Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer den Indan- bzw. Tetrahydronaphthalinring aufweisender Carbonsäuren, deren Estern und Amiden der allgemeinen Formel I
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worin einer der beiden Reste R1 und R2 den Acylrest RCOeiner Carbonsäure aromatischen Charakter und der andere einen Rest Ro darstellt, der Wasserstoff, Alkyl, gegebenenfalls verestertes oder veräthertes Hydroxy oder gegebenenfalls acyliertes Amino bedeutet, Rs Wasserstoff, Alkyl oder Hydroxyalkyl bedeutet R4 gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxyl bedeutet, m 1 oder 2 bedeutet und n O oder 1 bedeutet, in freier Form oder in Form ihrer Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie die Verwendung derselben.
In dem Acylrest einer Carbonsäure aromatischen Charakters der Formel R-CO- bedeutet R einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen Rest aromatischen Charakters. Unter einem solchen Rest ist dabei ein gegebenenfalls substituierter, gegebenenfalls ein oder mehr als ein Heteroatom enthaltender aromatischen Rest zu verstehen. Ein gegebenenfalls ein oder mehr als ein Heteroatom enthaltender aromatischer Rest ist beispielsweise ein bicyclischer, vorzugsweise jedoch monocyclischer, Aryl- bzw. Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringgliedern, wobei ein Heteroarylrest vorzugsweise ein Heteroatom, wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthält. Als Substituenten von R sind insbesondere Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy oder Äthoxy, Halogen, wie Chlor, Brom oder Fluor und/oder Trifluormethyl zu nennen.
Somit kommt als bevorzugter Acylrest aromatischen Charakters insbesondere gegebenenfalls mehr- oder vor allem einfach durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Halogen, z.B. Chlor, Brom oder Fluor, oder Trifluormethyl substituiertes, vorzugsweise jedoch unsubstituiertes Thenoyl, Pyridoyl oder speziell Benzoyl in Betracht.
Alkyl Ro sowie Ra ist beispielsweise geradkettiges oder verzweigtes sowie in beliebiger Stellung gebundenes Niederalkyl mit 1-7, insbesonders mit 1-4, Kohlenstoffatomen. Als Beispiele seien geradkettiges oder verzweigtes sowie in beliebiger Stellung gebundenes Heptyl, Hexyl, Pentyl sowie insbesondere n-, sek.-, iso- oder tert.-Butyl, Isopropyl, Propyl, Äthyl und Methyl genannt.
Verestertes Hydroxy Ro ist beispielsweise eine mit einer Carbonsäure, vorzugsweise mit einer Niederalkancarbonsäure mit bis zu 7, insbesondere mit 2-4, Kohlenstoffatomen, veresterte Hydroxylgruppe. Als Beispiele für verestertes Hydroxy Ro seien Caproloxy, Valeroyloxy, Isovaleroyloxy sowie insbesondere Butyryloxy, Propionyloxy und Acetoxy genannt.
Veräthertes Hydroxy Ro ist beispielsweise mit einem Niederalkanol mit 1-7, insbesondere mit 1-4, Kohlenstoffatomen veräthertes Hydroxy. Als Beispiele für veräthertes Hydroxy Ro seien geradkettiges oder verzweigtes Heptyloxy, Hexyloxy, Pentyloxy sowie n.-sek-, iso- oder tert.-Butoxy, Isopropoxy, Propoxy, Äthoxy und Methoxy genannt.
Acylamino Ro enthält als Acylrest z.B. den Rest einer Carbonsäure, vorzugsweise einer Niederalkancarbonsäure, vorzugsweise einer Niederalkancarbonsäure mit bis zu 7, ins besondere mit 2-4, Kohlenstoffatomen. Als Beispiele für Acylamino Ro seien Caproylamino, Valeroylamino, Isovaleroylamino, Butyrylamino, Propionylamino und Acetylamino genannt.
Hydroxalkyl R3 ist beispielsweise Hydroxyniederalkyl, vorzugsweise Monohydroxyniederalkyl mit 1-7, insbesondere mit 1-4, Kohlenstoffatomen, wobei sich die Hydroxygruppe vorzugsweise in Stellung befindet. Als Beispiele für Hydroxyalkyl R3 sei vor allem Hydroxymethyl genannt.
Verestertes Carboxyl R4 ist beispielsweise mit einem ge gebenenfalls substituierten, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatom(e) unterbrochenen Alkohol aliphatischen Charakters verestertes Carboxyl, wobei unter einem Alkohol aliphatischen Charakters ein Alkohol zu verstehen ist, dessen mit der esterbildenden Hydroxygruppe verbundenes Kohlenstoffatom nicht Teil eines aromatischen Systems ist. Ein gegebenenfalls substituierter, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatom(e) unterbrochener Alkohol aliphatischen Charakters ist beispielsweise ein gegebenenfalls durch einen Aryl- oder Heteroarylrest, der auch durch Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, oder durch Niederalkoxy oder Hydroxy substituiertes Alkanol.
Niederalkoxyalkanole sind z.B. Niederaikoxyniederalka- nole, die im Niederalkylteil 1-7, insbesondere 1-4, und im Niederalkylenteil 2-4, insbesondere 2, Kohlenstoffatome enthalten. Beispielsweise seien Äthoxyäthanol und Methoxy äthanol genannt.
Im Arylteil gegebenenfalls substituierte Aralkanole sind beispielsweise im Phenylteil gegebenenfalls durch Niederalkyl und/oder Niederalkoxy mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Methoxy oder Äthoxy, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom und/oder Trifluormethyl substituierte aoder p-Phenylniederalkanole mit 1-4, insbesondere 1-3, Kohlenstoffatomen im Niederalkylenteil. Beispielsweise seien gegebenenfalls wie angegeben substituierte 2-Phenylpropanole, 1 oder 2-Phenyläthanole, wie Phenäthylalkohol, und Benzylalkohole genannt.
Im Heteroarylteil gegebenenfalls substituierte Heteroarylalkanole sind beispielsweise im Pyridylteil gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl oder Methoxy, substituierte vorzugsweise jedoch unsubstituierte Pyridylniederalkanole mit 1-4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einem, Kohlenstoffatom im Niederalkylteil. Beispielsweise seien (2-Pyridyl)methanol, (4-Pyridyl)methanol und (2-Pyridyl)äthanol genannt.
Hydroxyalkanole sind beispielsweise Hydroxyniederalkanole, die eine oder mehrere, vorzugsweise 1-3, Hydroxygrap- pen aufweisen und im Niederalkylenteil 2-4, insbesondere 2 oder 3, Kohlenstoffatome enthalten. Beispielsweise seien Propylenglykol, Äthylenglykol und Glycerin genannt.
Unsubstituierte Alkanole sind beispielsweise geradkettige oder verzweigte Niederalkanole mit 1-7, insbesondere mit 1-4, Kohlenstoffatomen, wie eines der isomeren Heptanole, Hexanole, Pentanole oder Butanole, Isopropanol, Propanol, Äthanol oder Methanol.
Amidiertes Carboxyl R4 enthält als Aminogruppe eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe.
Sekundäre Aminogruppen sind beispielsweise durch die Hydroxy- oder Aminogruppe oder durch gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl substituierte Aminogruppen. Substituierte Niederalkylaminogruppen sind vorzugsweise durch Niederalkoxy oder Mono oder Diniederalkylamino substio tuierte Niederalkylaminogruppe mit im Alkylteil 1-4, insbesondere 1 oder 2, und im Alkylenteil 2-4, insbesondere 2, Kohlenstoffatomen. Unsubstiluiertes Niederalkylamino kann geradkettig oder verzweigt sein und enthält beispielsweise 1-7, insbesondere 1-4, Kohlenstoffatome.
Als sekundäre Aminogruppen seien beispielsweise Hydroxylamino, Hydrazino, Di methylaminoäthylamino Diäthylaminoäthylamino, Äthoxy äthylamino, Butylamino, Isopropylamino, Propylamino, Äthylamino und Methylamino genannt.
Tertiäre Aminogruppen sind beispielsweise durch zwei gleiche oder verschiedene Niederalkylreste mit 1-7, insbesondere mit 1-4, Kohlenstoffatomen oder durch gegebenenfalls durch ein Heteroatom, wie Schwefel, Stickstoff oder Sauerstoff, unterbrochene, zusammen mit dem Amino-Stickstoffatom einen 4-7-, insbesondere 5- oder 6-gliedrigen, Ring bil dendes, geradkettiges oder verzweigtes Niederalkylen mit 4-9, insbesondere 5-8, Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppen. Als tertiäre Aminogruppen seien beispielsweise gegebenenfalls C-niederalkylierte Thiomorpholino-, Piperazino-, Piperidino-, Pyrrolidino-, Morpholino-, N'-Niederalkyl-, wie N'-Methyl- oder N'-Äthyl piperazinoreste sowie Dimethyl amino, Diäthylamino, Äthyimethylamino und Dipropylamino genannt.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine antipyretische und eine antiinflammatorische Wirkung. So zeigen sie beispielsweise im Hefefiebertest bei oraler Gabe in einer Dosis von 3-30 mg/kg an der Ratte eine deutliche antipyretische Wirkung sowie im Kaolinoedemtest bei oraler Gabe in einer Dosis von 3-100 mg/kg eine deutliche antiinflammatorische Wirkung.
Die Verbindungen können daher als Antiphlogistica, bzw.
Antirheumatica, Antipyretica und milde Analgetica Verwendung finden.
Die Erfindung betrifft in erster Linie:
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin in dem Rest der Formel R-CO- R einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituierten, mono- oder bicyclischen Arylrest oder ein Stickstof±-, Sauerstoff- oder Schwefelatom aufweisenden Heteroarylrest mit jeweils 5 oder 6 Ringgliedern darstellt, Rn Wasserstoff oder Niederalkyl, gegebenenfalls mit einer Niederalkancarbonsäure verestertes oder mit einem Niederalkanol veräthertes Hydroxy oder gegebenenfalls durch eine Niederalkancarbonsäure acyliertes Amino mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, R3 Wasserstoff, Niederalkyl oder a-Hydroxyniederalkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R4 eine gegebenenfalls durch ein Niederalkanol,
das durch einen gegebenenfalls durch Niederalkoxy, Niederalkyl, Halogen- und/oder Trifluormethyl substituierF ten Arylrest durch einen gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy substituierten Heteroarylrest, durch Niederalkoxy oder durch Hydroxy substituiertes veresterte Carboxylgruppe oder als Aminogruppe eine Diniederalkyl arninoniederalkylaminogruppe, Hydroxylamino, Hydrazino, eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Thiomorphollno-, Piperidino-, Pyrrolidino- oder N'-Niederalkylpiperazinogruppe aufweisen de amidierte Carboxylgruppe bedeutet, und n 0 oder 1 und m 1 oder 2 bedeutet.
Die Erfindung betrifft insbesondere:
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin in dem
Rest der Formel R-CO- R einen gegebenenfalls durch Nie deralkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituierten monocyclischen Arylrest oder einen ein Stick stoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom aufweisenden, gege benenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy substituier ten Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringgliedern darstellt, Ro
Wasserstoff, gegebenenfalls mit einer Niederalkancarbon säure mit einem Niederalkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffato men veräthertes Hydroxy bedeutet,
R3 Wasserstoff oder Nie deralkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R4 gegebe nenfalls durch ein Niederalkanol verestertes oder als Aminogruppe eine gegebenenfalls N-mono- oder N,N-diniederalkylierte Aminogruppe aufweisendes amidiertes Carboxy bedeutet, n 0 oder list und m 1 oder 2 ist.
Die Erfindung betrifft vor allem:
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin RCOgegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Chlor und/oder Trifluormethyl substituiertes Benzoyl, Thenoyl oder Pyridoyl, bedeutet, Ro Wasserstoff, Acetoxy, Methoxy, Äthoxy oder Hydroxy bedeutet, R3 Wasserstoff bedeutet, R4 gegebenenfalls mit einem Niederalkoxyäthanol, wie Methoxy- oder Äthoxyäthanol, einem Phenylniederalkanol, wie Phenäthyloder Benzylalkohol, einem Pyridylmethanol, einem Hydroxyniederalkanol, wie Äthylenglykol, Propylenglykol oder Glycerin, oder einem Niederalkanol mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen verestertes Carboxyl bedeutet, n 0 ist und m list.
Die Erfindung betrifft speziell:
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R-CO Benzoyl, Thenoyl oder Pyridoyl bedeutet, Ro Methoxy oder Hydroxy bedeutet, R3 Wasserstoff bedeutet, R4 gegebenenfalls mit einem Niederalkanol mit 1-4 Kohlenstoffatomen verestertes Carboxyl bedeutet, n 0 ist und m list.
Die Erfindung betrifft namentlich:
Die in den Beispielen genannten Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel II
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worin einer der Reste R1, und R2, für einen Rest RCH(OH)der andere einen Rest Ro bedeutet, und R, R,, R3, R4, n und m die angegebenen Bedeutungen haben, den Rest RCH(OH)zu dem Rest RCO- oxydiert.
Die Oxidation kann in üblicher Weise durchgeführt werden, beispielsweise mittels eines üblichen Oxidationsmittels, z.B. mit einem anorganischen Oxidationsmittel, wie mit einem Komplex aus Dimethylsulfoxid und Chlor in Gegenwart eines tertiären Amins, z.B. von Triäthylamin, oder mit Natriumperjodat, vorzugsweise in Gegenwart von Rutheniumoxid und von Wasser, mit einem Kupfer-(II)-Salz, z.B. von Kupfer-(II)-acetat oder -sulfat, mit Wismutoxid, Mangandioxid oder vor allem Chromsäure oder Chromtrioxid, vorteilhaft in einem gegenüber dem verwendeten Oxidationsmittel inerten Lösungsmittel, z.B. in einer Niederalkancarbonsäure, wie Essigsäure, oder in Pyridin, Chinolin oder ähnlichen heterocyclischen Basen, oder mit organischen Oxidationsmitteln, z.B.
mit N-Chlorsuccinimid in Gegenwart eines Dialkylsuffl des, wie von Dimethylsulfid, oder mit Hypohalogeniten, beispielsweise mit tert.--Butyihypochlorit, oder halogenierten Chinonen, beispielsweise mit Chloranil, oder insbesondere mit Aldehyden oder vor allem Ketonen, beispielsweise mit Niederalkanonen, Cycloalkanonen oder Chinonen, wie Aceton, Cyclohexanon oder Benzochinon, in Gegenwart geeigneter Katalysatoren, wie Metallsalzen, insbesondere Aluminiumsalzen, von verzweigten niederen Alkanolen oder Phenolen, beispielsweise mit Aluminiumisopropylat, Aluminiumtert. butylat oder Aluminiumphenolat, auch hierbei vorzugsweise in einem Lösungsmittel, insbesondere einem Überschuss des verwendeten Ketons und/oder des dem verwendeten Metallalkoholat entsprechenden Alkohols.
Bei der Durchführung der Oxidation ist jedoch darauf zu achten, dass andere oxidierbare Gruppen nicht angegriffen werden.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Defirrition der Endstoffe Substituenten einführen umwandeln oder abspalten.
So kann man beispielsweise eine veresterte Carboxylgruppe R4 in eine andere solche überführen.
So kann man eine veresterte Carboxylgruppe R4 ferner in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzung mit einem Metallsalz, wie dem Natrium- oder Kaliumsalz, eines Alkohols oder mit diesem selbst in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise einer starken Base, wie eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxides oder -carbonates, z.B. von Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat, oder einer starken Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. von Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder einer Carbonsäure, z.B. von Essigsäure, von Benzol- oder Toluolsulfonsäure oder einer Lewissäure, z.B. von Bortrifluorid-Ätherat, zu einer anderen ver esterten Carboxylgruppe R4 umestern.
Ferner kann man erhaltene, gegebenenfalls veresterte oder amidierte Indan- bzw. Tetrahydronaphthalincarbonsäuren, worin n = 0 ist und Indan- bzw. Tetrahydronaphthalinessigsäuren, worin n = list, ineinander überführen.
So kann man beispielsweise aus erhaltenen, gegebenenfalls veresterten oder amidierten Indan- bzw. Tetrahydronaphtha lincarbonsäuren, worin n = 0 ist, in an sich bekannter Weise die entsprechenden, gegebenenfalls veresterten oder amidierten Indan- bzw. Tetrahydronaphthalinessigsäuren aufbauen, in denen n = list.
Dabei kann man in üblicher, insbesondere in der aufs der Literatur für analoge Carbonsäure-Aufbaureaktionen bekannten, Weise vorgehen, ausgehend von einer erhaltenen Säure beispielsweise durch Überführung in einen reaktionsfähigen Ester, z.B. das Chlorid- oder Bromid derselben, Umsetzung mit Diazomethan zum entsprechenden Keten und Solvolyse desselben zur entsprechenden, gegebenenfalls veresterten oder amidierten homologen Carbonsäure.
Bei der Umsetzung des z.B. wie vorstehend erhaltenen reaktionsfähigen Esters mit Diazomethan zum Diazoketon, Umlagerung desselben zum Keten und Solvolyse desselben arbeitet man vorteilhaft nach der bekannten Verfahrensweise von Arndt-Eistert, indem man das Diazoketon in Form eines rohen Reaktionsgemisches, vorteilhaft in Gegenwart eines Katalysators, z.B. von Silber oder einer Silberverbindung, wie Silberoxid, erforderlichenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, wie eines Äthers, z.B. von Diäthyläther, oder eines Kohlenwasserstoffes, z.B. von Benzol oder eines Alkans, thermisch oder photochemisch mit Wasser oder einem dem gewünschten Ester oder Amid entsprechenden Alkohol oder Amin umsetzt ohne das intermediär gebildete Keten zu isolieren.
In erhaltenen Verbindungen kann man weiterhin freie Hydroxygruppen und veresterte oder verätherte Hydroxygruppen Ro ineinander umwandeln.
So kann man beispielsweise eine freie Hydroxylgruppe durch Umsetzung mit einer vorzugsweise funktionell abgewandelten Säure, z.B. Niederalkancarbonsäure, z.B. zu einer Niederalkanoyloxygruppe R,, verestern oder durch Umsetzung mit einem Verätherungsmittel, z.B. mit einem Niederalkylierungsmittel, z.B. zu einer Niederalkoxygruppe R,, ver äthern.
Eine funktionell abgewandelte Säure, z.B. Niederalkan carbonsäure, ist beispielsweise ein Anhydrid, wie das Anhydrid, z.B. ein Niederalkancarbonsäureanhydrid, ein Anhydrid mit einer Halogen-, wie der Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, z.B. ein Niederalkancarbonsäurechlorid oder -bromid, oder das innere Anhydrid, z.B. ein Niederalkylketen, ein reaktionsfähiger Ester, d.h. ein Ester mit elektronenanziehenden Strukturen, z.B. ein Niederalkancarbonsäurephenyl-, -(p-nitro)-phenyl- oder -cyanmethylester, oder ein reaktives Amid, z.B. ein N-Niederalkanoylimidazol oder -3.5-dimethyl -pyrazol.
Veräthernde Mittel sind beispielsweise reaktionsfähige veresterte Alkohole, wie mit einer Mineralsäure, z.B. mit Jod. Chlor- oder Bromwasserstoff- oder Schwefelsäure, oder organischen Sulfonsäure, z.B. mit p-Toluol-, p.-Brombenzol-, Benzol-, Methan-, Äthan- oder Äthensulfonsäure, oder Fluorsulfonsäure veresterte Alkohole, sowie Diazolalkane. Als Niederalkylierungsmittel sind somit beispielsweise Niederalkylchloride, jodide, -bromide, z.B. Methyljodid, Diniederalkylsulfate, z.B. Dimethyl- oder Diäthylsulfat oder Methylfluorsulfonat, Niederalkylsulfonate, wie Niederalkyl-, z.B. Methyl-, -p-toluolo, -p-brombenzol- -methan- oder -äthansulfonate, sowie Diazoalkane, z.B. Diazomethan, zu nennen.
Die Umsetzungen mit vorzugsweise funktionell abgewandelten Säuren bzw. mit Verätherungsmitteln, z.B. den vorstehend hervorgehobenen, kann in üblicher Weise durchgeführt werden, bei der Umsetzung mit Diazoalkanen in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, z.B. in Diäthyläther, oder bei der Umsetzung von reaktionsfähigen veresterten Alkoholen beispielsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie einer anorganischen Base, wie eines Alkaly- oder Erdalkalimetallhydroxides oder -carbonates, z.B.
von Natrium-Kalium- oder Calciumhydroxid oder -carbonat, oder einer tertiären oder quaternären Stickstoffbase, z.B. von Pyridin, a-Picolin, Chinolin, Triäthylamin, oder Tetraäthyloder Benzyltriäthylammoniumhydroxid, und/oder eines für die jeweilige Umsetzung üblichen Lösungsmittels, welches auch aus einem Oberschuss des für die Veresterung verwendeten funktionellen Säurederivates, z.B. eines Niederalkansäureanhydrides oder- chlorides, oder für die Verätherung beispielsweise verwendeten Niederalkylhalogenides oder -sulfates, und/oder einer als basisches Kondensationsmittel ver wendeten tertiären Stickstoffbase, z.B. in Triäthylamin oder Pyridin, bestehen kann, erforderlichen falls bei erhöhter Temperatur.
Empfehlenswert ist insbesondere die Methylierung mittels Methyljodid in Amylaikohol /Kaliumcarbonat bei Siedetemperatur, sowie die Acylierung mittels eines Niederalkansäurehydrides bei 50-150 oder mittels eines Niederalkanoylchlorides in Pyridin oder Pyridin/Triäthylamin bei Temperaturen zwischen -20 und +100 C.
Umgekehrt kann man auch verätherte oder vor allem veresterte Hydroxylgrupen R", beispielsweise durch Hydrolyse, in die freie Hydroxygruppe umwandeln. Diese Umwandlungen können in üblicher Weise durchgeführt werden, bei der Hydrolyse beispielsweise in der eingangs für die Hydrolyse von funktionell abgewandelten Carboxylgruppen Z' zur freien Carboxylgruppe beschriebenen Weise.
In erhaltenen Verbindungen kann man weiterhin eine Acylamino- und eine Aminogruppe Ro ineinander umwandeln.
So kann man eine freie Aminogruppe in üblicher Weise zu einer Acylaminogruppe R, oder R2 acylieren, beispielsweise durch übliche Umsetzung mit einer vorzugsweise funktionell abgewandelten Säure, wie einem der vorstehend für die Veresterung von Hydroxy R" hervorgehobenen funktionellen Säurederivate, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie eines der für die Veresterung von Hydroxy Ro hervorgehoben, und nach der dort angegebenen Verfahrensweise.
Umgekehrt kann man erhaltene Acylaminogruppen zur freien Aminogruppe hydrolysieren, beispielsweise, vorzugs weise in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise einer starken Base, wie eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetall hydroxides oder -carbonates, z.B. von Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat, oder einer starken Säure. wie einer Mineralsäure, z.B. von Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder einer Carbonsäure, z.B. von Essigsäure, und bei der Hydrolyse einer Cyanogruppe Z' zur freien Carboxylgruppe erforderlichen falls unter Zusatz von salpetriger Säure.
In erhaltenen Verbindungen kann man weiterhin Amino Ro in gegebenenfalls verestertes oder veräthertes Hydroxy Ro umwandeln, beispielsweise durch übliche Diazotierung, z.B. mittels salpetriger Säure, und Umsetzung, vorzugsweise insitu, des erhaltenen Diazoniumsalzes mit einer Säure oder einem Alkohol RoH.
Die genannten Reaktionen können gegebenenfalls gleichzeitig oder nacheinander und in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden.
Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensationsund/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man gegebenenfalls salzbildende Endstoffe in freier Form oder in Form ihrer Salze, die sich in üblicher Weise in einander oder in andere Salze umwandeln lassen. So erhält man saure Endstoffe. wie Carbonsäuren oder Hydroxamsäuren, in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen.
Erhaltene freie saure Verbindungen können in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Base, z.B. Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden. Als Metallsalze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium oder Calciumsalze in Betracht. Aus den Salzen lassen sich freie Säuren in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen.
Ebenso erhält man basische Verbindungen in freier Form ihrer Salze mit Säuren. Erhaltene Salze mit Säuren können in an sich bekannter Weise, z.B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Verbindungen übergeführt werden.
Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein oder Brenztraubensäure:
Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe, Salicyl- oder p-Aminosalicyisäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfone, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese und andere Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z.B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinnund zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man einen Ausranrsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches undloder in Form eines Salzes und/ oder Racemates bzw. Antipoden verwendet.
So kann man beispielsweise einen Ausgangsstoff der Formel (II) auch in Form eines durch Oxidation einer Verbindung der Formel lla
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in der einer der Reste R1,, und R2" eine Gruppe RCH2- und der andere einen Rest Ro bedeutet, erhältlichen rohen Reaktionsgemisches verwenden. Dabei wird intermediär eine Verbindung der Formel (II), in der R1, oder R2' einen Rest der Formel RCH(OH)- bedeutet, gebildet, der dann erfindungsgemäss weiteroxydiert wird.
Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen in Form eines oder mehrerer der jeweils möglichen Stereoisomeren, z.B. hinsichtlich der Stellung von RCO- und Ro als Stellungsisomere oder als Gemisch derselben und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome als reine optische Isomere, z.B. optischen Antipoden, oder als Tsomerengemische, wie Racemate, Diastereomerengemische oder Racematgemische, vorliegen.
Erhaltene Stereoisomerengemische, wie Diastereomerengemische oder Gemische von Stellungsisomeren und/oder Racematgemische können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Beanstandteile in bekannter Weise in die reinen Isomeren, wie Stellungsisomeren oder Diastereomeren oder Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen. oder durch Umsetzen eines Endstoffes mit einer mit dem Racemat Salze bildenden optisch aktiven Säure bzw. Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und LoFormen von Weinsäuren, Di-o-toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Bevorzugte optisch aktive Basen sind z.B. Brucin, Strychnin, Morphin, Menthylamin oder a-Phenyläthylamin oder deren quartäre Ammoniumbasen. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren bzw. weniger toxischen der beiden Antipoden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So kann man Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II beispielsweise erhalten, indem man in einer Verbindung der Formel III
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worin R,, R3, R4, n und m die angegebenen Bedeutungen haben, die Oxogruppe reduziert, in der für RCH(OH)- vorgesehenen Stellung, z.B. nach Vilsmeyer, Formyl einführt und den so erhältlichen Aldehyd mit einer Metall-, z.B. der Lithiumverbindung einer Verbindung der Formel RH umsetzt.
Die Reduktion der Oxogruppe in Verbindungen der Formel (III) kann beispielsweise nach Wolff-Kishner durch Überführung in ein Hydrazon oder Semicarbazon und Umsetzung mit einem Alkalimetallalkoholat, z.B. Natrium äthylat, vorzugsweise unter Druck und/oder bei erhöhter Temperatur, oder nach Huang-Minlon durch Erhitzen mit Hydrazin und einem Alkalimetallhydroxid in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie Diäthylenglykol oder Diäthylenglykolmonomethyläther, oder durch Einwirkung von nascierendem oder katalytisch erregtem Wasserstoff, z.B.
durch Umsetzung mit einem Metall, wie Zink oder Eisen, und einer Säure, z.B. Salz- oder Essigsäure, oder mit elementarem Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Palladium/Kohle, und erforderlichenfalls bei erhöhtem Druck und/oder erhöhter Temperatur, erfolgen.
Verbindungen der Formel (III), worin n = 0, m = 1 und R3 Wasserstoff oder Alkyl ist, können hergestellt werden, indem man einen 3- oder 4-R, - benzaldehyd bzw. ein entsprechendes Alkylphenylketon mit einem Malonsäureniederalkylester kondensiert, an den erhaltenen Benzylidenmalonsäure- ester nach Art einer Michael-Addition Cyanwasserstoffsäure addiert, den erhaltenen oc-Cyano-xc-R3-3- oder -4-benzylmalon säureester zur -Carboxy-3-R3-t3-(3-oder -4-R0-benzyl)-propionsäure verseift und decarboxyliert und diese mittels Schwe fel oder Polyphosphorsäure oder, nach Überführung in das Chlorid mit Aluminiumchlorid, ringschliesst.
Verbindungen der Formel VII, worin n = 0, m = 2 und R3 Wasserstoff oder Alkyl ist, können beispielsweise erhalten werden, indem man ein(en) sc-R3-x(3-oder -4-R0-phenyl)-essigsäurealkylester oder -nitril mit einem Acrylsäurennitril oder -alkylester umsetzt das oder den erhaltenen veresterte(n) y-Carboxy-y-(3- oder 4-R0-phenyl)-buttersäurenitril oder -alkylester zur entsprechenden rCarboxy-(3- oder 4-RO-phe- nyl)-buttersäure verseift und diese z.B. wie vorstehend beschrieben, ringschliesst.
Verbindungen der Formel II, worin n = 1 ist, können ferner ausgehend von dem entsprechenden 5- oder 6-Ro-1- -Indanon bzw. 6- oder 7-R,-x-Tetralon nach Reformatzky mit einem a-Metall-, z.B. z-Zinkessigsäurealkylester zur entsprechenden Inden- bzw. 3,4-Dihydronaphthalinessigsäureester umsetzt, diesen hydriert und erforderlichenfalls verseift und/oder anderweitig funktionell abwandelt.
Bei den vorstehend erläuterten Verfahren zur Herstellung der Ausgangsstoffe haben R,, R3, R4, n und m, wenn nicht anders angegeben, jeweils die eingangs genannten, insbesondere die eingangs hervorgehobenen Bedeutungen.
Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, z.B. zur Fieberbehandlung, zur
Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises, von nichtinfektiösen Entzündungszuständen und/ oder von mittelsschweren Schmerzzuständen verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen, z.B. oralen, parenteralen oder topischen Verabreichungen eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B.
Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiuminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Enzyme der Bindemittel und/oder Brausemischungen, oder Absorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Injizierbare PräpaX rate sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, Suppositorien oder Salben in erster Linie Fettemulsionen oder Suspensionen.
Die pharmakologischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Drukkes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50% des Aktivstoffes. Die empfohlene Tagesdosis für einen etwa 75 kg schweren Warmblüter beträgt 25-250 mg.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
Ein zweiphasiges Gemisch, bestehend aus 5-(Phenylhy droxymethyl)-indan-l -carbonsäuremethylester, gelöst in 50 ml Äther, und 2,1 g Natriumdichromat, gelöst in 2,8 g Schwefel säure und 17 ml Wasser, wird 2 Stunden unter kräftigem
Rühren bei Raumtemperatur durchmischt. Dann verteilt man zwischen 2-mal 50 ml Äther und 3vmal 50 ml Wasser. Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der im Eindampfrückstand verbliebene 5-Benzoyl-indan-l-carbonsäuremethylester, ein farbloses öl: IR-Spektrum (CH2CH2): vmm: 1660 cm-l (s)
1770 cm-l (s), erwies sich als chromatographisch rein.
Der als Ausgangsmaterial verwendete 5-(Phenylhydroxy methyl)-indan-1 -carbonsäuremethylester kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 36 g 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-l -car- bonsäuremethylester in 260 ml absolutem Pyridin wird in einer wasserfreien Atmosphäre unter Rühren bei Raumtem peratur mit 32,4 g Methansulfonsäurechlorid versetzt. Nach
4 Stunden Rühren giesst man auf Eiswasser, säuert mit kon zentrierter Salzsäure auf PR = 1 an und extrahiert mit Me thylenchlorid. Die organische Phase wird neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und im Vakuum eingedampft.
Nach Behandeln mit Aktivkohle kristallisiert aus dem Ein dampfrückstand nach Zugabe von Äther-Petroläther der
5-Benzoyl-6-methyl-sulfonyloxy-indan-1 tcarbonsäuremethyl- ester vom F. 85-86 . Eine Lösung von 20 g dieses Esters in
300 ml absolutem Methanol und 5,4 g Triäthylamin wird mit 8 g 5%iger Palladiumkohle bei 40 unter Normaldruck bis zur Aufnahme von 2,41 Wasserstoff hydriert. Dann wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum ein gedampft. Der Eindampfrückstand wird zwischen 2-mal 200 m Methylenchlorid und 2-mal 200 ml n-Salzsäure verteilt. Die organischen Phasen werden neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Chromatographie des Eindampfrückstandes an 400 g Silicagel mit Toluol: Äthylacetat (5:11) liefert den 5-(PhenylhydroxyX methyl)-indan-l -carbonsäuremethylester als farbloses öl IR Spektrum (in CH2CH2) : #max : 3600 cm-l (m); 1730 cm-1 (s).
Beispiel 2
Zu einer Suspension von 8,05 g N-Chlorsuccinimid in 200 ml absolutem Toluol fügt man unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre bei 0 6 ml Dimethylsulfid und anschliessend bei -25" 12 g rohen 5-Phenylhydroxymethyl-6 -methoxy-indan-l -carbonsäuremethylester in 50 ml absolutem Toluol hinzu. Nach beendeter Zugabe lässt man 90 Minuten bei 250 weiterrühren. Dann fügt man 8,3 ml Triäthylamin zu der Reaktionslösung hinzu, lässt 5 Minuten weiterrühren und verteilt zwischen 2-mal 100 mg 2n-Salzsäure und 2-mal 100 ml Äther. Die organischen Phasen werden neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Chromatographie an Silicagel des Eindampfrückstandes mit Methylenchlorid als Elutionsmittel liefert den 5-Benzoyl-6-methoxy-indan-1-carbonsäuremethylester vom F. 107-108".
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
Zu einer Lösung von 103 g 6-Methoxy-indan-l-carbon- säuremethylester in 500 ml fügt man unter Rühren in einer inerten Atmosphäre bei 0 tropfenweise 90 ml Titantetrachlorid und anschliessend innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 60 g Dichlormethyl-methyläther in 100 ml absolutem Methylenchlorid hinzu. Anschliessend lässt man 40 Minuten bei 0 und 1 Stunde bei Raumtemperatur weiterrühren.
Dann giesst man auf 1 kg Eis und extrahiert 5-mal mit je 500 ml Wasser. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Destillation des Eindampfrückstandes liefert in der bei 180 (009 mm Hg) siedenden Fraktion ein Gemisch von 5- bzw. 7-Formyl-6 -methoxy-indan- 1 -carbonsäuremethylester, welches durch fraktionierte Kristallisation aus Äther-Methylenchlorid-Pen- tan oder durch Chromatographie an Silicagel mit Methylenchlorid als Elutionsmittel getrennt werden kann. Der 5-For myl-6-methoxy-indan. 1 -carbonsäuremethylester schmilzt bei 82-84".
Zu 2,4 g Magnesiumspänen, überschichtet mit wenig absolutem Tetrahydrofuran, tropft man unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre langsam eine Lösung von 15,7 g Brombenzol in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran hinzu. Nach beendeter Zugabe laässt man 1 Stunde bei 40 weiterrühren.
Dann kühlt man auf Raumtemperatur ab, überführt die Re aktionslösung in einen Tropftrichter und tropft sie aus diesem unter Rühren in einer inerten Atmosphäre bei -100 langsam in eine Lösung von 23 g 5-Formyl-6-methoxy-indan - 1 -carbonsäuremethylester in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran ein. Nach beendeter Zugabe lässt man 1 Stunde bei 0 und über Nacht bei Raumtemperatur weiterrühren. Dann giesst man die Reaktionslösung auf 200 ml einer gesättigten wässrigen Ammonchloridlösung und extrahiert 2-mal mit je 500 ml Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, 2-mal mit Kieselgur behandelt und im Vakuum eingedampft.
Das als Eindampfrückstand zurückbleibende Diastereomerengemisch des 5-Phenylhydroxymethyl-6-methoxy-indan-1-carbonsäure- methylesters wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.
Beispiel 3
In analoger Weise wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben können ferner die folgenden Verbindungen hergestellt werden: 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan- 1 -carbonsäuremethylester, Smp. 89-91".
5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-1 -carbonsäure, Smp. 185-70, 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan- 1 -carbonsäure-n-butylester, Smp. 43-440, 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan- 1 -carbonsäureäthylester, Smp. 83-84 , 5-(p-Toluyl)-6-hydroxy-indan-1-carbonsäuremethylester, Smp. 74-760, 5-(p-Toluyl)-6-hydroxy-indan- 1 -carbonsäure, Smp. 186.1880, 5-(p-Chlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan- 1 -carbonsäuremethylester, Smp. 96-98", 5-(p-Chlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan. 1 -carbonsäure, Smp. 187-1890, 5-Thenoyl-6-hydroxy-indan- 1 -carbonsäuremethylester, Smp. 111-113", 5-Thenoyl-6-hydroxy-indan-l-carbonsäure, Smp. 183-1840, 5- (o-Chlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan- 1 -carbonsäuremethylester, Smp.
78-800, 5-(o-Chlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan- 1 -carbonsäure, Smp. 188-190 , 1 -Hydroxymethyl-5-benzoyl-6-hydroxy-indan 1 -carbonsäuremethylester, IR- Spektrum: OH = 3600 cm-l, eo = 1725 cm-1, in Methylenchlorid, 1 -Hydroxymethyl-5-benzoyl-6-hydroxy.indan- 1 -carbonsäure, Smp.
104-1100, 5-Benzoyl-6-acetoxy-indan - 1 -carbonsäureamid, Smp. 205-207", 5 Benzoyl-indan- 1 -essigsäuremethylester, 6-Benzoyl-indan- 1 -essigsäuremethylester, 5-Benzoyl-indan-l -essigsäure, 6-Benzoyl-intdan-l -essigsäure, 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan- 1 -essigsäuremethylester, Kp0,04 = 18C-185", 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan. 1-essigsäure, Smp. 148.1500, 6-Hydroxy-7-benzoyl- 1,2,3 ,4-tetrahydro-naphthylessigsäure- äthylester, Kp004 = 1900, 6-Hydroxy-7-benzoyl- 1,2,3,4-tetrahydro-naphthylessigsäure, Smp.
118-1200, 1 -Methyl-5-benzoyl-6-methoxy-indan. 1 -carbonsäuremethylester, Massenspektrum: M+ = 324, 1 -Methyl-5-benzoyl-6-methoxy.indan- 1 -carbonsäure, Smp. 135-137".
6-Benzoyl-5-hydroxy.indan. 1 -carbonsäuremethylester, F. 90-92", 6-Benzoyl-5-hydroxy-indan- 1 -carbonsäure, F. 1351370, 5-Furoyl-6-hydroxy-indan- 1 -carbonsäuremethylester, F. 101-102", 5-(2,6-Dichlorbenzoyl)-5-hydroxy-indan- I-carbonsäureme- ethylester, F. 130-1330, 5-(2,6-Dichlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan. 1 -carbonsäure, F. 233.2350, 5-(m-Chlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan- 1 -carbonsäuremethylester, F. 75-770, 5-(m-Chlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan- 1 -carbonsäure, F.
159-1610, 6- (o-Fluorbenzoyl)-6-hydroxy-indan- 1 -carbonsäuremethyl- ester, F. 97-98", 5-(o-Methylbenzoyl)-6-hydroxy-indan-1 -carbonsäuremethyl- ester, F. 60-61", 5-(o-Methylbenzoyl)-6ohydroxy-indan- 1 -carbonsäure, F. 169-170", 5-Benzoyl-indan-l-carbonsäure, F. 125-127", 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-1 -carbonsäure-N-methylamid, F. 183-185" und S-Benzoyl- 6-hydroxy-indan-l -carbonsäure-N-äthylamid, F. 187-189".
Beispiel 4
Eine Lösung von 10 g 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-1 -car- bonsäuremethylester in 100 ml Acetanhydrid wird 4 Stunden unter wasserfreien Bedingungen zum Rückfluss erhitzt. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein. Den Ein dampft rückstand versetzt man mit 200 ml Toluol und dampft im Vakuum ein. Destillation des Eindampfrückstandes im Hochvakuum liefert in der beim Kpo 0, = 195-200 siedenden Funktion den 5-Benzoyl-6 -acetoxy-indan- 1 -carbonsäureme- thylester als farbloses Ö1.