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und R den AcylrestR-CO- darstellt, worin R für einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringgliedern steht, und der andere den Rest R bedeutet, der für Wasserstoff, Alkyl oder gegebenenfalls verestertes oder veräthertes Hydroxy steht, R Wasserstoff, Alkyl oder Hydroxyalkyl bedeutet, R4 gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxyl bedeutet, m 1 oder 2 bedeutet und n 0 oder 1 bedeutet, oder Salzen von Säuren der Formel (1).
Im Acylrest der Formel R-CO- bedeutet R z. B. einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen Aryl- bzw. Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringgliedern, wobei ein Heteroarylrest vorzugsweise ein Heteroatom, wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthält. Als Substituenten von R sind insbesondere Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy oder Äthoxy, Halogen, wie Chlor, Brom oder Fluor und/oder Trifluormethyl zu nennen.
Somit kommt als bevorzugter Acylrest aromatischen Charakters insbesondere gegebenenfalls mehroder vor allem einfach durch Niederalkyl, z. B. Methyl, Niederalkoxy, z. B. Methoxy, Halogen, z. B. Chlor, Brom oder Fluor, oder Trifluormethyl substituiertes, vorzugsweise jedoch unsubstituiertes Thenoyl, Pyridoyl oder speziell Benzoyl in Betracht.
Alkyl ist beispielsweise geradkettiges oder verzweigtes sowie in beliebiger Stellung gebundenes Niederalkyl mit 1 bis 7, insbesondere 1 bis 4, Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise geradkettiges oder verzweigtes sowie in beliebiger Stellung gebundenes Heptyl, Hexyl, Pentyl sowie insbesondere n-, sek., iso- oder tert. Butyl, Isopropyl, Propyl, Äthyl und Methyl.
Verestertes Hydroxy ist beispielsweise eine mit einer Carbonsäure, vorzugsweise mit einer Niederal- kancarbonsäure mit bis zu 7, insbesondere mit 2 bis 4, Kohlenstoffatomen, veresterte Hydroxylgruppe. Als Beispiele für verestertes Hydroxy R oder R seien Caproyloxy, Valeroyloxy, Isovaleroyloxy sowie insbesondere Butyryloxy, Propionyloxy und Acetoxy genannt.
Veräthertes Hydroxy ist beispielsweise Niederalkoxy mit 1 bis 7, insbesondere mit 1 bis 4, Kohlenstoffatomen wie z. B. geradkettiges oder verzweigtes Heptyloxy, Hexyloxy, Pentyloxy sowie n-, sek., isooder tert. Butoxy, Isopropoxy, Propoxy, Äthoxy und Methoxy.
Hydroxyalkyl ist beispielsweise Hydroxyniederalkyl, vorzugsweise Monobydroxyniederalkyl mit 1 bis 7, insbesondere mit 1 bis 4, Kohlenstoffatomen, wobei sich die Hydroxygruppe vorzugsweise in a-Stellung befindet. Als Beispiele für Hydroxyalkyl R sei vor allem Hydroxymethyl genannt.
Verestertes Carboxyl ist beispielsweise mit einem gegebenenfalls substituierten, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatom (e) unterbrochenen Alkohol aliphatischen Charakters verestertes Carboxyl, wobei unter einem Alkohol aliphatischen Charakters ein Alkohol zu verstehen ist, dessen mit der esterbildenden Hydroxygruppe verbundenes Kohlenstoffatom nicht Teil eines aromatischen Systems ist. Ein gegebenenfalls substituierter, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatom (e) unterbrochener Alkohol aliphatisehen Charakters ist beispielsweise ein gegebenenfalls durch einen Aryl- oder Heteroarylrest, der auch durch Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, oder durch Niederalkoxy oder Hydroxy substituiertes Alkanol.
Niederalkoxyalkanole sind z. B. Niederalkoxyniederalkanole, dieimNiederalkylteillbis 7, insbesondere 1 bis 4, und im Niederalkylenteil2 bis 4, insbesondere 2, Kohlenstoffatome enthalten. Beispielsweise seien Äthoxyäthanol und Methoxyäthanol genannt.
Im Arylteil gegebenenfalls substituierte Aralkanole sind beispielsweise im Phenylteil gegebenenfalls durch Niederalkyl und/oder Niederalkoxy mit jeweils l bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Methoxy oder Äthoxy, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, und/oder Trifluormethyl substituierte a-oder ss-Phenyl-
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niederalkanole mit l bis 4, insbesondere 1 bis 3, Kohlenstoffatomen im Niederalkylenteil. Beispielsweise seien gegebenenfalls wie angegeben substituierte 2-Phenylpropanole, 1- oder 2-Phenyläthanole, wie Phen- äthylalkohol, und Benzylalkohole genannt.
Im Heteroarylteil gegebenenfalls substituierte Heteroarylalkanole sind beispielsweise im Pyridylteil gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl oder Methoxy, substituierte, vorzugsweise jedoch unsubstituierte Pyridylniederalkanole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einem Kohlenstoffatom, im Niederalkylteil. Beispielsweise seien (2-Pyridyl) -methanol, (4-Pyridyl)-methanol und (2-Pyridyl) -äthanol genannt.
Hydroxyalkanole sind beispielsweise Hydroxyniederalkanole, die eine oder mehrere, vorzugsweise l bis 3, Hydroxygruppen aufweisen und im Niederalkylenteil 2 bis 4, insbesondere 2 oder 3, Kohlenstoffatome enthalten. Beispielsweise seien Propylenglykol, Äthylenglykol und Glycerin genannt.
Unsubstituierte Alkanole sind beispielsweise geradkettige oder verzweigte Niederalkanole mit 1 bis 7, insbesondere mit 1 bis 4, Kohlenstoffatomen, wie eines der isomeren Heptanol, Hexanole, Pentanole oder Butanole, Isopropanol, Propanol, Äthanol oder Methanol.
Amidiertes Carboxyl enthält als Aminogruppe eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe.
Sekundäre Aminogruppen sind beispielsweise durch die Hydroxy- oder Aminogruppe oder durch gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl substituierte Aminogruppen. Substituierte Niederalkylaminogruppen sind vorzugsweise durch Niederalkoxy oder Mono- oder Diniederalkylamino substituierte Niederalkylaminogruppen mit im Alkylteil 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, und im Alkylenteil 2 bis 4, insbesondere 2, Kohlenstoffatomen. Unsubstituiertes Niederalkylamino kann geradkettig oder verzweigt sein und enthält beispielsweise 1 bis 7, insbesondere 1 bis 4, Kohlenstoffatome. Als sekundäre Aminogruppen seien beispielsweise Hydroxylamin, Hydrazino, Dimethylaminoäthylamino, Diäthylaminoäthylamino, Äthoxyäthylamino, Butylamino, Isopropylamino, Propylamino, Äthylamino und Methylamin genannt.
Tertiäre Aminogruppen sind beispielsweise durch zwei gleiche oder verschiedene Niederalkylreste mit 1 bis 7, insbesondere mit 1 bis 4, Kohlenstoffatomen oder durch gegebenenfalls durch ein Heteroatom, wie Schwefel, Stickstoff oder Sauerstoff, unterbrochene, zusammen mit dem Amino-Stickstoffatom einen 4-bis 7-, insbesondere 5- oder 6gliedrigen Ring bildendes, geradkettiges oder verzweigtes Niederalkylen mit 4 bis 9, insbesondere 5 bis 8, Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppen. Als tertiäre Aminogruppen seien beispielsweise gegebenenfalls C-niederalkylierte Thiomorpholino-, Piperazino-, Piperidino-, Pyrrolidino-,
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äthylamino, Äthylmethylamino und Dipropylamino genannt.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine anüpyretisehe und eine antiinflammatorische Wirkung. So zeigen sie beispielsweise im Hefefiebertest bei oraler Gabe in einer Dosis von 3 bis 30 mg/kg an der Ratte eine deutliche antipyretische Wirkung sowie im Kaolinödem- test bei oraler Gabe in einer Dosis von 3 bis 100 mg/kg eine deutliche antiinflammatorische Wirkung. Die Verbindungen können daher als Antiphlogisticabzw.
Antirheumatica, Antipyretica und milde Analgetica Verwendung finden.
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(1),R-CO- bedeutet, worin R einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituierten Phenyl-, Pyridyl- oder Thienylrest darstellt und der andere Wasserstoff oder gegebenenfalls mit einer Niederalkancarbonsäure verestertes oder mit einem Niederalkanol veräthertes Hydroxy mit je- weils 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, R Wasserstoff, Niederalkyl oder cc-Hydroxyniederalkyl mit je- weils l bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R, eine gegebenenfalls durch ein Niederalkanol, das durch einen 4 gegebenenfalls Niederalkoxy, Niederalkyl, Halogen und/oder Trifluormethyl aufweisenden Arylrest,
durch einen gegebenenfalls Niederalkyl oder Niederalkoxy aufweisenden Heteroarylrest, durch Niederalkoxy oder durch Hydroxy substituiert sein kann, veresterte Carboxylgruppe oder als Aminogruppe eine Diniederalkyl- aminoniederalkylaminogruppe, Hydroxylamino, Hydrazino, eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Thiomorpholino-, Piperidino-, Pyrrolidino-oder N'-Niederalkyl- piperazinogruppe aufweisende amidierte Carboxylgruppe bedeutet, und n 0 oder 1 und m 1 oder 2 bedeutet.
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R-CO- bedeutet, worin R einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl
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substituierten Phenyl-, Pyridyl- oder Thienylrest darstellt und der andere Wasserstoff, gegebenenfalls mit einer Niederalkancarbonsäure mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verestertes oder mit einem Niederalkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen veräthertes Hydroxy bedeutet, R Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R gegebenenfalls durch ein Niederalkanol verestertes oder als Aminogruppe eine gegebenenfalls N-mono-oder N, N-diniederalkylierte Aminogruppe aufweisendes amidiertes Carboxy bedeutet, n 0 oder 1 ist und m 1 oder 2 ist.
Die Erfindung betrifft vor allem die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1), worin einer der Reste RundR gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Chlor und/oder Trifluormethyl substituiertes Benzoyl, Thenoyl oder Pyridoyl und der andere Wasserstoff, Acetoxy oder Hydroxy bedeutet, R Wasserstoff bedeutet, R gegebenenfalls mit einem Niederalkoxyäthanol, wie Methoxy- oder Äthoxyäthanol, einem Phenylniederalkanol, wie Phenäthyl-oder Benzylalkohol, einem Pyridylmethanol, einem Hydroxyniederalkanol, wie Äthylenglykol, Propylenglykol oder Glycerin, oder einem Niederalkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verestertes Carboxyl oder Carbamyl bedeutet, n 0 oder 1 ist und m 1 ist.
Die Erfindung betrifft speziell die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1), worin einer der Reste R undR gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy oder Methyl, Trifluormethyl oder Halogen, wie Chlor, einfach substituiertes Benzoyl und der ande-
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lenstoffatomen verestertes Carboxyl bedeutet, n 0 ist und m 1 ist.
Die Erfindung betrifft namentlich die Herstellung der in den Beispielen genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (1).
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin einer der Reste R'und E'eine Gruppe R ist und der andere einen zu dem Acylrest R-CO- entsprechenden Aryl- bzw. Heteroarylhydroxymethylrest der Formel
R-CH (OH)- bedeutet und wobei R, R,R,R, n und m die angegebenen Bedeutungen haben, diesen Rest zu demAcylrest R-CO- oxydiert.
Die Oxydation kann in üblicher Weise durchgeführt werden, beispielsweise mittels eines üblichen Oxydationsmittels, z. B. mit einem anorganischen Oxydationsmittel, wie mit einem Komplex aus Dimethylsulfoxyd und Chlor in Gegenwart eines tertiären Amins, z. B. von Triäthylamin, oder mit Natriumperjodat, vorzugsweise in Gegenwart von Rutheniumoxyd und von Wasser, mit einem Kupfer-(II)-salz, z.B. von Kupfer- - (H)-acetat oder-sulfat, mit Wismutoxyd, Mangandioxyd oder vor allem Chromsäure oder Chromtrioxyd, vorteilhaft in einem gegenüber dem verwendeten Oxydationsmittel inerten Lösungsmittel, z. B. in einer Nie- deralkancarbonsäure, wie Essigsäure, oder in Pyridin, Chinolin oder ähnlichen heterocyclischen Basen, oder mit organischen Oxydationsmitteln, z.
B. mit N-Chlorsuccinimid in Gegenwart eines Dialkylsulfides, wie von Dimethylsulfid, oder mit Hypohalogeniten, beispielsweise mit tert. Butylhypochlorit, oder halogenierten Chinonen, beispielsweise mit Chloranil, oder insbesondere mit Aldehyden, oder vor allem Ketonen, beispielsweise mit Niederalkanonen, Cycloalkanonen oder Chinonen, wie Aceton, Cyclohexanon oder Benzo- chinon, in Gegenwart geeigneter Katalysatoren, wie Metallsalzen, insbesondere Aluminiumsalzen, von verzweigten niederen Alkanolen oder Phenolen, beispielsweise mit Aluminiumisopropylat, Aluminium-tert. butylat oder Aluminiumphenolat, und auch hiebei vorzugsweise in einem Lösungsmittel, insbesondere einem Überschuss des verwendeten Ketons und/oder des dem verwendeten Metallalkoholat entsprechenden Alkohols.
Bei der Durchführung der Oxydation ist jedoch darauf zu achten, dass andere oxydierbare Gruppen nicht angegriffen werden.
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In erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, umwandeln oder abspalten.
So kann man beispielsweise freie, veresterte und amidierte Carboxylgruppen R ineinander überführen.
So kann man eine freie Carboxylgruppe R durch Umsetzung mit einem Alkohol oder einem reaktionsfähigen Derivat eines Alkohols, wie einem Carbon- oder Kohlensäureester, z. B. einem Niederalkancarbonsäureester oder dem Carbonat, oder einem Mineralsäure- oder Sulfonsäureester, z. B. dem Chlor- oder Bromwasserstoffsäure-, Schwefelsäure-, Benzolsulfonsäure-, Toluolsulfonsäure- oder Methansulfonsäureester, eines Alkohols oder einem davon abgeleiteten Olefin, zu einer veresterten Carboxylgruppe R verestern.
Die Umsetzung mit einem Alkohol kann in üblicher Weise erfolgen, vorteilhaft in Gegenwart eines sauren Katalysators wie einer Protonensäure, z. B. von Chlor- oder Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Bor-, Benzolsulfon- und/oder Toluolsulfonsäure, oder einer Lewissäure, z. B. von Bortrifluorid-Ätherat, in einem inerten Lösungsmittel, insbesondere einem Überschuss des eingesetzten Alkohols und erforderlichenfalls in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels und/oder unter destillative, z. B. azeotroper, Entfernung des Reaktionswassers und/oder bei erhöhter Temperatur.
Die Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Derivat eines Alkohols kann in üblicher Weise durchgeführt werden, ausgehend von einem Carbon- oder Kohlensäureester beispielsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie eines der genannten, in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, z. B. in Diäthyläther
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rid, oder einem Überschuss des eingesetzten Alkoholderivates oder des entsprechenden Alkohols, erforderlichenfalls unter, z. B. azeotroper, Abdestillation des Reaktionswassers. Ausgehend von einem Mineral- säure- oder Sulfonsäureester setzt man die zu veresternde Säure vorteilhaft in Form eines Salzes, z. B. des Natrium- oder Kaliumsalzes, ein und arbeitet erforderlichenfalls in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie einer anorganischen Base, z.
B. von Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxyd oder -carbo-
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einer Lewissäure, z. B. von Bortrifluorid, einer Sulfonsäure, z. B. von Benzol-, Toluol- oder Methansulfonsäure, oder vor allem eines basischen Katalysators, beispielsweise einer starken Base, wie eines Al- kalimetall-oder Erdalkalimetallhydroxydes oder-carbonates, z. B. von Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder-carbonat, vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, z. B. in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, einem Kohlenwasserstoff, z. B. in einem Alkan, in Benzol oder Toluol, oder einem Halo- genkohlenwasserstoff, z. B. in Tetra- oder Trichloräthan, Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, erfolgen.
Eine freie Carboxylgruppe R kann ferner durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Amin in üblicher Weise, beispielsweise unter Dehydratisierung des inermediär gebildeten Ammoniumsalzes, z. B. durch azeotrope Destillation mit Benzol oder Toluol oder trockenes Erhitzen, in eine amidierte Carboxylgruppe B überführt werden.
Die vorstehend beschriebenen Umwandlungen freier in veresterte oder amidierte Carboxylgruppen R können aber auch so durchgeführt werden, dass man die erhaltene Säure der Formel g) zunächst in üblicher Weise in ein reaktionsfähiges Derivat, z. B. mittels eines Halogenides des Phosphors oder Schwefels, wie Phosphortrichlorid oder-bromid, Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid, in ein Säurehalogenid oder durch Umsetzung mit einem entsprechenden Alkohol oder Amin in einen reaktiven Ester, d. h. Ester mit elektronenanziehenden Strukturen, wie den Ester mit Phenol, Thiophenol, p-Nitrophenol oder Cyanmethylalkohol, oder ein reaktives Amid, z.
B. das von Imidazol oder 3,5-Dimethylpyrazol abgeleitete Amid, überführt und das erhaltene reaktionsfähige Derivat dann in üblicher Weise, z. B. wie vorstehend für die Alko-
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Eine veresterte Carboxylgruppe R kann in üblicher Weise, z. B. durch Hydrolyse in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise einer starken Base, wie eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxydes oder-oarbonates, z. B. von Natrium-oder Kaliumhydroxyd oder-carbonat, oder einer starken Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. von Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder einer Carbonsäure, z. B. von Essigsäure, zur freien Carboxylgruppe R4 oder z. B. durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Amin in eine amidierte Carboxylgruppe R4 überführt werden.
Eine veresterte Carboxylgruppe R kann ferner in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzung mit einem Metallsalz, wie dem Natrium- oder Kaliumsalz, eines Alkohols oder mit diesem selbst in Gegenwart eines
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Katalysators, beispielsweise einer starken Base, wie eines Alkalimetall-oder Erdalkalimetallhydroxydes oder-carbonates, z. B. von Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder -carbonat, oder einer starken Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. von Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder einer Carbonsäure, z. B. von Essigsäure, von Benzol- oder Toluolsulfonsäure oder einer Lewissäure, z. B. von Bortrifluorid-Äthe- rat, zu einer andern veresterten Carboxylgruppe R umgeestert werden.
Eine amidierte Carboxylgruppe R kann in üblicher Weise, z. B. durch Hydrolyse in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise einer starken Base, wie eines Alkalimetall-oder Erdalkalimetallhydroxydes oder-oarbonates, z. B. von Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder -carbonat, oder einer starken Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. von Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure in die freie Carboxylgruppe R umgewandelt werden.
In erhaltenen Verbindungen kann man weiterhin freie Hydroxygruppen und veresterte oder verätherte Hydroxygruppen R oderR ineinander umwandeln.
So kann man beispielsweise eine freie Hydroxylgruppe durch Umsetzung mit einer vorzugsweise funk- tionell abgewandelten Säure, z.B.Niederalkancarbonsäure,z.B.zueinerNiederalkanoyIoxygruppeR oder
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wie das Anhydrid, z. B. ein Niederalkancarbonsäureanhydrid, ein Anhydrid mit einer Halogen-, wie der Chlor-oder Bromwasserstoffsäure, z. B. ein Niederalkancarbonsäurechlorid oder-bromid, oder das innere
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B. einNiederalkylketen, ein reaktionsfähiger Ester, d. h. ein Ester mit elektronenanziehendenVeräthernde Mittel sind beispielsweise reaktionsfähige veresterte Alkohole, wie mit einer Mineralsäure, z. B. mit Jod-, Chlor-oder Bromwasserstoff-oder Schwefelsäure, oder organischen Sulfonsäure, z.
B. mit p-Toluol-, p-Brombenzol-, Benzol-, Methan-, Äthan- oder Äthensulfonsäure, oder Fluorsulfonsäure veresterte Alkohole, sowie Diazoalkane. Als Niederalkylierungsmittel sind somit beispielsweise Niederal- kylchloride,-jodide,-bromide, z. B. Methyljodid, Diniederalkylsulfate, z. B. Dimethyl- oder Diäthylsulfat oder Methylfluorsulfonat, Niederalkylsulfonate, wie Niederalkyl-, z. B. Methyl-,-p-toluol-,-p-bromben- zol-,-methan-oder-äthansulfonate, sowie Diazoalkane, z. B. Diazomethan, zu nennen.
Die Umsetzungen mit vorzugsweise funktionell abgewandelten Säuren bzw. mit Verätherungsmitteln, z. B. den vorstehend hervorgehobenen, können in üblicher Weise durchgeführt werden, bei der Umsetzung mit Diazoalkane in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, z. B. in Diäthyläther, oder bei der Umsetzung von reaktionsfähigen veresterten Alkoholen beispielsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie einer anorganischen Base, wie eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxydes oder-carbo- nates, z. B. von Natrium-, Kalium-oder Calciumhydroxyd oder-carbonat, oder einer tertiären oder quaternären Stickstoffbase, z.
B. von Pyridin, a-Picolin, Chinolin, Triäthylamin, oder Tetraäthyl- oder Benzyltriäthylammoniumhydroxyd, und/oder eines für die jeweilige Umsetzung üblichen Lösungsmittels, welches auch aus einem Überschuss des für die Veresterung verwendeten funktionellen Säurederivates, z. B. eines Niederalkansäureanhydrides oder-chlorides, oder für die Verätherung beispielsweise verwendeten Niederalkylhalogenides oder-sulfates, und/oder einer als basisches Kondensationsmittel verwendeten tertiären Stickstoffbase, z. B. Triäthylamin oder Pyridin, bestehen kann, erforderlichenfalls bei erhöhter Temperatur.
Empfehlenswert ist insbesondere die Methylierung mittels Methyljodid im Amylalkohol/Kaliumearbonat bei Siedetemperatur sowie die Acylierung mittels eines Niederalkansäureanhydrides bei 50 bis 1500C oder mittels eines Niederalkanoylehlorides in Pyridin oder Pyridin/Triäthylamin bei Temperaturen zwischen-20 und IOOOC.
Umgekehrt kann man auch verätherte oder vor allem veresterte Hydroxylgruppen R oderR, beispiels- weise durch Hydrolyse, in die freie Hydroxygruppe umwandeln. Diese Umwandlungen können in üblicher Weise durchgeführt werden, bei der Hydrolyse beispielsweise durch Säurebehandlung, z. B. durch Einwirkung einer Halogenwasserstoffsäure.
Die genannten Reaktionen können gegebenenfalls gleichzeitig oder nacheinander und in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden.
Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations- und/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man gegebenenfalls salzbildende Endstoffe in freier Form oder in Form ihrer Salze, die sich in üblicher Weise ineinander oder in andere Salze umwandeln lassen. So erhält man saure Endstoffe, wie Carbonsäuren oder Hydroxamsäuren, in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen. Erhaltene freie saure Verbindungen können in üblicher Weise, z. B.
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durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Base, z. B. Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden. Als Metallsalze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, in Betracht. Aus den Salzen lassen sich freie Säuren in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen.
Ebenso erhält man basische Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Säuren. Erhaltene Salze mit Säuren können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freien Verbindungen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt :
Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatisehe, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymaleinoder Brenztraubensäure ;
Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosali- cylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure ;
Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure ;
Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese und andere Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z. B. indem man die freie Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindun - gen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn-und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes und/oder Racemates bzw. Antipoden verwendet oder insbesondere unter den Reaktionsbedingungen bildet.
So kann man beispielsweise bei der vorstehend beschriebenen Oxydation von Verbindungen der Formel
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worinR-CO- abgeleiteten Aryl- bzw. Heteroarylmethylrest der Formel - CH2 - R ist. Dabei wird intermediär der entsprechende Hydroxymethylrest der Formel - CH (OH)-R gebildet, der dann erfindungsgemäss weiteroxydiert wird.
Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen in Form eines oder mehrerer der jeweils möglichen Stereoisomeren, z. B. hinsichtlich der Stellung von R und R als Stellungsisomeren oder als Gemisch derselben und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome als reine optische Isomeren, z. B. optische Antipoden, oder als Isomerengemische, wie Racemate, Diastereomerengemische oder Racematgemische, vorliegen.
Erhaltene Stereoisomerengemische, wie Diasteromerengemische oder Gemische von Stellungsisomeren und/oder Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Isomeren, wie Stellungsisomeren oder Diastereomeren oder Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, durch Umsetzen eines Endstoffes mit einer mit demRacematSalze bildenden optisch aktiven Säure bzw. Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäuren, Di-o-toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Bevorzugte aktive Basen sind z. B. Brucin, Strychnin, Morphin, Menthylamin oder a-Phenyläthylamin oder deren quartäre Ammoniumbasen. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren bzw. weniger toxischen der
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beiden Antipoden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
So kann man Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (tel) beispielsweise erhalten, indem man in einer Verbindung der Formel
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worin einer der Reste R"und R"Wasserstoff und der andere eine Gruppe R bedeutet und worin R, R,R, n und m die angegebenen Bedeutungen haben, die Oxogruppe reduziert, beispielsweise nach Wolff-Kishner
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Natriumäthylat, vorzugsweise unter Druck und/oder bei erhöhter Temperatur, oder nach Huang-Minlon durch Erhitzen mit Hydrazin und einem Alkalimetallhydroxyd in einem hochsiedenden Losungsmittel, wie Di- äthylenglykol oder Diäthylenglykolmonomethyläther, oder durch Einwirkung von nascierendem oder katalytisch erregtem Wasserstoff mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Palladium/ Kohle, und erforderlichenfalls bei erhöhtem Druck und/oder erhöhter Temperatur, und an Stelle von Was-
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essigsäureester umsetzt, diesen hydriert und erforderlichenfalls verseift und/oder anderweitig funktionell abwandelt.
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vorgehobenen Bedeutungen.
Die pharmakologisch verwendbaren neuen Verbindungen können z. B. zur Herstellung von pharmazeutisehen Präparaten, z. B. zur Fieberbehandlung, zur Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises, von nichtinfektiösen Entzündungszustünden und/oder von mittelschwerenSchmerzzuständen verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen, z. B. oralen, parenteralen oder topischen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z. B.
Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylengly-
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kol, aufweisen ; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z. B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Tragant, Methyleellulose, Natriumcarboxyme- thylcelluloseund/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Enzyme der Bindemittel und/oder Brausemischungen, oder Absorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, Suppositorien oder Salben, in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen.
Die pharmakologischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B. Konservier-, Stabilisier-, Netz-und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0, 1 bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1 bis etwa 50%, des Aktivstoffes. Die empfohlene Tagesdosis für einen etwa 75 kg schweren Warmblüter beträgt 25 bis 250 mg.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 :
Ein zweiphasiges Gemisch, bestehend aus 5- (Phenylhydroxymethyl)-indan-1-carbonsäuremethylester, gelöst in 50 ml Äther, und 2, 1 g Natriumdichromat, gelöst in 2, 8 g Schwefelsäure und 17 ml Wasser, wird 2 h unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur durchmischt. Dann verteilt man zwischen 2mal 50 ml Äther und 3mal 50 ml Wasser. Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der im Eindampfrückstand verbliebene 5-Benzoyl-indan-1-carbonsäuremethylester, ein farbloses Öl :
IR-Spektrum (CH CH) : : 1660 em-i (s), 1770 cm' (s), erwies sich als chromatographisch rein.
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din wird in einer wasserfreien Atmosphäre unter Rühren bei Raumtemperatur mit 32, 4 g Methansulfonsäurechlorid versetzt. Nach 4 h Rühren giesst man auf Eiswasser, säuert mit konzentrierter Salzsäure auf PH = 1 an und extrahiert mit Methylenehlorid. Die organische Phase wird neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und im Vakuum eingedampft.
Nach Behandeln mit Aktivkohle kristallisiert aus dem Eindampfrückstand nach Zugabe von Äther-Petroläther der 5-Benzoyl-6-methyl-sulfonyloxy-indan-l-carbonsäuremethyl- ester vom Fp. 85 bis 860. Eine Lösung von 20 g dieses Esters in 300 ml absolutem Methanol und 5, 4 g Tri- äthylamin wird mit 8 g 5%iger Palladiumkohle bei 40 unter Normaldruck bis zur Aufnahme von 2, 4 I Wasserstoff hydriert. Dann wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird zwischen 2mal 200 ml Methylenchlorid und 2mal 200 ml n Salzsäure verteilt. Die organischen Phasen werden neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Chromatographie des Eindampfrückstandes an 400 g Silicagel mit Toluol : Äthylacetat (5 : 11) liefert den 5- (phenylhydroxymethyl) -indan-I-carbons äuremethylester als farbloses Öl :
IR-Spektrum (in CH2CH2) : vmax : 3600 cm-i (m) ; 1730 cm-i (s).
Beispiel 2 : Zu einer Suspension von 8, 05 g N-Chlorsuccinimid in 200 ml absolutem Toluol fügt man unter Rühren in
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zu, lässt 5 min weiterrühren und verteilt zwischen 2mal 100 mg 2n Salzsäure und 2mal 100 ml Äther. Die organischen Phasen werden neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Chromatographie an Silicagel des Eindampfrückstandes mit Methylenchlorid als Elutionsmittel lieferte den 5-Benzoyl-6-methoxy-indan-1-carbonsäuremethylester vom Fp. 107 bis 1080.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden :
Zu einer Lösung von 103 g 6-Methoxy-indan-l-carbonsäuremethylester in 500 ml fügt man unter Rühren in einer inerten Atmosphäre bei 00 tropfenweise 90 ml Titantetrachlorid und anschliessend innerhalb von 30 min eine Lösung von 60 g Dichlormethyl-methyläther in 100 ml absolutem Methylenchlorid hinzu. Anschliessend lässt man 40 min bei 00 und 1 h bei Raumtemperatur weiterrühren. Dann giesst man auf l kg Eis und extrahiert 5mal mit je 500 ml Wasser. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Destillation des Eindampfrückstandes liefert in der bei 1800 (0, 09 mm Hg) sieden- denFraktion einGemisch von 5- bzw.7-Formyl-6-methoxy-indan-1-carbonsäuremethylester, welches durch fraktionierte Kristallisation aus Äther-Methylenchlorid-Pentan oder durch Chromatographie an Silicagel mit
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Methylenchlorid als Elutionsmittel getrennt werden kann. Der 5-Formyl-6-methoxy-indan-1-carbonsäure- methylester schmilzt bei 82 bis 840.
Zu 2, 4 g Magnesiumspänen, überschichtet mit wenig absolutem Tetrahydrofuran, tropft man unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre langsam eine Lösung von 15, 7 g Brombenzol in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran hinzu. Nach beendeter Zugabe lässt man l h bei 400 weiterrühren. Dann kühlt man auf Raumtemperatur ab, überführt die Reaktionslösung in einen Tropftrichter und tropft sie aus diesem unter Rühren in einer inerten Atmosphäre bei-100 langsam in eine Lösung von 23 g 5-Formyl-6-methoxy-indan-l-carbon- säuremethylester in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran ein. Nach beendeter Zugabe lässt man 1 h bei 0 und über Nacht bei Raumtemperatur weiterrühren.
Dann giesst man die Reaktionslösung auf 200 ml einer gesättigten wässerigen Ammonchloridlösung und extrahiert 2mal mit je 500 ml Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, 2mal mit Kieselgur behandelt und im Vakuum eingedampft. Das als Eindampfrückstand zurückbleibende Diastereomerengemisch des 5-Phenylhydroxymethyl-6-methoxy-indan-1-carbonsäuremethylesters wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.
Beispiel 3 :
Eine Lösung von 13 g 6-Benzoyl-indan-1-carbonsäuremethylester in 500 ml Methanol wird mit 75 ml 2n Natronlauge versetzt und während 3 hunter Rückfluss gekocht. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein
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126 bis 1280 (aus Äther-Petroläther).
Beispiel 4 :
In analoger Weise wie in den Beispielen 1 bis 3 beschrieben können ferner die folgenden Verbindungen hergestellt werden :
5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carbonsäurementhylester, Smp. 89 bis 91 ,
5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carbonsäure, Smp. 185 bis 1870, 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carbonsäure-n-butylester, Smp. 43 bis 44 ,
5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carbonsäureäthylester, Smp. 83 bis 840,
5-(p-Toluyl)-6-hydroxy-indan-1-carbonsäuremethylester, Smp. 74 bis 76 , 5- (p-Toluyl)-6-hydroxy-indan-l-carbonsäure, Smp. 186 bis 188 ,
5- (p-Chlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan-1-carbonsäuremethylester, Smp, 96 bis 980,
5-(p-Chlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan-1-carbonsäure, Smp.
187 bis 1890,
5-Benzoyl-6-acetoxy-indan-1-carbonsäuremethylester, 5-Thenoyl-6-hydroxy-indan-1-carbonsäuremethylester, Smp. 111 bis 1130,
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(0-Chlorbenzoyl) -6-hydroxy-indan-1-carbonsäuremethylester, Smp.5-Benzoyl-indan-1-essigs äure, 6-Benzoyl-indan-l-essigsäure,
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4=1-Methyl-5-benzoyl-6-methoxy-indan-1-carbonsäure, Smp. 135 bis 1370.
6-Benzoyl-5-hydroxy-indan-1-carbonsäuremethylester, Smp. 90 bis 92 ,
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bis 1025-(2,6-Dichlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan-1-carbonsöure, Smp. 233 bis 2350, 5-(m-Chlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan-1-carbonsäuremethylester, Smp. 75 bis 770,
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(m-Chlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan-1-carbonsäure,5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carbonsäure-N-methylamid, Smp. 183 bis 1850, 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carbonsäure-N-äthylamid, Smp. 187 bis 1890, 6-Benzoyl-5-methoxy-indan-1-carbonsäuremethylester, Smp. 94 bis 960, 5-Benzoyl-6-methoxy-indan-1-carbonsäure-N-(p-chlorphenyl)-amid, Smp. 229 bis 2310.
Beispiel 5 :
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5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-l-carbonsäuremethylesterabkühlen, versetzt die Reaktionsmischung mit 100 g Eis, stellt mit Essigsäure auf PH = 7 und extrahiert 3mal mit je 50 ml Äther. Die organischen Phasen werden vereinigt, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält so den 1-Hydroxymethyl-5-benzoyl-6-hy-
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Beispiel 6 :
Eine Lösung von 2, 8 g 1-Hydroxymethyl-5-benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carbonsäuremethylester in 12 ml 2n Natronlauge und 50 ml Methanol wird 5 hunter Rückfluss erhitzt. Dann dampft man in Vakuum auf ein Volumen von zirka 10 ml ein und verteilt den Eindampfrückstand zwischen 2mal 50 ml Wasser und 50 ml Äther.
Die wässerigen Phasen werden vereinigt, mit konzentrierter Salzsäure auf pH = 1 angesäuert und 2mal mit je 50 ml Äther extrahiert. Die organischen Extrakte werden neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Chromatographie des Eindampfrückstandes an 100 g Silicagel mit Äther als Elutionsmittel ergibt die reinen 1-Hydroxymethyl-5-benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carbonsäure in Form gelber Kristalle vom Smp. 104 bis 1100.
Beispiel 7 :
Bei einer Temperatur von 15 bis 200 leitet man unter Feuchtigkeitsausschluss in eine Lösung von 27 g rohem 5-Benzoyl-6-acetoxy-indan-1-carbonsäurechlorid in 200 ml wasserfreiem Benzol bis zur Sättigung trockenen Ammoniak ein. Dann dampft man die Reaktionslösung in Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Eindampfrückstand zwischen 200 ml Wasser und 3mal 200 ml Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch fraktionierte Kri-
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Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden :
Eine Lösung von 20 g 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carbonsäure in 200 ml Acetanhydrid wird 4 h unter Rückfluss erhitzt. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein, versetzt den Eindampfrückstand mit 50 ml Toluol und dampft zur Trockne ein. Dies wiederholt man noch zweimal. Die so erhaltene rohe 5-Benzoyl-6- -acetoxy-indan-1-carbonsäure wird direkt weiterverarbeitet.
Zu einer Lösung des wie vorstehend erhaltenen Rohproduktes in 200 ml wasserfreiem Benzol fügt man bei 00 20 ml Oxalylchlorid hinzu und lässt über Nacht bei Raumtemperaturen unter Wasserausschluss stehen.
Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein. Zur vollständigen Entfernung des überschüssigen Oxalylchlorids versetzt man mit 50 ml absolutemBenzol und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Dies wiederholt man zweimal. Das im Eindampfrückstand verbleibende rohe 5-Benzoyl-6-acetoxy-indan-1-carbonsäurechlorid wird direkt weiterverarbeitet.
Beispiel 8 :
Eine Lösung von 1, 4 g 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-1-essigsäure in 300 ml absolutem Methanol wird mit 0, 5 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und unter Wasserausschluss 8 h zum Rückfluss erhitzt. Dann dampft man im Vakuum auf ein Volumen von 5 ml ein und verteilt die Reaktionsmischung zwischen 20 ml Wasser und zweimal 20 ml Äther. Die organischen Phasen werden vereinigt, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Destillation des Eindampfrückstandes im Hochvakuum liefert in der bei 1800 (0,04 mm) siedenden Fraktion den 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-1-essigsäuremethyl-
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In einer Suspension von 440 mg Natriumhydrid (58%ig in Mineralöl) in 6 ml absolutem Tetrahydrofuran fügt man in Stickstoffatmosphäre unter Rühren innerhalb von 30 min eine Lösung von 2, 36 g 5-Benzoyl-6-hy-
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droxy-indan-1-carbonsäuremethylester in 6 ml absolutem Tetrahydrofuran hinzu, wobei starke Gasentwicklung auftritt. Nach beendeter Zugabe fügt man nochmals 440 mg Natriumhydrid (58%ig in Mineralöl) und 1 ml Methyljodid hinzu und lässt 30 min bei 400 weiterrühren. Dann giesst man die Reaktionsmischung vorsichtig auf 50 g Eis und extrahiert 2mal mit je 50 ml Chloroform. Die organischen Phasen werden vereinigt, nacheinander mit kalter, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Chromatographie des Eindampfrückstandes an 30g Silicagel mit Benzol-Essigester (10 : 1) als Elutionsmittel liefert den 1-Methyl-5-benzoyl-6-methoxy-indan-1-carbonsäuremethylester als farbloses Öl (Massenspektrum : Mt : 324).
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