einer Silberverbindung, wie
Silberoxid, erforderlichenfalls in Gegenwart eines Verdün nungsmittels, wie eines Äthers, z. B. von Diäthyläther, oder eines Kohlenwasserstoffes, z. B. von Benzol oder eines Alkans thermisch oder photochemisch mit Wasser oder einem dem gewünschten Ester oder Amid entsprechenden Alkohol oder
Amin umsetzt, ohne das intermediär gebildete Keten zu isolieren.
In erhaltenen Verbindungen kann man weiterhin freie Hydroxygruppen und veresterte oder verätherte Hydroxygruppen Ro ineinander umwandeln.
So kann man beispielsweise eine freie Hydroxylgruppe durch Umsetzung mit einer vorzugsweise funktionell abgewandelten Säure, z. B. Niederalkancarbonsäure, z. B. zu einer Niederalkanoyloxygruppe Ro, verestern oder durch Umsetzung mit einem Verätherungsmittel, z. B. mit einem Niederalkylierungsmittel, z.B. zu einer Niederalkoxygruppe Ro, veräthern.
Eine funktionell abgewandelte Säure, z. B. Niederalkancarbonsäure, ist beispielsweise ein Anhydrid, wie das Anhydrid, z. B. ein Niederalkancarbonsäureanhydrid, ein Anhydrid mit einer Halogen-, wie der Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, z. B. ein Niederalkancarbonsäurechlorid oder -bromid, oder das innere Anhydrid, z. B. ein Niederalkylketen, ein reaktionsfähiger Ester, d. h. ein Ester mit elektronenanziehenden Strukturen, z. B. ein Niederalkancarbonsäurephenyl-, -(p-nitro)phenyl- oder -cyanmethylester, oder ein reaktives Amid, z B.
ein N-Niederalkanoylimidazol oder -3,5-dimethyl-pyrazol.
Veräthernde Mittel sind beispielsweise reaktionsfähige veresterte Alkohole, wie mit einer Mineralsäure, z. B. mit Jod-, Chlor- oder Bromwasserstoff- oder Schwefelsäure, oder organischen Sulfonsäuren, z. B. mit p-Toluol-, p-Brombenzol-, Benzol-, Methan-, Äthan- oder Äthansulfonsäure, oder Fluorsulfonsäure veresterte Alkohole, sowie Diazolalkane. Als Niederalkylierungsmittel sind somit beispielsweise Niederalkylchloride, jodide, -bromide, z. B. Methyljodid, Diniederalkylsulfate, z.B. Dimethyl- oder Diäthylsulfat oder Methylfluorsulfonat, Niederalkylsulfonate, wie Niederalkyl-, z.B. Methyl-, ptoluol-, -p-brombenzol-, methan- oder -äthansulfonate, sowie Diazoalkane, z. B. Diazomethan, zu nennen.
Die Umsetzungen mit vorzugsweise funktionell abgewandelten Säuren bzw. mit Verätherungsmitteln, z. B, den vorstehend hervorgehobenen, kann in üblicher Weise durchgeführt werden, bei der Umsetzung mit Diazoalkanen in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, z. B. in Diäthyläther, oder bei der Umsetzung von reaktionsfähigen veresterten Alkoholen beispielsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie einer anorganischen Base, wie eines Alkalioder mit einer Halogen-, wie der Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, z. B. ein Niederalkancarbonsäurechlorid oder bromid, oder das innere Anhydrid, z. B. ein Niederalkylketen, ein reaktionsfähiger Ester, d. h. ein Ester mit elektronenanziehenden Strukturen, z. B. ein Niederalkancarbonsäurephenyl-, -(p-nitro)-phenyl- oder -cyanmethylester, oder ein reaktives Amid, z.
B. ein N-Niederalkanoylimidazol oder -3,5-dimethylpyrazol.
Veräthernede Mittel sind beispielsweise reaktionsfähige veresterte Alkojole, wie mit einer Mineralsäure, z. B. mit Jod-, Chlor- oder Bromwasserstoff- oder Schwefelsäure, oder organischen Sulfonsäure, z. B. mit p-Toluol-, p-Brombenzol-, Benzol-, Methan-, Äthan- oder Äthensulfonsäure, oder Fluorsulfonsäure veresterte Alkohole, sowie Diazolalkane. Als Niederalkylierungsmittel sind somit beispielsweise Niederalkylchloride, jodide, -bromide, z. B. Methyljodid, Diniederalkylsulfate, z. B. Dimethyl- oder Diäthylsulfat oder Methylfluorsulfonat, Niederalkylsulfonate, wie Niederalkyl-, z. B.
Methyl-, -p-toluol-, -p-brombenzol-;-methan oder -äthansulfonate, sowie Diazoalkane, z. B. Diazomethan, zu nennen.
Die Umsetzungen mit vorzugsweise funktionell abgewandelten Säuren bzw. mit Verätherungsmitteln, z. B. den vorstehend hervorgehobenen, kann in üblicher Weise durchgeführt werden, bei der Umsetzung mit Diazoalkanen in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, z. B. in Diäthyläther, oder bei der Umsetzung von reaktionsfähigen veresterten Alkoholen beispielsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie einer anorganischen Base, wie eines Alkalioder Erdalkalimetallhydroxides oder -carbonates, z. B. von Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid oder -carbonat, oder einer tertiären oder quaternären Stickstoffbase, z.
B. von Pyridin, a-Picolin, Chinolin, Triäthylamin, oder Tetraäthyloder Benzyltriäthylammoniumhydroxyd, und/oder eines für die jeweilige Umsetzung üblichen Lösungsmittels, welches auch aus einem Überschuss des für die Veresterung verwendeten funktionellen Säurederivates, z. B. eines Niederalkansäureanhydrides oder -chlorides, oder für die Verätherung beispielsweise verwendeten Niederalkylhalogenides oder -sulfates, und/ oder einer als basisches Kondensationsmittel verwendeten tertiären Stickstoffbase, z. B. in Triäthylamin oder Pyridin, bestehen kann, erforderlichenfalls bei erhöhter Temperatur.
Empfehlenswert ist insbesondere die Methylierung mittels Methyljodid in Amylalkohol/Kaliumcarbonat bei Siedetemperatur, sowie die Acylierung mittels eines Niederalkansäurehydrides bei 50-150o oder mittels eines Niederalkanoylchlorides in Pyridin oder Pyridin/Triäthylamin bei Temperaturen zwischen -20 und +100ob.
Umgekehrt kann man auch verätherte oder vor allem veresterte Hydroxylgruppen Ro, beispielsweise durch Hydrolyse, in die freie Hydroxygruppe umwandeln. Diese Umwandlungen können in üblicher Weise durchgeführt werden, bei der Hydrolyse beispielsweise, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise einer starken Base, wie eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxides oder -carbonates, z. B. von Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat, oder einer starken Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. von Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder einer Carbonsäure, z. B. von Essigsäure, und bei der Hydrolyse einer Cyanogruppe Z' zur freien Carboxylgruppe erforderlichenfalls unter Zusatz von salpetriger Säure.
In erhaltenen Verbindungen kann man weiterhin eine Acylamino- und eine Aminogruppe Ro ineinander umwandeln.
So kann man eine freie Aminogruppe in üblicher Weise zu einer Acylaminogruppe Ro acylieren, beispielsweise durch übliche Umsetzung mit einer vorzugsweise funktionell abgewandelten Säure, wie einem der vorstehend für die Veresterung von Hydroxy Ro hervorgehobenen funktionellen Säurederivate, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie eines der für die Veresterung von Hydroxy Ro hervorgehobenen, und nach der dort angegebenen Verfahrensweise.
Umgekehrt kann man erhaltene Acylaminogruppen zur freien Aminogruppe hydrolysieren, beispielsweise vorzugs weise in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise einer starken Base, wie eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxides oder carbonates, z. B. von Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat, oder einer starken Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. von Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder einer Carbonsäure, z. B. von Essigsäure, und bei der Hydrolyse einer Cyanogruppe Z' zur freien Carboxylgruppe erforderlichenfalls unter Zusatz von salpetriger Säure.
In erhaltenen Verbindungen kann man weiterhin Amino Ro in gegebenenfalls verestertes oder veräthertes Hydroxy Ro umwandeln, beispielsweise durch übliche Diazotierung, z. B.
mittels salpetriger Säure, und Umsetzung, vorzugsweise in-situ, des erhaltenen Diazoniumsalzes mit einer Säure oder einem Alkohol RoH.
Die genannten Reaktionen können gegebenenfalls gleichzei tig oder nacheinander und in beliebiger Reihenfolge durchge führt werden.
Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in Anoder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations- und/ oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man gegebenenfalls salzbildende Endstoffe in freier
Form oder in Form ihrer Salze, die sich in üblicher Weise ineinander oder in andere Salze umwandeln lassen. So erhält man saure Endstoffe, wie Carbonsäuren oder Hydroxamsäu ren, in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen. Erhal tene freie saure Verbindungen können in üblicher Weise, z. B.
durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die
Salze mit Base, z. B. Salze mit organischen Aminen, oder
Metallsalze übergeführt werden. Als Metallsalze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie
Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze in
Betracht. Aus den Salzen lassen sich freie Säuren in üblicher
Weise, z. B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen.
Ebenso erhält man basische Verbindungen in freier Form ihrer
Salze mit Säuren. Erhaltene Salze mit Säuren können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustau schern in die freien Verbindungen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur
Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind,
Salze gewinnen.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phos phorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicy clische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfon säuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-,
Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydro xymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p
Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroybenzoe-, Salicyl- oder p
Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-,
Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzol sulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanil säure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese und andere Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z. B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegange nen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches und/oder eines Salzes und/oder Racemates bzw. Antipoden verwendet.
So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel (II) in Form eines durch Säureeinwirkung auf den entsprechenden tertiären Alkohol der Formel III
EMI4.1
worin Rl, R2, R4, n und m die angegebenen Bedeutungen haben, erhältlichen rohen Reaktionsgemisches einsetzen.
Diese Verfahrensvariante ist besonders zu empfehlen bei der Durchführung der Reduktion in saurem Milieu, z. B. in Essigsäure, wobei intermediär eine Verbindung der Formel (II), die dann erfindungsgemäss reduziert wird, gebildet wird.
Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen in Form eines oder mehrerer der jeweils möglichen Stereoisomeren, z. B. hinsichtlich der Stellung von RCO- und Ro als Stellungsisomere oder als Gemisch derselben und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome als reine optische Isomere, z. B. optischen Antipoden, oder als Isomerengemische, wie Racemate, Diastereomerengemische oder Racematgemische, vorliegen.
Erhaltene Stereoisomerengemische, wie Diastereomerengemische oder Gemische von Stellungisomeren und/oder Racematgemische können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Isomeren, wie Stellungsisomeren oder Diastereomeren oder Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatogrpahie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen eines Endstoffes mit einer mit dem Racemat Salze bildenden optisch aktiven Säure bzw. Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren, sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäuren, Di-o-toluylweinsaure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Bevorzugte optisch aktive Basen sind z. B. Brucin, Strychnin, Morphin, Menthylamin oder a-Phenyläthylamin oder deren quartäre Ammoniumbasen. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren bzw. weniger toxischen der beiden Antipoden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgeho benen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So kann man Ausgangsstoffe der Formeln (II) und (III), worin n = 1 ist, beispielsweise ausgehend von 5-R2-6-Rl-l-Indano- nen bzw. 6-R2-7-Rl-a-Tetralonen herstellen, die ihrerseits erhältlich sind durch Einführung des Acylrestes RCO- in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzung eines 5- oder 6-Ro-1
Indanons bzw. 6- oder 7-Ro-a-Tetralons mit einem von einer Säure der Formel RCOOH abgeleiteten Säureanhydrid in Gegenwart von Aluminiumtrichlorid, und zwar durch Umsetzung mit Metall-, z. B. Zinkessigsäureestern, und gewünschtenfalls Wasserabspaltung aus primär erhältlichen ,13-Hydroxy- estern der Formel (III) z.
B. durch Einwirkung einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure in Benzol, und/oder Hydrolyse derselben zur freien Säure hergestellt werden.
Bei den vorstehend erläuterten Verfahren zur Herstellung der Ausgangsstoffe haben R, Ro, R3, R4, n und m, wenn nicht anders angegeben, jeweils die eingangs genannten, insbesondere die eingangs hervorgehobenen Bedeutungen.
Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z. B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, z. B. zur Fieberbehandlung, zur Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises, von nicht-infektiösen Entzündungszuständen und/oder von mittelschweren Schmerzzuständen verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen, z. B. oralen, parenteralen oder topischen Verabreichungen eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z. B.
Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstereat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z. B. Magnesiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose Natriumcarboxymethylcellulose und/ oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Enzyme der Bindemittel und/oder Brausemischungen, oder Absorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, Supposito rien oder Salben in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen. Die pharmakologischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B.
Konservier-, Stabilisier-, Netzund/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50% des Aktivstoffes. Die empfohlene Tagesdosis für einen etwa 75 kg schweren Warmblüter beträgt 25-250 mg.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 3 g 5-Benzoyl-6-methoxy-1-inden-1- carbonsäuremethylester in 30 ml Methylacetat wird mit 0,5 g Palladium (5 %ig auf Kohle) versetzt und bis zur Aufnahme von 1 Äquivalent Wasserstoff hydriert. Dann wird vom Katalysator abfiltriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Chroma tographie des Eindampfrückstandes an 140 g Silicagel mit Methylenchlorid als Elutionsmittel und fraktionierte Kristallisation aus Äther-Petroläther liefert den 5-Benzoyl-6-methoxy indan- 1-carbonsäuremethylester vom F. 108-110".
Das Ausgangsmaterial kann z.B. folgendermassen hergestellt werden: Zu einer Lösung von 6,48 g 3-Oxo-5-benzoyl-6 methoxy-indan-carbonsäuremethylester (erhältlich z. B. durch Umsetzung von 3-Oxo-6-methoxy-indan- 1 -carbonsäuremethyl- ester mit Benzoylchlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid; Smp. 125-126" aus Äther-Petroläther) in 100 ml Methanol fügt man unter Rühren bei 5" portionsweise 250 mg Natriumborhydrid hinzu. Anschliessend lässt man auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 3 Stunden nach. Dann giesst man auf 100 g Eis, versetzt mit 5 ml 2n-Salzsäure und extrahiert 2mal mit je 100 ml Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Das im Eindampfrückstand als grünliches Öl enthaltene rohe Diasteromerengemisch des 3-Hydroxy-5 benzoyl-6-methoxy-indan- 1 -carbonsäuremethylesters wird in 60 ml Essigsäure gelöst, mit 60 ml 2n-Salzsäure versetzt und 5 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Dann lässt man auf Raumtemperatur abkühlen, versetzt mit 200 ml Eiswasser und extrahiert 2mal mit je 100 ml Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Chromatographie des Eindampfrückstandes an 150 g Silicagel mit Methylenchlorid als Elutionsmittel und anschliessende Kristallisation aus Methylenchlorid Äther-Petroläther ergibt den 5-B enzoyl-6-methoxy 1 -inden- 1 - carbonsäuremethylester vom F. 1731750 (gelbliche Kristalle).
In analoger Weise kann man ferner herstellen: 5-B enzoyl-6-hydroxy-indan-1-carbonsäuremethylester, Smp. 89-91", 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carbonsäure, Smp. 18570, 5-(p-Toluyl)-6-hydroxy-indan-1-carbonsäuremethylester, Smp. 7760, 5-(p-Toluyl)-6-hydroxy-indan- 1-carbonsäure, Smp. 1861880, 5-(p-Chlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan-1-carbonsäuremethylester, Smp.
96980, 5-(p-Chlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan- 1-carbonsäure, Smp.187-189 , 5-Benzoyl-5-acetoxy-indan- 1-carbonsäuremethylester, 5-Thenoyl-6-hydroxy-indan-1-carbonsäuremethylester, Smp.111-113 , 5-Thenoyl-6-hydroxy-indan-1-carbonsäure, Smp. 1831840, 5-(o-Chlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan- 1-carbonsäuremethylester, Smp. 78-80", 5-(o-Chlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan-1-carbonsäure, Smp.
188-190", 6-Benzoyl-indan- -carbonsäuremethylester, Kp 0,05 = 165-170 , 6-Benzoyl-indan- 1 -carbonsäure, Ko,04 = 2000, 5-Benzoyl-indan- 1-essigsäuremethylester, 6-Benzoyl-indan-1 -essigsäuremethylester, 5-Benzoyl-indan-1-essigsäure, 6-Benzoyl-indan-1-essigsäure, 5-Benzyol-6-hydroxy-indan 1-essigsäure, Smp. 148-1500, 6-Hydroxy-7-benzoyl- 1,2,3 ,4-tetrahydro-naphthylessigsäure- äthylester, Kpo.o4 = 1900, 6-Hydroxy-7-benzoyl- 1,2,3 ,4-tetrahydro- naphthylessigsäure, Smp, 118-120 , 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan- 1 -carbonsäure-n-butylester, Smp.
43-44O, 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan- 1 -carbonsäureäthylester, Smp. 83-840, 5-Benzoyl-6-methoxy-indan- 1 -carbonsäure, Smp. 126-1280, 5-Benzoyl-6-acetoxy-indan-1-carbonsäureamid, Smp. 205-1070, 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-1-essigsäuremethylester, Kpo.oi = 180-185 , 6-Benzoyl-5 -hydroxy-indan- 1 -carbonsäuremethylester, F. 90-920, 6-Benzoyl-5-hydroxy-indan- 1 -carbonsäure, F. 135-1370, 5-Furoyl-6-hydroxy-indan- 1 -carbonsäuremethylester, F. 101-1020, 5-(2,6-Dichlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan-1-carbonsäureme- thylester, F. 130-1330, 5-(2,6-Dichlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan-1-carbonsäure, F.
233-235o, 5-(m-Chlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan-1-carbonsäuremethyl ester, F. 75-77O, 5-(m-Chlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan-1 -carbonsäure, F. 159-1610, 6-(o-Fluorbenzoyl)-6-hydroxy-indan-1 -carbonsäuremethylester, F. 97-98 , 5-(o-Methylbenzoyl)-6-hydroxy-indan- 1 -carbonsäuremethylester, F. 60-61 , 5 -(o-Methylbenzoyl)-6-hydroxy-indan 1 -carbonsäure, F. 169-170 , 5 -Benzoyl-indan- 1 -carbonsäuremethylester, IR-Spektrum (CH2Ck):
: vmax = 1160 und 1730 cm 5-Benzoyl-indan- -carbonsäure, F. 125-127 , 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carbonsäure-N-methylamid, F. 183-1850 und 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-1 -carbonsäure-N-äthylamid, F. 187-1890.
Beispiel 2
Eine Lösung von 10 g 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carbonsäuremethylester in 100 ml Acetanhydrid wird 4 Stunden unter wasserfreien Bedingungen zum Rückfluss erhitzt. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein. Den Eindampfrückstand versetzt man mit 200 ml Toluol und dampft im Vakuum ein. Destillation des Eindampfrückstandes im Hochvakuum liefert in der beim Kpo.os = 195-200 siedenden Fraktion den 5-Benzoyl-6-acetoxy-indan-1-carbonsäuremethylester als farbloses Öl.
The invention relates to a process for the preparation of new carboxylic acids containing indane or tetrahydronaphthalene, their esters and amides of the general formula I
EMI1.1
wherein one of the two radicals Rl and R2 represents the acyl radical RCO of a carboxylic acid of aromatic character and the other represents a radical Ro which is hydrogen, alkyl, optionally esterified or etherified hydroxy or optionally acylated amino, R3 is hydrogen, R4 is optionally esterified or amidated carboxyl , m is 1 or 2 and n is 0 or 1, optionally in the form of their salts.
In the acyl radical of a carboxylic acid of aromatic character of the formula R-CO-, R denotes a radical of aromatic character bonded via a carbon atom, such a radical is to be understood as an optionally substituted aromatic radical containing one or more than one heteroatom. An aromatic radical optionally containing one or more than one heteroatom is, for example, a bicyclic, but preferably monocyclic aryl or heteroaryl radical with 5 or 6 ring members, a heteroaryl radical preferably containing a heteroatom such as nitrogen, oxygen or sulfur. As substituents of R are in particular lower alkyl, such as methyl, lower alkoxy, such as methoxy or ethoxy, halogen, such as chlorine, bromine or fluorine and / or trifluoromethyl.
Thus, as a preferred acyl radical of aromatic character, in particular, optionally more or above all simply by lower alkyl, e.g. Methyl, lower alkoxy, e.g. Methoxy, halogen, e.g. B. chlorine, bromine or fluorine, or trifluoromethyl substituted, but preferably unsubstituted thenoyl, pyridoyl or especially benzoyl, into consideration.
Alkyl Ro is, for example, straight-chain or branched lower alkyl with 1-7, in particular 1-4, carbon atoms attached in any position. Examples include straight-chain or branched heptyl, hexyl, pentyl and, in particular, n-, sec-iso- or tert-butyl, isopropyl, propyl, ethyl and methyl which are bound in any position.
Esterified hydroxy Ro is, for example, a hydroxyl group esterified with a carboxylic acid, preferably with a lower alkanecarboxylic acid with up to 7, in particular with 2-4, carbon atoms. Examples of esterified hydroxy Ro include caproyloxy, valeroyloxy, isovaleroyloxy and, in particular, butyryloxy, propionyloxy and acetoxy.
Etherified hydroxy Ro is, for example, hydroxy etherified with a lower alkanol with 1-7, in particular with 1-4, carbon atoms. Examples of etherified hydroxy Ro include straight-chain or branched heptyloxy, hexyloxy, pentyloxy and n.-sec-, iso- or tert-butoxy, isopropoxy, propoxy, ethoxy and methoxy.
Acylamino Ro contains as acyl radical z. B. the remainder of a carboxylic acid, preferably a lower alkanecarboxylic acid with up to 7, in particular with 24, carbon atoms. Examples of acylamino Ro include caproylamino, valeroylamino, isovaleroylamino, butyrylamino, propionylamino and acetylamino.
Esterified carboxyl R4 is, for example, carboxyl esterified with an optionally substituted alcohol of aliphatic character, optionally interrupted by one or more heteroatom (s), an alcohol of aliphatic character being understood as meaning an alcohol whose carbon atom connected to the ester-forming hydroxyl group is not part of an aromatic system is. An optionally substituted alcohol of aliphatic character, optionally interrupted by one or more heteroatom (s), is, for example, an alkanol optionally substituted by an aryl or heteroaryl radical, which can also be substituted by lower alkoxy, halogen and / or trifluoromethyl, or by lower alkoxy or hydroxy.
Lower alkoxyalkanols are e.g. B. lower alkoxy lower alkanols which contain 1-7, in particular 14, and in the lower alkylene part 2-4, especially 2, carbon atoms in the lower alkyl. Ethoxyethanol and methoxyethanol may be mentioned as examples.
Aralkanols optionally substituted in the aryl part are, for example, a- or s-phenyl-lower alkanols optionally substituted by lower alkyl and / or lower alkoxy each having 1-4 carbon atoms, such as methyl, methoxy or ethoxy, halogen, such as fluorine, chlorine or bromine and / or trifluoromethyl in the phenyl part 1-4, especially 1-3, carbon atoms in the lower alkylene part. For example, 2-phenylpropanols which may be substituted as indicated, 1- or 2-phenylethanols, such as phenethyl alcohol, and benzyl alcohols may be mentioned.
Heteroarylalkanols optionally substituted in the heteroaryl part are, for example, in the pyridyl part optionally substituted by lower alkyl or lower alkoxy having 1-4 carbon atoms, such as methyl or methoxy, but preferably unsubstituted pyndyl lower alkanols having 14 carbon atoms, preferably one carbon atom in the lower alkyl part.
Examples are (2-pyridyl) methanol, (4-pyridyl) methanol and (2-pyridyl) ethanol.
Hydroxyalkanols are, for example, hydroxy-lower alkanols which have one or more, preferably 1-3, hydroxy groups and contain 2-4, in particular 2 or 3, carbon atoms in the lower alkylene part. Examples are propylene glycol, ethylene glycol and glycerine.
Unsubstituted alkanols are, for example, straight-chain or branched lower alkanols with 1-7, in particular with 14, carbon atoms, such as one of the isomeric heptanols, hexanols, pentanols or butanols, isopropanol, propanol, ethanol or methanol.
Amidated carboxyl R4 contains a primary, secondary or tertiary amino group as the amino group.
Secondary amino groups are, for example, amino groups substituted by the hydroxy or amino group or by optionally substituted lower alkyl. Substituted lower alkylamino groups are preferably lower alkylamino groups substituted by lower alkoxy or mono- or di-lower alkylamino and having 14, in particular 1 or 2, carbon atoms in the alkyl part and 2-4, especially 2, carbon atoms in the alkylene part. Unsubstituted lower alkylamino can be straight-chain or branched and contains, for example, 1-7, in particular 1-4, carbon atoms. Examples of secondary amino groups are hydroxylamino, hydrazino, dimethylaminoethylamino, diethylaminoethylamino, ethoxyethylamino, butylamino, isopropylamino, propylamino, ethylamino and methylamino.
Tertiary amino groups are, for example, by two identical or different lower alkyl radicals with 1-7, in particular with 1-4, carbon atoms or by optionally interrupted by a heteroatom such as sulfur, nitrogen or oxygen, together with the amino nitrogen atom a 4-7-, in particular 5- or 6-membered, ring-forming, straight-chain or branched lower alkylene with 4-9, especially 5-8, carbon atoms substituted amino groups. As tertiary amino groups, for example, optionally C-lower alkylated thiomorpholino, piperazino, piperidino, pyrrolidino, morpholino, N'-lower alkyl, such as N'-methyl or N'-ethyl-piperazino radicals, and dimethylamino, diethylamino, ethylmethylamino and Called Dipropylamino.
The new compounds have valuable pharmacological properties, especially an antipyretic and an anti-inflammatory effect. For example, in the yeast fever test with oral administration in a dose of 3-30 mg / kg in rats, they show a clear antipyretic effect and in the kaolino edema test with oral administration in a dose of 3100 mg / kg a clear anti-inflammatory effect. The compounds can therefore be used as anti-inflammatory agents or anti-inflammatory agents, antipyretic agents and mild analgesic agents.
The invention relates primarily to:
Compounds of the general formula I in which, in the radical of the formula R-CO- R, a mono- or bicyclic aryl radical optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy, halogen and / or trifluoromethyl or a heteroaryl radical having a nitrogen, oxygen or sulfur atom, each with 5 or 6 ring members, R0 is hydrogen or lower alkyl, optionally esterified with a lower alkanecarboxylic acid or ether etherified with a lower alkanol hydroxy or optionally acylated by a lower alkanecarboxylic acid, each with up to 7 carbon atoms, R3 is hydrogen, R4 is an optionally by a lower alkanol, the by an optionally by lower alkoxy, lower alkyl,
Halo- and / or trifluoromethyl-substituted aryl radical by a heteroaryl radical optionally substituted by lower alkyl or lower alkoxy, by lower alkoxy or by hydroxy substituted esterified carboxyl group or as an amino group a di-lower alkylamino lower alkylamino group, hydroxylamino, hydrazino, a mono- or di-lower alkylamino group or an optionally C-lower alkylamino, Is amidated carboxyl group having piperidino, pyrrolidino or N'-lower alkylpiperazino group, and n is 0 or 1 and m is 1 or 2.
The invention relates in particular to:
Compounds of the general formula I in which in the radical of the formula R-CO- R a monocyclic aryl radical which is optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy, halogen and / or trifluoromethyl or a heteroaryl radical having a nitrogen, oxygen or sulfur atom and optionally substituted by lower alkyl or lower alkoxy with 5 or 6 ring members, Ro is hydrogen, optionally esterified with a lower alkanecarboxylic acid having 2 to 4 carbon atoms or etherified with a lower alkanol having 1 to 4 carbon atoms, R3 is hydrogen, R4 is optionally esterified by a lower alkanol or an optionally Nmono- or N as an amino group , Amidated carboxy having N-di-lower alkylated amino group, n is 0 or 1 and m is 1 or 2.
The invention primarily relates to:
Compounds of general formula I in which the radical RCO- is benzoyl, thenoyl or pyridoyl optionally substituted by methyl, methoxy, chlorine and / or trifluoromethyl, Ro is hydrogen, acetoxy, methoxy, ethoxy or hydroxy, R3 is hydrogen, R4 is optionally with a Lower alkoxyethanol such as methoxy or ethoxyethanol, a phenyl lower alkanol such as phenethyl or benzyl alcohol, a pyridyl methanol, a hydroxy lower alkanol such as ethylene glycol, propylene glycol or glycerol, or a lower alkanol with up to 4 carbon atoms is esterified carboxyl, n is 0 and m is 1.
The invention specifically relates to:
Compounds of general formula I in which the radical RCO is benzoyl, thenoyl or pyridoyl, R0 is methoxy or hydroxy, R3 is hydrogen, R4 is optionally carboxyl esterified with a lower alkanol having 1-4 carbon atoms, n is 0 and m is 1.
The invention relates in particular to:
The compounds of general formula I mentioned in the examples.
The inventive method for the preparation of the new compounds is characterized in that in a compound of the general formula II
EMI2.1
in which Rl, R2, R4, n and m have the meanings given, the double bond in a, position is reduced to - (CH2) n-R4. The reduction can be carried out in a conventional manner, e.g. B. by catalytic hydrogenation, being carried out in the presence of a hydrogenation catalyst, for.
B. a palladium, platinum or nickel catalyst, such as palladium on carbon or on calcium carbonate, platinum oxide or Raney nickel, catalytically activated hydrogen until the stoichiometrically required amount is absorbed, preferably at elevated hydrogen pressure and normal or especially elevated temperature, advantageously in an inert organic solvent under the hydrogenation conditions, such as. B. ethanol, methanol, acetic acid or dioxane. In particular, prints up to 150 atmospheres and temperatures between room temperature and approx.
150ob.
In particular when halogen atoms are present, the hydrogenation in the presence of platinum oxide is also advantageous, e.g. B. in ethanol, methanol or preferably in glacial acetic acid and at normal or at most moderately elevated temperatures and pressures.
In the compounds obtained, in the context of the definition of the end products, substituents can be introduced, converted or split off.
For example, one esterified carboxyl group R4 can be converted into another.
So you can esterified carboxyl groups R4 also in the usual way, for. B. by reaction with a metal salt such as the sodium or potassium salt, an alcohol or with this itself in the presence of a catalyst, for example a strong base such as an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide or carbonate, e.g. B. of sodium or potassium hydroxide or carbonate, or a strong acid such as a mineral acid, e.g. B. of hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or a carboxylic acid, e.g. B. of acetic acid, of benzene or toluenesulfonic acid or a Lewis acid, z. B. of boron trifluoride etherate, transesterify to another esterified carboxyl group R4.
Furthermore, obtained, optionally esterified or amidated indane or tetrahydronaphthalenecarboxylic acids, in which n = 0, and indane or tetrahydronaphthalene acetic acids, in which n = 1, can be converted into one another.
Thus, for example, obtained, optionally esterified or amidated indane or tetrahydronaphthalenecarboxylic acids, in which n = 0, can be synthesized in a manner known per se into the corresponding, optionally esterified or amidated indane or tetrahydronaphthalene acetic acids in which n = 1.
This can be done in a customary manner, in particular in the manner known from the literature for analogous carboxylic acid synthesis reactions, starting from an acid obtained, for example by conversion into a reactive ester, e.g. B. the chloride or bromide thereof, reaction with diazomethane to give the corresponding ketene and solvolysis of the same to give the corresponding, optionally esterified or amidated homologous carboxylic acid.
When implementing the z. B. as above-obtained reactive ester with diazomethane to the diazoketone, rearrangement of the same to the ketene and solvolysis of the same one works advantageously according to the known procedure of Arndt-Eistert by the diazoketone in the form of a crude reaction mixture, advantageously in the presence of a
Catalyst, e.g. B. of silver or a silver compound, such as
Silver oxide, if necessary in the presence of a diluent such as an ether, z. B. of diethyl ether, or a hydrocarbon, e.g. B. of benzene or an alkane thermally or photochemically with water or an alcohol corresponding to the desired ester or amide or
Amine converts without isolating the intermediate ketene.
In the compounds obtained, free hydroxyl groups and esterified or etherified hydroxyl groups Ro can also be converted into one another.
So you can, for example, a free hydroxyl group by reaction with a preferably functionally modified acid, for. B. lower alkanecarboxylic acid, e.g. B. to a Niederalkanoyloxygruppe Ro, esterify or by reaction with an etherifying agent, e.g. With a lower alkylating agent, e.g. ethereal to a lower alkoxy group Ro.
A functionally modified acid, e.g. B. lower alkanecarboxylic acid, is for example an anhydride such as the anhydride, e.g. B. a lower alkanecarboxylic anhydride, an anhydride with a halogen, such as hydrochloric or hydrobromic acid, e.g. B. a lower alkanecarboxylic acid chloride or bromide, or the internal anhydride, e.g. B. a lower alkyl ketene, a reactive ester, d. H. an ester with electron withdrawing structures, e.g. B. a lower alkanecarboxylic acid phenyl, - (p-nitro) phenyl or cyanomethyl ester, or a reactive amide, e.g.
an N-lower alkanoylimidazole or -3,5-dimethyl-pyrazole.
Etherifying agents are, for example, reactive esterified alcohols, such as with a mineral acid, e.g. B. with iodic, chloric or hydrobromic or sulfuric acid, or organic sulfonic acids, e.g. B. with p-toluene, p-bromobenzene, benzene, methane, ethane or ethanesulfonic acid, or fluorosulfonic acid esterified alcohols, as well as diazole alkanes. Lower alkylating agents are thus, for example, lower alkyl chlorides, iodides, bromides, e.g. Methyl iodide, di-lower alkyl sulfates, e.g. Dimethyl or diethyl sulfate or methyl fluorosulfonate, lower alkyl sulfonates such as lower alkyl, e.g. Methyl, ptoluene, p-bromobenzene, methane or ethane sulfonates, and diazoalkanes, e.g. B. diazomethane to mention.
The reactions with preferably functionally modified acids or with etherifying agents, e.g. B, those highlighted above, can be carried out in the usual manner, in the reaction with diazoalkanes in an inert solvent such as an ether, e.g. B. in diethyl ether, or in the reaction of reactive esterified alcohols, for example in the presence of a basic condensing agent, such as an inorganic base, such as an alkali or with a halogen, such as hydrochloric or hydrobromic acid, e.g. B. a lower alkanecarboxylic acid chloride or bromide, or the internal anhydride, e.g. B. a lower alkyl ketene, a reactive ester, d. H. an ester with electron withdrawing structures, e.g. B. a Niederalkancarbonsäurephenyl-, - (p-nitro) -phenyl- or -cyanmethylester, or a reactive amide, z.
B. an N-lower alkanoylimidazole or -3,5-dimethylpyrazole.
Ethereal agents are, for example, reactive esterified alcohols, such as with a mineral acid, e.g. B. with iodine, chlorine or hydrobromic or sulfuric acid, or organic sulfonic acid, e.g. B. with p-toluene, p-bromobenzene, benzene, methane, ethane or ethene sulfonic acid, or fluorosulfonic acid esterified alcohols, as well as diazole alkanes. Lower alkylating agents are thus, for example, lower alkyl chlorides, iodides, bromides, e.g. B. methyl iodide, di-lower alkyl sulfates, e.g. B. dimethyl or diethyl sulfate or methyl fluorosulfonate, lower alkyl sulfonates, such as lower alkyl, z. B.
Methyl-, -p-toluene-, -p-bromobenzene -; - methane or ethane sulfonates, and diazoalkanes, e.g. B. diazomethane to mention.
The reactions with preferably functionally modified acids or with etherifying agents, e.g. B. those highlighted above, can be carried out in the usual manner, in the reaction with diazoalkanes in an inert solvent such as an ether, e.g. B. in diethyl ether, or in the implementation of reactive esterified alcohols, for example in the presence of a basic condensing agent such as an inorganic base such as an alkali or alkaline earth metal hydroxide or carbonate, e.g. B. of sodium, potassium or calcium hydroxide or carbonate, or a tertiary or quaternary nitrogen base, e.g.
B. of pyridine, a-picoline, quinoline, triethylamine, or tetraethyl or benzyltriethylammonium hydroxide, and / or a solvent customary for the respective reaction, which also consists of an excess of the functional acid derivative used for the esterification, e.g. B. a lower alkanoic anhydride or chloride, or lower alkyl halides or sulfates used for the etherification, for example, and / or a tertiary nitrogen base used as a basic condensation agent, e.g. B. in triethylamine or pyridine, may exist, if necessary at elevated temperature.
Particularly recommended is methylation using methyl iodide in amyl alcohol / potassium carbonate at boiling temperature, as well as acylation using a lower alkanoic acid hydride at 50-150o or using a lower alkanoyl chloride in pyridine or pyridine / triethylamine at temperatures between -20 and + 100ob.
Conversely, etherified or, above all, esterified hydroxyl groups Ro can also be converted into the free hydroxyl group, for example by hydrolysis. These conversions can be carried out in a conventional manner, in the hydrolysis, for example, preferably in the presence of a catalyst, for example a strong base such as an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide or carbonate, e.g. B. of sodium or potassium hydroxide or carbonate, or a strong acid such as a mineral acid, e.g. B. of hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or a carboxylic acid, e.g. B. acetic acid, and in the hydrolysis of a cyano group Z 'to the free carboxyl group, if necessary with the addition of nitrous acid.
In the compounds obtained, an acylamino and an amino group Ro can also be converted into one another.
For example, a free amino group can be acylated to an acylamino group Ro in the usual way, for example by the usual reaction with a preferably functionally modified acid, such as one of the functional acid derivatives highlighted above for the esterification of Hydroxy Ro, preferably in the presence of a basic condensing agent such as one of the for the esterification of Hydroxy Ro highlighted, and according to the procedure specified there.
Conversely, acylamino groups obtained can be hydrolyzed to the free amino group, for example preferably in the presence of a catalyst, for example a strong base such as an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide or carbonate, e.g. B. of sodium or potassium hydroxide or carbonate, or a strong acid such as a mineral acid, e.g. B. of hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or a carboxylic acid, e.g. B. acetic acid, and in the hydrolysis of a cyano group Z 'to the free carboxyl group, if necessary with the addition of nitrous acid.
In the compounds obtained, amino Ro can also be converted into optionally esterified or etherified hydroxy Ro, for example by customary diazotization, e.g. B.
by means of nitrous acid, and reaction, preferably in-situ, of the diazonium salt obtained with an acid or an alcohol RoH.
The reactions mentioned can optionally be carried out simultaneously or in succession and in any order.
The reactions mentioned are carried out in the customary manner in the presence or absence of diluents, condensation agents and / or catalytic agents, at a reduced, normal or elevated temperature, if appropriate in a closed vessel.
Depending on the process conditions and starting materials, salt-forming end products may be obtained in free form
Form or in the form of their salts, which can be converted into one another or into other salts in the customary manner. This gives acid end products, such as carboxylic acids or hydroxamic acids, in free form or in the form of their salts with bases. Received free acidic compounds can in the usual way, for. B.
by reacting with appropriate basic agents in the
Salts with base, e.g. B. salts with organic amines, or
Metal salts are transferred. The metal salts are mainly alkali metal salts or alkaline earth metal salts, such as
Sodium, potassium, magnesium or calcium salts in
Consideration. Free acids can be extracted from the salts in the usual way
Way, e.g. B. by reacting with acidic agents, release.
Basic compounds are also obtained in their free form
Salts with acids. Salts obtained with acids can be used in a manner known per se, for. B. shear with alkalis or ion exchangers are converted into the free compounds. Of the latter can be by reaction with organic or inorganic acids, in particular those that for
Formation of therapeutically useful salts are suitable,
Win salts.
Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic,
Lactic, malic, tartaric, citric, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid; Phenylacetic, benzoin, p
Aminobenzoic, anthranil, p-hydrobenzoic, salicylic or p
Aminosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulfonic, ethanesulfonic,
Hydroxyethane sulfonic acid, ethylene sulfonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.
These and other salts can also be used to purify the new compounds, e.g. B. by converting the free compounds into their salts, isolating them and converting them back into the free compounds. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, the free compounds in the foregoing and in the following are meaningfully and appropriately also the corresponding salts.
The invention also relates to those embodiments of the process in which a starting material is used in the form of a crude reaction mixture obtainable under the reaction conditions and / or a salt and / or racemate or antipode.
So you can, for example, a compound of the formula (II) in the form of an acid on the corresponding tertiary alcohol of the formula III
EMI4.1
wherein Rl, R2, R4, n and m have the meanings given, use available crude reaction mixture.
This process variant is particularly recommended when carrying out the reduction in an acidic medium, e.g. B. in acetic acid, a compound of the formula (II), which is then reduced according to the invention, is formed as an intermediate.
The new compounds can, depending on the choice of starting materials and procedures in the form of one or more of the particular possible stereoisomers, eg. B. with regard to the position of RCO and Ro as positional isomers or as a mixture thereof and depending on the number of asymmetric carbon atoms as pure optical isomers, e.g. B. optical antipodes, or as isomer mixtures, such as racemates, diastereomer mixtures or racemic mixtures.
Stereoisomer mixtures obtained, such as diastereomer mixtures or mixtures of positional isomers and / or mixtures of racemates, can be separated into the pure isomers, such as positional isomers or diastereomers or racemates, for example by chromatography and / or fractional crystallization, due to the physico-chemical differences between the constituents.
Racemates obtained can be broken down into the optical antipodes by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms, or by reacting an end product with an optically active acid or base that forms salts with the racemate and separating the latter Way obtained salts, e.g. B. due to their different solubilities, decompose into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. Optically active acids commonly used are, for. B. the D- and L-forms of tartaric acids, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
Preferred optically active bases are e.g. B. brucine, strychnine, morphine, menthylamine or a-phenylethylamine or their quaternary ammonium bases. It is advantageous to isolate the more effective or less toxic of the two antipodes.
For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end substances mentioned above and especially to the end substances specifically described or highlighted.
The starting materials are known or, if they are new, can be prepared by methods known per se. Thus, starting materials of the formulas (II) and (III) in which n = 1 can be prepared, for example, starting from 5-R2-6-R1-1-indanoins or 6-R2-7-R1-a-tetralones , which in turn are available by introducing the acyl radical RCO- in a conventional manner, for. B. by converting a 5- or 6-Ro-1
Indanons or 6- or 7-Ro-a-tetralons with an acid anhydride derived from an acid of the formula RCOOH in the presence of aluminum trichloride, by reaction with metal, e.g. B. zinc acetic acid esters, and if desired dehydration from primarily obtainable, 13-hydroxy esters of the formula (III) z.
B. by the action of an acid such as p-toluenesulfonic acid in benzene, and / or hydrolysis thereof to the free acid.
In the processes explained above for the preparation of the starting materials, R, Ro, R3, R4, n and m each have the meanings mentioned at the beginning, in particular the meanings emphasized at the beginning, unless stated otherwise.
The pharmacologically acceptable compounds of the present invention can e.g. B. for the manufacture of pharmaceutical preparations, e.g. B. for fever treatment, for the treatment of rheumatic diseases, non-infectious inflammatory conditions and / or moderate pain conditions, which contain an effective amount of the active ingredient together or in a mixture with inorganic or organic, solid or liquid, pharmaceutically acceptable carriers that are used for enteral, e.g. B. oral, parenteral or topical administrations are suitable. It is preferred to use tablets or gelatin capsules which contain the active ingredient together with diluents, e.g. B. lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine, and lubricants, e.g. B.
Silica, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium or calcium stereate, and / or polyethylene glycol; Tablets also contain binders, e.g. B. magnesium silicate, starches such as corn, wheat, rice or arrowroot starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and / or polyvinylpyrrolidone, and, if desired, disintegrants, e.g. B. starches, agar, alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate, enzymes of the binders and / or effervescent mixtures, or absorbents, colorants, flavorings and sweeteners. Injectable preparations are preferably isotonic aqueous solutions or suspensions, suppositories or ointments, primarily fat emulsions or suspensions. The pharmacological preparations can be sterilized and / or auxiliary substances, e.g. B.
Contain preservatives, stabilizers, wetting agents and / or emulsifiers, solubilizers, salts to regulate the osmotic pressure and / or buffers. The present pharmaceutical preparations, which, if desired, may contain other pharmacologically valuable substances, are made in a manner known per se, for. B. by means of conventional mixing, granulating or coating processes, and contain from about 0.1% to about 75%, in particular from about 1% to about 50% of the active ingredient. The recommended daily dose for a warm-blooded animal weighing approximately 75 kg is 25-250 mg.
The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
A solution of 3 g of 5-benzoyl-6-methoxy-1-indene-1-carboxylic acid methyl ester in 30 ml of methyl acetate is mixed with 0.5 g of palladium (5% on carbon) and hydrogenated until 1 equivalent of hydrogen is taken up. The catalyst is then filtered off and evaporated to dryness in vacuo. Chroma tography of the evaporation residue on 140 g of silica gel with methylene chloride as the eluent and fractional crystallization from ether-petroleum ether yields the 5-benzoyl-6-methoxy indan-1-carboxylic acid methyl ester with a melting point of 108-110 ".
The starting material can e.g. be prepared as follows: To a solution of 6.48 g of 3-oxo-5-benzoyl-6 methoxy-indane-carboxylic acid methyl ester (obtainable, for example, by reaction of 3-oxo-6-methoxy-indane-1-carboxylic acid methyl ester with benzoyl chloride in the presence of aluminum chloride; m.p. 125-126 "from ether-petroleum ether) in 100 ml of methanol, while stirring at 5", 250 mg of sodium borohydride are added in portions. The mixture is then allowed to warm to room temperature and stirred for 3 hours. Then it is poured onto 100 g of ice, mixed with 5 ml of 2N hydrochloric acid and extracted twice with 100 ml of methylene chloride each time. The organic phases are washed neutral, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
The crude mixture of 3-hydroxy-5-benzoyl-6-methoxy-indane-1-carboxylic acid methyl ester contained as a greenish oil in the evaporation residue is dissolved in 60 ml of acetic acid, treated with 60 ml of 2N hydrochloric acid and refluxed for 5 minutes. The mixture is then allowed to cool to room temperature, 200 ml of ice water are added and the mixture is extracted twice with 100 ml of methylene chloride each time. The organic phases are washed neutral, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. Chromatography of the evaporation residue on 150 g of silica gel with methylene chloride as the eluent and subsequent crystallization from methylene chloride, ether-petroleum ether, gives the methyl 5-benzoyl-6-methoxy 1-indene-1-carboxylate of F. 1731750 (yellowish crystals).
The following can also be prepared in an analogous manner: 5-Benzoyl-6-hydroxy-indane-1-carboxylic acid methyl ester, melting point 89-91 ", 5-benzoyl-6-hydroxy-indane-1-carboxylic acid, melting point 18570, 5- (p-Toluyl) -6-hydroxy-indan-1-carboxylic acid methyl ester, m.p. 7760, 5- (p-toluyl) -6-hydroxy-indan-1-carboxylic acid, m.p. 1861880, 5- (p-chlorobenzoyl) - 6-hydroxy-indan-1-carboxylic acid methyl ester, m.p.
96980, 5- (p-chlorobenzoyl) -6-hydroxy-indan-1-carboxylic acid, m.p. 188-189, 5-benzoyl-5-acetoxy-indan-1-carboxylic acid methyl ester, 5-thenoyl-6-hydroxy-indan 1-carboxylic acid methyl ester, m.p. 111-113, 5-thenoyl-6-hydroxy-indane-1-carboxylic acid, m.p. 1831840, 5- (o-chlorobenzoyl) -6-hydroxy-indane-1-carboxylic acid methyl ester, m.p. 78- 80 ", 5- (o-chlorobenzoyl) -6-hydroxy-indane-1-carboxylic acid, m.p.
188-190 ", 6-benzoyl-indane-carboxylic acid methyl ester, b.p. 0.05 = 165-170, 6-benzoyl-indane-1-carboxylic acid, Ko, 04 = 2000, 5-benzoyl-indane-1-acetic acid methyl ester, 6 -Benzoyl-indan-1-acetic acid methyl ester, 5-benzoyl-indan-1-acetic acid, 6-benzoyl-indan-1-acetic acid, 5-benzyol-6-hydroxy-indan-1-acetic acid, m.p. 148-1500, 6- Hydroxy-7-benzoyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphthylacetic acid ethyl ester, Kpo.o4 = 1900, 6-hydroxy-7-benzoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthylacetic acid, mp, 118- 120, 5-benzoyl-6-hydroxy-indane-1-carboxylic acid n-butyl ester, m.p.
43-44O, 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carboxylic acid ethyl ester, m.p. 83-840, 5-benzoyl-6-methoxy-indan-1 -carboxylic acid, m.p. 126-1280, 5-benzoyl-6- acetoxy-indan-1-carboxamide, m.p. 205-1070, 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-1-acetic acid methyl ester, Kpo.oi = 180-185, 6-benzoyl-5-hydroxy-indan-1-carboxylic acid methyl ester, F. 90-920, 6-Benzoyl-5-hydroxy-indan-1-carboxylic acid, F. 135-1370, 5-furoyl-6-hydroxy-indan-1-carboxylic acid methyl ester, F. 101-1020, 5- (2 , 6-dichlorobenzoyl) -6-hydroxy-indan-1-carboxylic acid methyl ester, F. 130-1330, 5- (2,6-dichlorobenzoyl) -6-hydroxy-indan-1-carboxylic acid, F.
233-235o, 5- (m-chlorobenzoyl) -6-hydroxy-indan-1-carboxylic acid methyl ester, F. 75-77O, 5- (m-chlorobenzoyl) -6-hydroxy-indan-1-carboxylic acid, F. 159 -1610, 6- (o-fluorobenzoyl) -6-hydroxy-indan-1 -carboxylic acid methyl ester, F. 97-98, 5- (o-methylbenzoyl) -6-hydroxy-indan-1 -carboxylic acid methyl ester, F. 60-61 , 5 - (o-Methylbenzoyl) -6-hydroxy-indane-1-carboxylic acid, F. 169-170, 5-benzoyl-indane-1-carboxylic acid methyl ester, IR spectrum (CH2Ck):
: vmax = 1160 and 1730 cm 5-Benzoyl-indan-carboxylic acid, F. 125-127, 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carboxylic acid-N-methylamide, F. 183-1850 and 5-Benzoyl- 6-hydroxy-indan-1-carboxylic acid-N-ethylamide, F. 187-1890.
Example 2
A solution of 10 g of 5-benzoyl-6-hydroxy-indane-1-carboxylic acid methyl ester in 100 ml of acetic anhydride is refluxed for 4 hours under anhydrous conditions. Then it is evaporated to dryness in a vacuum. The residue from evaporation is mixed with 200 ml of toluene and evaporated in vacuo. Distillation of the evaporation residue in a high vacuum gives the methyl 5-benzoyl-6-acetoxy-indane-1-carboxylate as a colorless oil in the fraction boiling at Kpo.os = 195-200.