Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer den Indian bzw. Tetrahydronaphthalinring aufweisender Carbonsäureamide der allgemeinen Formel I
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worin einer der beiden Reste R1 und R2 den Acylrest RCOeiner Carbonsäure aromatischen Charakters und der andere einen Rest Ro darstellt, der Wasserstoff, Alkyl, gegebenenfalls verestertes oder veräthertes Hydroxy oder gegebenenfalls acyliertes Amino bedeutet, Rs Wasserstoff, Alkyl oder Hydroxyalkyl bedeutet, m 1 oder 2 bedeutet und n 0 oder 1 bedeutet, gegebenenfalls in Form ihrer Salze.
In dem Acylrest einer Carbonsäure aromatischen Charakters der Formel R-CO- bedeutet R einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen Rest aromatischen Charakters. Unter einem solchen ist dabei ein gegebenenfalls substituierter, gegebenenfalls ein oder mehr als ein Heteroatom enthaltender aromatischer Rest zu verstehen. Ein gegebenenfalls ein oder mehr als ein Heteroatom enthaltender aromatischer Rest ist beispielsweise ein bicyclischer, vorzugsweise jedoch moncyclischer, Aryl- bzw. Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringgliedern, wobei ein Heteroarylrest vorzugsweise ein Heteioatom, wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthält. Als Substituenten von R sind insbesondere Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy oder Äthoxy, Halogen, wie Chlor, Brom oder Fluor und/oder Trifluormethyl zu nennen.
Somit kommt als bevorzugter Acylrest aromatischen Charakters insbesondere gegebenenfalls mehr- oder vor allem einfach durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Niederalköxy, zB. Methoxy, Halogen, z.B. Chlor, Brom oder Fluor, oder Trifluormethyl substituiertes, vorzugsweise jedoch unsubstituiertes Thenoyl, Pyridoyl oder speziell Benzoyl in Betracht.
Alkyl Ro sowie Ra ist beispielsweise geradkettiges oder verzweigtes sowie in beliebiger Stellung gebundenes Niederalkyl mit 1-7, insbesonders mit 1-4, Kohlenstoffatomen. Als Beispiele seien geradkettiges oder verzweigtes sowie in beliebiger Stellung gebundenes Heptyl, Hexyl, Pentyl sowie insbe- sondere n-, sek.-, iso- oder tert.-Butyl, Isopropyl, Propyl, Äthyl und Methyl genannt.
Verestertes Hydroxy R" ist beispielsweise eine mit einer Carbonsäure, vorzugsweise mit einer Niederalkancarbonsäure mit bis zu 7, insbesondere mit 2-4, Kohlenstoffatomen, veresterte Hydroxylgruppe. Als Beispiele seien Caproyloxy, Valeroyloxy, Isovaleroyloxy sowie insbesondere Butyryloxy, Propionyloxy und Acetoxy genannt.
Veräthertes Hydroxy Ro ist beispielsweise mit einem Nie deralkanol mit 1-7, insbesondere mit 1-4, Kohlenstoffatomen veräthertes Hydroxy. Als Beispiele seien geradkettiges oder verzweigtes Heptyloxy, Hexyloxy, Pentyloxy sowie n.-sek.-, iso- oder tert.-Butoxy, Isopropoxy, Propoxy, Äthoxy und Methoxy genannt.
Acylamino Ro enthält als Acylrest z.B. den Rest einer Carbonsäure, vorzugsweise einer Niederalkancarbonsäure mit bis zu 7, insbesondere mit 2-4, Kohlenstoffatomen. Als Beispiele seien Caproylaniiino, Valeroylamino, Isovaleroylamino, Butyrylamino, Propionylamino und Acetylamino genannt
Hydroxyalkyl R8 ist beispielsweise Hydroxyniederalkyl, vorzugsweise Monohydroxyniederalkyl mit 1X7, insbesondere mit 1-4, Kohlenstoffatomen, wobei sich die Hydroxygruppe vorzugsweise in Stellung befindet. Als Beispiel sei vor allen Hydroxymethyl genannt.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine antipyretische und eine antiinflammatorische Wirkung. So zeigen sie beispielsweise im Hefefiebertest bei oraler Gabe in einer Dosis von 3-30 mg/kg an der Ratte eine deutliche antipyretische Wirkung sowie im Kaolinoedemtest bei oraler Gabe in einer Dosis von 3-100 mg/kg eine deutliche antiinflammatorische Wirkung.
Die Verbindungen können daher als Antiphlogistica, bzw.
Antirheumatica, Antipyretica und milde Analgetica Verwendung finden.
Die Erfindung betrifft in erster Linie:
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin in dem Rest der Formel R-CO-, R einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituierten, mono- oder bicyclischen Arylrest oder ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom aufweisenden Heteroarylrest mit jeweils 5 oder 6 Ringgliedern darstellt, Ro Wassertoff oder Niederalkyl, gegebenenfalls mit einer Niederalkancarbonsäure verestertes oder mit einem Niederalkanol veräthertes Hydroxy oder gegebenenfalls durch eine Niederalkancarbonsäure mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen acyliertes Amino bedeutet, R3 Wasserstoff, Niederalkyl oder a-Hydroxyniederaikyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, n 0 oder 1 ist und m 1 oder 2 bedeutet.
Die Erfindung betrifft insbesondere:
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin in dem Rest der Formel R-CO- R einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituierten monocyclischen Arylrest oder ein Stickstoffs, Sauerstoff- oder Schwefelatom aufweisenden, gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niedemikoxy substituierten Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringgliedern darstellt, Ro Wasserstoff, gegebenenfalls mit einer Niederalkanearbonsäure mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verestertes oder mit einem Niederalkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen veräthertes Hydroxy bedeutet, Rs Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, n 0 oder 1 ist und m 1 oder 2 ist.
Die Erfindung betrifft namentlich:
Die in den Beispielen genannten Verbindungen der allge- meinen Formel I.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet. dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel II
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worin Z einen durch Hydrolyse in die Carbamylgruppe überführbaren Rest bedeutet und R1, R2, R,, R4, n und m die angegebenen Bedeutungen haben, Z hydrolytisch in die Carbamylgruppe überführt.
Ein Rest Z ist beispielsweise ein solcher der Formel -(CH,-CN.
Die Hydrolyse kann in üblicher Weise durchgeführt werden, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise einer starken Base, wie eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxides oder -carbonates, z.B. von Natriumoder Kaliumhydroxid oder -carbonat, oder einer starken Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. von Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder einer Carbonsäure, z.B. von Essigsäure, und bei der Hydrolyse einer Cyanogruppe Z' zur freien Carb -oxylgruppe erforderlichenfalls unter Zusatz von salpetriger Säure.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen umwandeln oder abspalten.
So kann man beispielsweise aus erhaltenen amidierten In dan bzw. Tetrahydronaphthalincarbonsäuren, worin n = 0 ist, in an sich bekannter Weise die entsprechenden amidierten Indan- bzw. Tetrahydronaphthalinessigsäuren aufbauen, in denen n = 1 ist.
Dabei kann man in üblicher, insbesondere in der aus der Literatur für analoge CarbonsäureoAufbaureaktionen bekannten, Weise vorgehen, beispielsweise indem man das erhaltene Amid in üblicher Weise wie mit Natronlauge zur Säure hydrolysiert, diese in einen reaktionsfähigen Ester, z.B. das Chlorid- oder Bromid derselben, überführt und dieses mit Diazomethan zum entsprechenden Keten umsetzt und Solvolyse dieses zur entsprechenden amidierten homologen Carbonsäure, hydrolysieren.
Bei der Umsetzung des z.B. wie vorstehend erhaltenen reaktionsfähigen Esters mit Diazomethan zum Diazoketon, Umlagerung desselben zum Keten und Solvolyse desselben arbeitet man vorteilhaft nach der bekannten Verfahrensweise von Arndt-Eistert, indem man das Diazoketon in Form eines rohen Reaktionsgemisches, vorteilhaft in Gegenwart eines Katalysators, z.B. von Silber oder einer Silberverbindung, wie Silberoxid, erforderlichenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, wie eines Äthers, z.B. von Diäthyläther, oder eines Kohlenwasserstoffes, z.B. von Benzol oder eines Alkans, thermisch oder photochemisch mit einem dem gewünschten Amid entsprechenden Amin umsetzt ohne das intermediär gebildete Keten zu isolieren.
In erhaltenen Verbindungen kann man weiterhin freie Hydroxygruppen und veresterte oder verätherte Hydroxygruppen Ro ineinander umwandeln.
So kann man beispielsweise eine freie Hydroxylgruppe durch Umsetzung mit einer vorzugsweise funktionell abgewandelten Säure, z.B. Niederalkancarbonsäure, z.B. zu einer Niederalkanoyloxygruppe R,, verestern oder durch Umsetzung mit einem Verätherungsmittel, z.B. mit einem Niederalkylierungsmittel, z.B. zu einer Niederalkoxygruppe R,, veräthern.
Eine.funktionell abgewandelte Säure, z.B. Niederalkancarbonsäure, ist beispielsweise ein Anhydrid, wie das Anhydrid, z.B. ein Niederalkancarbonsäureanhydrid, ein Anhydrid mit einer Halogen-, wie der Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, z.B. ein Niederalkancarbonsäurechlorid oder -bromid, oder das innere Anhydrid, z.B. ein Niederalkylketen, ein reaktionsfähiger Ester, d.h. ein Ester mit elektronenanziehenden Strukturen, z.B. ein NiederalkancarbonsäurephenylF, -(p-nitro);phenyl- oder -cyanmethylester, oder ein reaktives Amid, z.B. ein N-Niederalkänoylimidazol oder 3,S-di- methyl-pyrazol.
Veräthernde Mittel sind beispielsweise reaktionsfähige veresterte Alkohole, wie mit einer Mineralsäure, z.B. mit Jod-, Chlor- oder Bromwasserstoff- oder Schwefelsäure, oder organischen Sulfonsäure, z.B. mit p-Toluol-, p-Brombenwi, Benzol-, Methan-, Äthan- oder Äthensulfonsäure, oder Fluorsulfonsäure veresterte Alkohole, sowie Diazolalkane. Als Niederalkylierungsmittel sind somit beispielsweise Mederalkyl- chloride, jodide, -bromide, z.B. Methyljodid, Diriederalkyl- sulfate, z.B. Dimethyl- oder Diäthylsulfat oder Methylfluorsulfonat, Niederalkylsulfonate. wie Niederalkyl-, z.B.
Methyl-, -p-toluol-, -pbrombenzol- -methan- oder -äthansulfonate, sowie Diazoalkane, z.B. Diazomethan, zu nennen.
Die Umsetzungen mit vorzugsweise funktionell abgewandelten Säuren bzw. mit Verätherungsmitteln, z.B. den vorstehend hervorgehobenen, kann in üblicher Weise durchgeführt werden, bei der Umsetzung mit Diazoalkanen in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, z.B. in Diäthyläther, oder bei der Umsetzung von reaktionsfähigen veresterten Alkoholen beispielsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie einer anorganischen Base, wie eines Alkali- oder Erdalkalimetailhydroxides oder carbonates, z.B.
von Natrium-Kalium- oder Calciumhydroxid oder -carbonat, oder einer tertiären oder quaternären Stickstoffbase, z.B. von Pyridin, a-Picolin, Chinolin, Triäthylamin, oder Tetraäthyloder Benzyltriäthyiammoniumhydroxid, und/oder eines für die jeweilige Umsetzung üblichen Lösungsmittels. weiches auch aus einem Überschuss des für die Veresterung verwendeten funktionellen Säurederivakes, z.B. eines Niederalkansäureanhydrides oder chlorides, oder für die Verätherung beispielsweise verwendeten Niederaikylhalogenides oder -sulfates, und/oder einer als basisches Kondensationsmittel verwendeten tertiären Stickstoffbase, z.B. in Triäthylamin oder Pyridin, bestehen kann, erforderlichenfalls bei erhöhter Temperatur.
Empfehlenswert ist insbesondere die Methylierung mittels Methyljodid in Amylalkohol/Kaliumcarbonat bei Siedetemperatur, sowie die Acylierung mittels eines Niederalkansäurehydrides bei 50-1500 oder mittels eines Niederalkanoylchlo- rides in Pyridin oder Pyridin/Triäthylamin bei Temperaturen zwischen -20 und +100 C.
Umgekehrt kann man auch verätherte oder vor allem veresterte Hydroxylgruppe R,, beispielsweise durch Hydrolyse, in die freie Hydroxygruppe umwandeln. Diese Umwandlun gen können in üblicher Weise durchgeführt werden, beispielsweise in der eingangs für die Hydrolyse von funktionell abgewandelten Carboxylgruppen Z' beschriebenen Weise.
In erhaltenen Verbindungen kann man weiterhin Acylamino- und eine Aminogruppe Ro ineinander umwandeln.
So kann man eine freie Aminogruppe in üblicher Weise zu einer Acylaminogruppe Ro acylieren, beispielsweise durch übliche Umsetzung mit einer vorzugsweise funktionell abgewandelten Säure, wie einem der vorstehend für die Veresterung von Hydroxy Ro hervorgehobenen funktionellen Säurederivate, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie eines der für die Veresterung von Hy droxy Ro hervorgehobenen, und nach der dort angegebenen Verfahrensweise.
Umgekehrt kann man erhaltene Acylaminogruppen zur freien Aminogruppe hydrolysieren, beispielsweise wie eingangs für die Hydrolyse von funktionell abgewandelten Carboxylgruppen Z' angegeben.
In erhaltenen Verbindungen kann man weiterhin Amino Ro in gegebenenfalls verestertes oder veräthertes Hydroxy Ro umwandeln, beispielsweise durch übliche Diazotierung, z.B. mittels salpetriger Säure, und Umsetzung, vorzugsweise in-situ, des erhaltenen Diazoniumsalzes mit einer Säure oder einem Alkohol RoH.
Die genannten Reaktionen können gegebenenfalls gleichzeitig oder nacheinander und in beliebiger Reihenfolge durch- geführt werden.
Die genannten Reaktionen werden in üblichen Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensationsund/oder katalytischen Mitleln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man gegebenenfalls salzbildende Endstoffe in freier Form oder in Form ihrer Salze, die sich in üblicher Weise ineinander oder in andere Salze umwandeln lassen. So erhält man basische Verbindungen in freier Form ihrer Salze mit Säuren. Erhaltene Salze mit Säuren können in an sich bekannter Weise, z.B. mit Alkalien oder Ionervaustauschern in die freien Verbindungen übergeführt werden. Von den letz teren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder an orgarischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymaleinoder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese und andere Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z.B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinnund zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches und/oder Salzes und/oder Racemates bzw. Antipoden verwendet.
Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen in Form eines oder mehrerer der jeweils möglichen Stereoisomeren, z.B. hinsichtlich der Stellung von RCO- und Ro als Stellungsisomere oder als Gemisch derselben und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome als reine optische Isomere, z.B. op tischen Antipoden, oder als Isomerengemische, wie Racemate, Diastereomerengemische oder Racematgemische, vorliegen.
Erhaltene Stereoisomerengemische, wie Diastereomeren gemische oder Gemische von Stellungsisomeren und/oder Racematgemische können aufgrund der physikatisch-chemi- schen Unterschiede der Beanstandteile in bekannter Weise in die reinen Isomeren, wie Stellungsisomeren oder Diastereomeren oder Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte KristaSisa- tion.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen eines Endstoffes mit einer mit dem Racemat Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die Dund L-Formen von Weinsäuren, Di-o-toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure.
Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So kann man Nitrile der Formel (II) z.B. herstellen durch Ringschluss einer =,-Cyano-cc(3-Rl-4-R2-phenyl)--R -essig- bzw. 0-Cyano-p-(3-Rl-4-R3-phenyl)-p-R3-propionsäure oder eines funktionellen Carboxyderivates davon. welche seinerseits z.B. durch Umsetzung eines ,a-R3-3-Rl-4-R2 Ben- zylidenmalonesters mit Alkalimetallcyanid, Decarboxylierung und Hydrolyse oder eines a-R,-3-R1-4-R2-phenylacetonitrils mit Acrylester und Hydrolyse und gewünschtenfalls funktionell Abwandlung der erhaltenen Säure hergestellt werden kann, und Reduktion der Oxogruppe nach Wolff-Kishner.
Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, z.B. zur Fieberbehandlung, zur Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises, von nichtinfektiösen Entzündungszuständen und/oder von mittelschweren Schmerzzuständen verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen, z.B. oralen, parenteralen oder topischen Verabreichungen eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, weiche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B.
Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstereat, und/oder Poly äthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiuminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Me thyicellulose Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B.
Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Enzyme der Bindemittel und/oder Brausemischungen, oder Absorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, Suppositorien oder Salben in erster Linie Fettemulsionen oder Suspensionen.
Die pharmakologischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netzund/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B.
mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50% des Aktivstoffes.
Die empfohlene Tagesdosis für einen etwa 75 kg schweren Warmblüter beträgt 25-250 mg.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
Zu 5 g 5-Benzoyl 6-hydroxy-indan-1-carbonsäurenitril fügt man 50 g Polyphosphorsäure und erwärmt unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 1 Stunde auf 80.900. Dann kühlt man auf 30 ab und versetzt unter Rühren und kräftigem Verreiben mit 200 ml Wasser. Nun wird der gebildete Niederschlag abfiltriert. Chromatographie an 200 g Silicagel mit Aceton als Elutionsmittel sowie fraktionierte Kristallisation aus Dimethylformamid-Wasser ergibt das 5-Benzoyl-6 -hydroxy-indan-l-carbonsäureamid von F. 205-207".
Das Ausgangsmaterial kann auch nachstehendem Wege hergestellt werden:
Eine Lösung von 30,9 g 6-Methoxy-indan-l-carbonsäure- methylester in 60 g Methanol und 31 g Ammoniak wird im Autoklaven 30 Stunden auf 900 erwärmt (Maximaldruck 20 bar). Die so erhaltene Suspension wird im Vakuum auf ein Drittel des Volumens eingedampft, mit Äther versetzt und abfiltriert. Das abfiltrierte 6-Methoxyiindan-l-carbonsäure- amid schmilzt bei 168-169 .
Eine Lösung von 5 g des vorgenannten Amides in 50 ml Phosphoroxychlorid wird 1 Stunde bei 600 unter Wasser ausschluss gerührt. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Eindampfrückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser.
Die organischen Phasen werden neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, Das als Eindampfrückstand zurückbleibende, nach Behandlung mit Aktivkohle farblos gewordene Öl wird direkt weiter verarbeitet: IR-Spektrum (CH2CI2): Ymax 2250 cm 1 (m).
Ausgehend von 4 g 6-Methoxy-indan-l-carbonsäurenitril und 9,65% Benzoylchlorid erhält man nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren das 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-1- -carbonsäurenitril vom F. 86-87 (aus ÄtherPetroläther).
The invention relates to a process for the preparation of new carboxamides of the general formula I containing the Indian or tetrahydronaphthalene ring
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where one of the two radicals R1 and R2 is the acyl radical RCO of a carboxylic acid of aromatic character and the other is a radical Ro which is hydrogen, alkyl, optionally esterified or etherified hydroxy or optionally acylated amino, Rs is hydrogen, alkyl or hydroxyalkyl, m is 1 or 2 denotes and n denotes 0 or 1, optionally in the form of their salts.
In the acyl radical of a carboxylic acid of aromatic character of the formula R-CO-, R denotes a radical of aromatic character bonded via a carbon atom. Such is to be understood as meaning an optionally substituted aromatic radical which may contain one or more than one heteroatom. An aromatic radical optionally containing one or more than one heteroatom is, for example, a bicyclic, but preferably monocyclic, aryl or heteroaryl radical with 5 or 6 ring members, a heteroaryl radical preferably containing a heteroatom such as nitrogen, oxygen or sulfur. As substituents of R are in particular lower alkyl, such as methyl, lower alkoxy, such as methoxy or ethoxy, halogen, such as chlorine, bromine or fluorine and / or trifluoromethyl.
Thus, as a preferred acyl radical of aromatic character, lower alkyl, e.g. Methyl, lower alkoxy, e.g. Methoxy, halogen, e.g. Chlorine, bromine or fluorine, or trifluoromethyl-substituted, but preferably unsubstituted thenoyl, pyridoyl or especially benzoyl are suitable.
Alkyl Ro and Ra are, for example, straight-chain or branched lower alkyl with 1-7, in particular 1-4, carbon atoms attached in any position. Examples include straight-chain or branched heptyl, hexyl, pentyl and, in particular, n-, sec-, iso- or tert-butyl, isopropyl, propyl, ethyl and methyl which are bound in any position.
Esterified hydroxy R ″ is, for example, a hydroxyl group esterified with a carboxylic acid, preferably with a lower alkanecarboxylic acid having up to 7, in particular 2-4, carbon atoms. Examples are caproyloxy, valeroyloxy, isovaleroyloxy and, in particular, butyryloxy, propionyloxy and acetoxy.
Etherified hydroxy Ro is, for example, hydroxy etherified with a low alkanol with 1-7, in particular with 1-4, carbon atoms. Examples are straight-chain or branched heptyloxy, hexyloxy, pentyloxy and n.-sec-, iso- or tert-butoxy, isopropoxy, propoxy, ethoxy and methoxy.
Acylamino Ro contains as acyl radical e.g. the remainder of a carboxylic acid, preferably a lower alkanecarboxylic acid with up to 7, in particular with 2-4, carbon atoms. Examples are caproylamino, valeroylamino, isovaleroylamino, butyrylamino, propionylamino and acetylamino
Hydroxyalkyl R8 is, for example, hydroxy-lower alkyl, preferably monohydroxy-lower alkyl with 1X7, in particular with 1-4, carbon atoms, the hydroxy group preferably being in position. Hydroxymethyl may be mentioned as an example.
The new compounds have valuable pharmacological properties, especially an antipyretic and an anti-inflammatory effect. For example, in the yeast fever test with oral administration in a dose of 3-30 mg / kg to rats, they show a clear antipyretic effect and in the kaolino edema test with oral administration in a dose of 3-100 mg / kg a clear anti-inflammatory effect.
The compounds can therefore be used as anti-inflammatory agents or
Antirheumatic, antipyretic and mild analgesic use.
The invention relates primarily to:
Compounds of the general formula I in which, in the radical of the formula R-CO-, R, a mono- or bicyclic aryl radical which is optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy, halogen and / or trifluoromethyl or a heteroaryl radical having nitrogen, oxygen or sulfur atoms, each with 5 or 6 ring members, Ro is hydrogen or lower alkyl, optionally hydroxy esterified with a lower alkanecarboxylic acid or etherified with a lower alkanol or optionally amino acylated by a lower alkanecarboxylic acid each with up to 7 carbon atoms, R3 denotes hydrogen, lower alkyl or a-hydroxy-lower alkyl with up to 4 each Is carbon atoms, n is 0 or 1 and m is 1 or 2.
The invention relates in particular to:
Compounds of the general formula I in which in the radical of the formula R-CO- R a monocyclic aryl radical which is optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy, halogen and / or trifluoromethyl or a heteroaryl radical which is optionally substituted by lower alkyl or lower micoxy and has a nitrogen, oxygen or sulfur atom 5 or 6 ring members, Ro is hydrogen, optionally esterified with a lower alkanoic acid with 2 to 4 carbon atoms or etherified with a lower alkanol with 1 to 4 carbon atoms, Rs is hydrogen or lower alkyl with up to 4 carbon atoms, n is 0 or 1 and m Is 1 or 2.
The invention relates in particular to:
The compounds of the general formula I mentioned in the examples.
The process according to the invention for the preparation of the new compounds is characterized. that in a compound of the general formula II
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where Z denotes a radical which can be converted into the carbamyl group by hydrolysis and R1, R2, R 1, R4, n and m have the meanings given, Z converts hydrolytically into the carbamyl group.
A radical Z is, for example, one of the formula - (CH, -CN.
The hydrolysis can be carried out in the usual way, preferably in the presence of a catalyst, for example a strong base such as an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide or carbonate, e.g. from sodium or potassium hydroxide or carbonate, or a strong acid such as a mineral acid, e.g. from hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or a carboxylic acid, e.g. of acetic acid, and in the hydrolysis of a cyano group Z 'to form the free carboxy group, if necessary with the addition of nitrous acid.
In the compounds obtained, in the context of the definition of the end products, substituents can be introduced, converted or split off.
For example, the amidated indan or tetrahydronaphthalenecarboxylic acids obtained, in which n = 0, can be used in a manner known per se to build up the corresponding amidated indan or tetrahydronaphthalene acetic acids in which n = 1.
This can be done in the usual manner, in particular in the manner known from the literature for analogous carboxylic acid build-up reactions, for example by hydrolyzing the amide obtained to the acid in the usual way, such as with sodium hydroxide solution, converting this into a reactive ester, e.g. the chloride or bromide thereof, converted and this reacts with diazomethane to the corresponding ketene and solvolysis hydrolyze this to the corresponding amidated homologous carboxylic acid.
When implementing the e.g. Reactive ester obtained as above with diazomethane to form the diazoketone, rearrangement of the same to the ketene and solvolysis of the same are advantageously carried out according to the known procedure of Arndt-Eistert by converting the diazoketone in the form of a crude reaction mixture, advantageously in the presence of a catalyst, e.g. of silver or a silver compound such as silver oxide, if necessary in the presence of a diluent such as an ether, e.g. of diethyl ether, or a hydrocarbon, e.g. of benzene or an alkane, thermally or photochemically with an amine corresponding to the desired amide without isolating the ketene formed as an intermediate.
In the compounds obtained, free hydroxyl groups and esterified or etherified hydroxyl groups Ro can also be converted into one another.
For example, a free hydroxyl group can be reacted with a preferably functionally modified acid, e.g. Lower alkanoic acid, e.g. esterify to a lower alkanoyloxy group R ,, or by reaction with an etherifying agent, e.g. with a lower alkylating agent, e.g. ethereal to a lower alkoxy group R ,,.
A functionally modified acid, e.g. Lower alkanoic acid, is for example an anhydride such as the anhydride, e.g. a lower alkanoic anhydride, an anhydride with a halogen, such as hydrochloric or hydrobromic acid, e.g. a lower alkanecarboxylic acid chloride or bromide, or the internal anhydride, e.g. a lower alkyl ketene, a reactive ester, i. an ester with electron withdrawing structures, e.g. a lower alkanecarboxylic acid phenylF, - (p-nitro); phenyl or cyanomethyl ester, or a reactive amide, e.g. an N-lower alkanoylimidazole or 3, S-dimethylpyrazole.
Etherifying agents are, for example, reactive esterified alcohols, such as with a mineral acid, e.g. with iodic, chloric or hydrobromic or sulfuric acid, or organic sulphonic acid, e.g. alcohols esterified with p-toluene, p-bromobenzene, benzene, methane, ethane or ethensulphonic acid, or fluorosulphonic acid, as well as diazole alkanes. Lower alkylating agents are thus, for example, mederalkyl chlorides, iodides, bromides, e.g. Methyl iodide, di-lower alkyl sulfates, e.g. Dimethyl or diethyl sulfate or methyl fluorosulfonate, lower alkyl sulfonates. such as lower alkyl, e.g.
Methyl-, -p-toluene-, -pbrombenzene-, -methane- or -ethanesulphonates, as well as diazoalkanes, e.g. Diazomethane.
The reactions with preferably functionally modified acids or with etherifying agents, e.g. those highlighted above can be carried out in a conventional manner, when reacting with diazoalkanes in an inert solvent such as an ether, e.g. in diethyl ether, or in the reaction of reactive esterified alcohols, for example in the presence of a basic condensing agent such as an inorganic base such as an alkali or alkaline earth metal hydroxide or carbonate, e.g.
sodium-potassium or calcium hydroxide or carbonate, or a tertiary or quaternary nitrogen base, e.g. of pyridine, a-picoline, quinoline, triethylamine, or tetraethyl or benzyltriethylammonium hydroxide, and / or a solvent customary for the respective reaction. soft also from an excess of the functional acid derivative used for the esterification, e.g. a lower alkanoic acid anhydride or chloride, or lower alkyl halides or sulfates used for the etherification, for example, and / or a tertiary nitrogen base used as a basic condensing agent, e.g. in triethylamine or pyridine, if necessary at elevated temperature.
Particularly recommended is methylation using methyl iodide in amyl alcohol / potassium carbonate at boiling temperature, as well as acylation using a lower alkanoic acid hydride at 50-1500 or using a lower alkanoylchloride in pyridine or pyridine / triethylamine at temperatures between -20 and +100 C.
Conversely, etherified or, in particular, esterified hydroxyl groups R 1 can also be converted into the free hydroxyl group, for example by hydrolysis. These conversions can be carried out in a customary manner, for example in the manner described at the outset for the hydrolysis of functionally modified carboxyl groups Z '.
In the compounds obtained, acylamino and an amino group Ro can also be converted into one another.
For example, a free amino group can be acylated to an acylamino group Ro in the usual way, for example by the usual reaction with a preferably functionally modified acid, such as one of the functional acid derivatives highlighted above for the esterification of Hydroxy Ro, preferably in the presence of a basic condensing agent such as one of the for the esterification of Hydroxy Ro highlighted, and according to the procedure specified there.
Conversely, the acylamino groups obtained can be hydrolyzed to the free amino group, for example as indicated at the beginning for the hydrolysis of functionally modified carboxyl groups Z '.
In the compounds obtained, amino Ro can also be converted into optionally esterified or etherified hydroxy Ro, for example by conventional diazotization, e.g. by means of nitrous acid, and reaction, preferably in-situ, of the diazonium salt obtained with an acid or an alcohol RoH.
The reactions mentioned can, if appropriate, be carried out simultaneously or in succession and in any order.
The reactions mentioned are carried out in the usual manner in the presence or absence of diluents, condensation and / or catalytic agents, at a reduced, normal or elevated temperature, if appropriate in a closed vessel.
Depending on the process conditions and starting materials, salt-forming end products are optionally obtained in free form or in the form of their salts, which can be converted into one another or into other salts in the customary manner. Basic compounds are thus obtained in the free form of their salts with acids. Salts obtained with acids can be used in a manner known per se, e.g. be converted into the free compounds with alkalis or ion exchangers. Of the latter, salts can be obtained by reaction with organic or organic acids, especially those which are suitable for the formation of therapeutically useful salts.
Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, apple , Tartaric, citric, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid; Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.
These and other salts can also be used to purify the new compounds, e.g. by converting the free compounds into their salts, isolating them and converting them back into the free compounds. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, in the preceding and in the following the free compounds are meaningfully and expediently also the corresponding salts.
The invention also relates to those embodiments of the process in which a starting material is used in the form of a crude reaction mixture and / or salt and / or racemate or antipode obtainable under the reaction conditions.
The new compounds can, depending on the choice of starting materials and working methods, in the form of one or more of the particular possible stereoisomers, e.g. with regard to the position of RCO and Ro as positional isomers or as a mixture thereof and, depending on the number of asymmetric carbon atoms, as pure optical isomers, e.g. op tables antipodes, or as isomer mixtures, such as racemates, diastereomer mixtures or racemic mixtures.
Mixtures of stereoisomers obtained, such as mixtures of diastereomers or mixtures of positional isomers and / or mixtures of racemates, can be separated into the pure isomers, such as positional isomers or diastereomers or racemates, for example by chromatography and / or fractionated KristaSisa, due to the physicochemical differences between the constituent parts - tion.
Racemates obtained can be broken down into the optical antipodes by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent with the aid of microorganisms, or by reacting an end product with an optically active acid which forms salts with the racemate and separating the salts obtained in this way , e.g. due to their different solubilities, decompose into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. Optically active acids which are particularly common are e.g. the D and L forms of tartaric acids, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulphonic acid or quinic acid.
It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end products particularly mentioned at the beginning and especially to the end products specifically described or emphasized.
The starting materials are known or, if they are new, can be prepared by methods known per se. Thus one can use nitriles of formula (II) e.g. create by ring closure of a =, - cyano-cc (3-Rl-4-R2-phenyl) - R -acetic- or 0-cyano-p- (3-Rl-4-R3-phenyl) -p-R3 propionic acid or a functional carboxy derivative thereof. which in turn e.g. produced by reacting a, a-R3-3-Rl-4-R2 benzylidenemalonic ester with alkali metal cyanide, decarboxylation and hydrolysis or an aR, -3-R1-4-R2-phenylacetonitrile with acrylic ester and hydrolysis and, if desired, functional modification of the acid obtained can be, and reduction of the oxo group according to Wolff-Kishner.
The pharmacologically useful compounds of the present invention can e.g. for the manufacture of pharmaceutical preparations, e.g. for fever treatment, for the treatment of rheumatic diseases, of non-infectious inflammatory conditions and / or of moderate pain conditions, which contain an effective amount of the active substance together or in a mixture with inorganic or organic, solid or liquid, pharmaceutically acceptable carriers that are suitable for enteral, e.g. oral, parenteral or topical administrations are suitable. Preferably, tablets or gelatine capsules are used which contain the active ingredient together with diluents, e.g. Lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine, and lubricants, e.g.
Silica, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium or calcium stereate, and / or poly ethylene glycol; Tablets also contain binders, e.g. Magnesiuminium silicate, starches such as corn, wheat, rice or arrowroot starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and / or polyvinylpyrrolidone, and, if desired, disintegrants, e.g.
Starches, agar, alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate, enzymes of the binders and / or effervescent mixtures, or absorbents, colorants, flavorings and sweeteners. Injectable preparations are preferably isotonic aqueous solutions or suspensions, suppositories or ointments, primarily fat emulsions or suspensions.
The pharmacological preparations can be sterilized and / or auxiliary substances, e.g. Contain preservatives, stabilizers, wetting agents and / or emulsifiers, solubilizers, salts to regulate the osmotic pressure and / or buffers. The present pharmaceutical preparations, which, if desired, can contain further pharmacologically valuable substances, are made in a manner known per se, e.g.
by means of conventional mixing, granulating or coating processes, and contain from about 0.1% to about 75%, in particular from about 1% to about 50% of the active ingredient.
The recommended daily dose for a warm-blooded animal weighing approximately 75 kg is 25-250 mg.
The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.
example
50 g of polyphosphoric acid are added to 5 g of 5-benzoyl 6-hydroxy-indane-1-carboxylic acid nitrile and the mixture is heated to 80,900 for 1 hour in a nitrogen atmosphere. The mixture is then cooled to 30 and 200 ml of water are added while stirring and vigorously triturating. The precipitate formed is then filtered off. Chromatography on 200 g of silica gel with acetone as the eluent and fractional crystallization from dimethylformamide-water gives the 5-benzoyl-6-hydroxy-indane-1-carboxamide of F. 205-207 ".
The starting material can also be produced in the following ways:
A solution of 30.9 g of 6-methoxy-indane-1-carboxylic acid methyl ester in 60 g of methanol and 31 g of ammonia is heated to 900 in the autoclave for 30 hours (maximum pressure 20 bar). The suspension obtained in this way is evaporated to one third of the volume in vacuo, ether is added and the mixture is filtered off. The filtered-off 6-methoxyindane-1-carboxylic acid amide melts at 168-169.
A solution of 5 g of the aforementioned amide in 50 ml of phosphorus oxychloride is stirred for 1 hour at 600 ° C with exclusion of water. Then it is evaporated to dryness in vacuo and the evaporation residue is partitioned between methylene chloride and water.
The organic phases are washed neutral, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The oil remaining as evaporation residue, which has become colorless after treatment with activated charcoal, is processed further directly: IR spectrum (CH 2 Cl 2): Ymax 2250 cm 1 (m).
Starting from 4 g of 6-methoxy-indane-1-carboxylic acid nitrile and 9.65% benzoyl chloride, the process described in Example 1 gives 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carboxylic acid nitrile of F. 86-87 ( from ether-petroleum ether).