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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter, gegebenenfalls veresterter oder amidierter Benzocycloalkenylcarbonsäuren der allgemeinen Formel
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worin einer der beiden Reste
R1 und R2 den Acylrest der Formel
R-CO- darstellt, worin
R für einen Rest aromatischen Charakters steht, und der andere den Rest Ro bedeutet, der für Wasserstoff, Alkyl oder gegebenenfalls verestertes oderveräthertes Hydroxysteht,
R3 Wasserstoff, Alkyl oder Hydroxyalkyl bedeutet,
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m 1 oder 2 bedeutet und n 0 oder 1 bedeutet, oder Salzen von Säuren der Formel (I).
Im Acylrest der Formel R-CO-bedeutet R z. B. einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen Rest aromaischen Charakters. Unter einem solchen ist ein gegebenenfalls substituierter, gegebenenfalls ein oder mehr als ein Heteroatom enthaltender aromatischer Rest zu verstehen. Ein gegebenenfalls ein oder mehr als ein Heteroatom enthaltender aromatischer Rest ist beispielsweise ein bicyclischer, vorzugsweise jedoch monocyclischer, Aryl- bzw Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringgliedern, wobei ein Heteroarylrest vorzugsweise einHeteroatom, wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthält. Als Substituenten von R sind insbesondere Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy oder Äthoxy, Halogen, wie Chlor, Brom oder Fluor und/oder Trifluormethyl zu nennen.
Somit kommt als bevorzugter Acylrest aromatischen Charakters insbesondere gegebenenfalls mehr-oder vor allem einfach durch Niederalkyl, z. B. Methyl, Niederalkoxy, z. B.
Methoxy, Halogen, z. B. Chlor, Brom oder Fluor, oder Trifluormethyl substituiertes, vorzugsweise jedoch unsubstituiertes Thenoyl, Pyridoyl oder speziell Benzoyl in Betracht.
Alkyl ist beispielsweise geradkettiges oder verzweigtes sowie in beliebiger Stellung gebundenes Niederalkyl mit 1 bis 7, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise geradkettiges oder verzweigtes sowie in beliebiger Stellung gebundenes Heptyl, Hexyl, Pentyl sowie insbesondere n-, sek-, iso- oder tert. Butyl, Isopropyl, Propyl, Äthyl und Methyl.
Verestertes Hydroxy ist beispielsweise eine mit einer Carbonsäure, vorzugsweise mit einer Niederal-
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Veräthertes Hydroxy ist beispielsweise Niederalkoxy mit 1 bis 7, insbesondere mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. geradkettiges oder verzweigtes Heptyloxy, Hexyloxy, Pentyloxy sowie n-, sek-, iso- oder tert. Butoxy, Isopropoxy, Propoxy, Äthoxy und Methoxy.
Hydroxyalkyl ist beispielsweise Hydroxyniederalkyl, vorzugsweise Monohydroxyniederalkyl mit 1 bis 7, insbesondere mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei sich die Hydroxygruppe vorzugsweise In a-Stellung befindet. Als Beispiele für Hydroxyalkyl R3 sei vor allem Hydroxymethyl genannt.
Verestertes Carboxyl ist beispielsweise mit einem gegebenenfalls substituierten, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatom (e) unterbrochenen Alkohol aliphatischen Charakters verestertes Carboxyl, wobei unter einem Alkohol aliphatischen Charakters ein Alkohol zu verstehen ist, dessen mit der esterbildenden Hydroxygruppe verbundenes Kohlenstoffatom nicht Teil eines aromatischen Systems ist. Ein gegebenenfalls substituierter, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatom (e) unterbrochener Alkohol allphati- schen Charakters istbeispielsweise eingegebenenfalls durcheinen Aryl-oder Heteroarylrest, der auch durch Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, oder durch Niederalkoxy oder Hydroxy substituiertes Alkanol.
Niederalkoxyalkanole sind z. B. Niederalkoxyniederalkanole, die im Niederalkyltell l bis 7, Insbesonde- re 1 bis 4, und im Niederalkylentell 2 bis 4, Insbesondere 2 Kohlenstoffatome, enthalten. Beispielsweise seien Äthoxyäthanol und Methoxyäthanol genannt.
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Im Arylteil gegebenenfalls substituierte Aralkanole sind beispielsweise im Phenylteil gegebenenfalls durch
Niederalkyl und/oder Niederalkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Methoxy oder Äthoxy,
Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, und/oder Trifluormethyl substituierte a-oder ss-Phenylniederalka- nole mit 1 bis 4, Insbesondere 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, im Niederalkylenteil. Beispielsweise seien gege- benenfalls wie angegeben substituierte 2-Phenylpropanole, 1- oder 2-Phenyläthanole, wie Phenäthylalkohol, und Benzylalkohole genannt.
Im Heteroarylteil gegebenenfalls substituierte Heteroarylalkanole sind beispielsweise im Pyridylteil ! 1'e- gebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl oder Methoxy, substituierte, vorzugsweise jedoch unsubstituierte Pyridylniederalkanole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vor- zugsweise einem Kohlenstoffatom, im Niederalkylteil. Beispielsweise seien (2-Pyridyl) methanol, (4-Pyridyl) methanol und (2-Pyridyl) äthanol genannt.
Hydroxyalkanole sind beispielsweise Hydroxyniederalkanole, die eine oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3 Hydroxygruppen, aufweisen und im Niederalkylenteil 2 bis 4, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatome, enthalten. Beispielsweise seien Propylenglykol, Äthylenglykol und Glycerin genannt.
Unsubstituierte Alkanole sind beispielsweise geradkettige oder verzweigte Niederalkanole mit 1 bis 7, insbesondere mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eines der isomeren Heptanol, Hexanol, Pentanole oder Butanole, Isopropanol, Propanol, Äthanol oder Methanol.
Amidiertes Carboxyl enthält als Aminogruppe eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe.
Sekundäre Aminogruppen sind beispielsweise durch die Hydroxy- oder Aminogruppe oder durch gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl substituierte Aminogruppen. Substituierte Niederalkylaminogruppen sind vorzugsweise durch Niederalkoxy oder Mono- oder Diniederalkylamino substituierte Niederalkylaminogruppen mit im Alkylteil l bis 4, insbesondere 1 oder 2, und im Alkylenteil 2 bis 4, insbesondere 2 Kohlenstoffatomen. Unsubstituiertes Niederalkylamino kann geradkettig oder verzweigt sein und enthält beispielsweise 1 bis 7, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Als sekundäre Aminogruppen seien beispielsweise Hydroxylamino, Hydrazino, Dimethylaminoäthylamino, Diäthylaminoäthylamino, Äthoxyäthylamino, Butylamino, Isopropylamino, Propylamino, Äthylamino und Methylamin genannt.
Tertiäre Aminogruppen sind beispielsweise durch zwei gleiche oder verschiedene Niederalkylreste mit 1 bis 7, insbesondere mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder durch gegebenenfalls durch ein Heteroatom, wie Schwefel, Stickstoff oder Sauerstoff, unterbrochene, zusammen mit dem Amino-Stickstoffatom einen 4-bis 7-, insbesondere 5-oder 6-gliedrigen, Ring bildendes, geradkettiges oder verzweigtes Niederalkylen mit 4 bis 9, insbesondere 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, substituierte Aminogruppen. Als tertiäre Aminogruppen seien beispielsweise gegebenenfalls C-niederalkylierte Thiomorpholino-, Piperazino-, Piperidino-, Pyrrolidino-, Morpholino-, N'-Niederalkyl-, wie N'-Methyl-oder N'-Äthyl-, piperazinoreste sowie Dimethylamino, Di- äthylamino, Äthylmethylamino und Dipropylamino genannt.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine antipyretische und eine antiinflammatorische Wirkung, So zeigen sie beispielsweise im Hefefiebertest bei oraler Gabe in einer Dosis von 3 bis 30mg/kg an der Ratte eine deutliche antipyretische Wirkung sowie im Kaolinoedemtest bei oraler Gabe in einer Dosis von 3 bis 100 mg/kg eine deutliche antiinflammatorische Wirkung.
Die
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benenfalls durch Niederalkanol veresterte Carboxylgruppe oder eine als Aminogruppe eine Mono- oder Di- niederalkylaminogruppe odereine gegebenenfalls C-niederalkyllerte Piperidino-oder Pyrrolidinogruppe aufweisende amidierte Carboxylgruppe bedeutet, und n 0 oder 1 und m 1 oder 2 bedeutet.
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:
stelltundder andere Wasserstoff, gegebenenfalls mit einer Niederalkancarbonsäure mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verestertes oder mit einem Niederalkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen veräthertes Hydroxy bedeutet, R Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R 4 eine gegebenenfalls durch ein Niederalkanol verestertes oder als Aminogruppe eine gegebenenfalls N-mono-oder N, N-diniederalkylierte Aminogruppe aufweisende amidierte Carboxylgruppe bedeutet, n 0 oder 1 ist und m 1 oder 2 ist.
Die Erfindung betrifft vor allem : Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin einer der Reste R und R gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Chlor und/oder Trifluormethyl substitu-
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iertes Benzoyl, Thenoyl oder Pyridoyl und der andere Wasserstoff, Acetoxy oder Hydroxy bedeutet, R Wasserstoffbedeutet, R4 gegebenenfalls miteinem Niederalkoxyäthanol, wie Methoxy- oder Äthoxyäthanol, einem Phenylniederalkanol, wie Phenäthyl- oder Benzylalkohol, einem Pyridylmethanol, einem Hydroxyniederalkanol, wie Äthylenglykol, Propylenglykol oder Glycerin, oder einem Niederalkanol mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen verestertes Carboxyl oder Carbamyl bedeutet, n 0 oder 1 ist und m 1 ist.
Die Erfindung betrifft speziell : Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin einer der Reste R1 und R2 gegebenenfalls durch Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl oder Halo-
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Die Herstellung der in den Beispielen genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man in einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin
X eine Gruppe oder-CH=CH-bedeutet und
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nR4 für eine veresterte Carboxylgruppe steht, diese in eine freie oder amidierte Carboxylgruppe oder in eine andere veresterte Carboxylgruppe überführt, oder worin R4 eine freie Carboxylgruppe bedeutet, diese in eine veresterte oder amidierte Carboxylgruppe umwandelt, oder worin R4 für eine amidierte Carboxylgruppe steht, diese in eine freie Carboxylgruppe überführt und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die Isomeren auftrenntund/oder ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden aufspaltet und/oder, wenn erwünscht,
ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder eine erhaltene freie Verbindung mit salzbilden- den Eigenschaften in ein Salz überführt.
Beispielsweise kann man so vorgehen, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R,R,R, n und m die angegebenen Bedeutungen haben, die Doppelbindungen in a, ss-Stellung zu (CH)-R reduziert.
Die Reduktion kann in üblicher Weise durchgeführt werden, z. B. durch katalytische Hydrierung, wobei man in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. B. eines Palladium-, Platin- oder Nickelkatalysators, wie von Palladium auf Kohle oder auf Calciumcarbonat, Platinoxyd oder Raney-Nickel, katalytisch aktivierten Wasserstoff bis zur Aufnahme der stöchiometrisch ungefähr erforderlichen Menge einwirken lässt, vorzugsweise bei erhöhtem Wasserstoffdruck und normaler oder insbesondere erhöhter Temperatur, vorteilhaft in einem unter den Hydrierungsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Äthanol, Methanol, Essigsäure oder Dioxan. In Betracht kommen insbesondere Drücke bis zu 150 atü und Temperaturen zwischen Raumtemperatur und zirka 1500C.
Insbesondere bei Vorliegen von Halogenatomen ist im weiteren auch die Hydrierung in Gegenwart von Platinoxyd vorteilhaft, z. B. in Äthanol, Methanol oder vorzugsweise in Eisessig und bei normalen oder höchstens mässig erhöhten Temperaturen und Drücken.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen,
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So kann man eine freie Carboxylgruppe R4 durch Umsetzung mit einem Alkohol oder einem reaktionsfähigen Derivat eines Alkohols, wie einem Carbon- oder Kohlensäureester, z.
B. einem Niederalkancarbonsäureester oder dem Carbonat, oder einem Mineralsäure- oder Sulfonsäureester, z. B. dem Chlor- oder Bromwasserstoffsäure-, Schwefelsäure-, Benzolsulfonsäure-, Toluolsulfonsäure-oder Methansulfonsäure- ester, eines Alkohols oder einem davon abgeleiteten Olefin, zu einer veresterten Carboxylgruppe R verestern.
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Welsein einem inerten Lösungsmittel, Insbesondere einem Überschuss des eingesetzten Alkohols und erforderlichenfalls in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels und/oder unter destillativer, z. B. azeotroper, Entfernung des Reaktionswassers und/oder bei erhöhter Temperatur.
Die Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Derivat eines Alkohols kann in üblicher Weise durchgeführt werden, ausgehend von einem Carbon- oder Kohlensäureester beispielsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie eines der genannten, in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, z. B. in Diäthyläther
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rid, oder einem Überschuss des eingesetzten Alkoholderivates oder des entsprechenden Alkohols, erforderlichenfalls unter, z. B. azeotroper, Abdestillation des Reaktionswassers. Ausgehend von einem Mineralsäu- re-oderSulfonsäureestersetztmandie zu veresternde Säure vorteilhaft In Form eines Salzes, z. B. des Na-
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Caleiumhydroxyd oder-earbonat,Die Umsetzung mit einem Olefin kann beispielsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, z. B. einer Lewissäure, z. B. von Bortrifluorid, einer Sulfonsäure, z. B. von Benzol-, Toluol- oder Methansulfonsäure, oder vor allem eines basischen Katalysators, beispielsweise einer starken Base, wie eines Alkallme- tall-oder Erdalkalimetallhydroxyds oder-carbonats, z. B. von Natrium-oder Kaliumhydroxyd oder-carbo- nat, vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, z. B. in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, einem Kohlenwasserstoff, z. B. in einem Alkan, in Benzol oder Toluol, oder einem Halogenkohlenwasserstoff, z.
B. in Tetra- oder Trichloräfuan, Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, erfolgen.
Eine freie Carboxylgruppe R4 kann ferner durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Amin in üblicher Weise, beispielsweise unter Dehydratisierung des inermediär gebildeten Ammoniumsalzes, z. B. durch azeotrope Destillation mit Benzol oder Toluol oder trockenes Erhitzen, in eine amidierte Carboxylgruppe R4 überführt werden.
Die vorstehendbeschriebenen Umwandlungenfreierin veresterte oder amidierte Carboxylgruppen R4 können aber auch so durchgeführt werden, dass man die erhaltene Säure der Formel (I) zunächst in üblicher Weise in ein reaktionsfähiges Derivat, z. B. mittels eines Halogenids des Phosphors oder Schwefels, wie Phosphortrichlorid oder-bromid, Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid, in ein Säurehalogenid oder durch UmsetzungmitelnementspreohendenAlkoholoderAmin in einen reaktiven Ester, d. h. Ester mit elektronenanziehenden Strukturen, wie den Ester mit Phenol, Thiophenol, p-Nitrophenol oder Cyanmethylalkohol, oder ein reaktives Amid, z. B. das von Imidazol oder 3, 5-Dimethylpyrazol abgeleitete Amid, Überführt und das erhaltene reaktionsfähige Derivat dann in üblicher Weise, z.
B. wie vorstehend für die Alkoholyse oder Aminolyse von Gruppen Z'oder nachstehend für die Umesterung, Umamidierung bzw. gegenseitige Umwandlung
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Eine veresterte Carboxylgruppe R4 kann in üblicher Weise, z. B. durch Hydrolyse in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise einer starken Base, wie eines Alkallmetall-oder Erdalkallmetallhydroxyds oder - carbonats, z. B. von Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder -carbonat, oder einer starken Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. von Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder einer Carbonsäure, z. B. von Essigsäure, zurfreien Carboxylgruppe R oder z. B. durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Amin eine eine amidierte Carboxylgruppe R4 überführt werden.
Eine veresterte Carboxylgruppe R4 kann ferner in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzung mit einem Metallsalz, wie dem Natrium- oder Kaliumsalz, eines Alkohols oder mit diesem selbst in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise einer starken Base, wie eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyds oder
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- carbonats, z. B. von Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder -carbonat, oder einer starken Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. von Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder einer Carbonsäure, z. B. von Essigsäure, von Benzol- oder Toluolsulfonsäure oder einer Lewissäure, z. B. von Bortrifluorid-Ätherat, zu einer andern veresterten Carboxylgruppe R4 umgeestert werden.
EineamidlerteCarboxylgruppeR kann in üblicher Weise, z. B. durch Hydrolyse In Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise einer starken Base, wie eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyds oder - carbonats, z. B. von Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder -carbonat, oder einer starken Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. von Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure In die freie Carboxylgruppe R4 umgewandelt werden.
In erhaltenen Verbindungen kann man weiterhin freie Hydroxygruppen und veresterte oder verätherte Hydroxygruppen R oder R2 ineinander umwandeln.
So kann man beispielsweise eine freie Hydroxylgruppe durch Umsetzung mit einer vorzugsweise funkti-
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Eine funktionell abgewandelte Säure, z. B. Niederalkancarbonsäure, ist beispielsweise ein Anhydrid, wie das Anhydrid, z. B. ein Niederalkancarbonsäureanhydrid, ein Anhydrid mit einer Halogen-, wie der Chloroder Bromwasserstoffsäure, z. B. ein Niederalkancarbonsäurechlorid oder-bromid, oder das innere Anhydrid, z. B. einNiederalkylketen, einreaktionsfähigerEster, d. h. ein Ester mit elektronenanziehenden Strukturen, z. B. ein Niederalkancarbonsäurephenyl-,- (p-nitro)-phenyl- oder-cyanmethylester, oder ein reaktives Amid, z. B. ein N-Niederalkanoylimidazol oder-3, 5-dimethyl-pyrazol.
Veräthernde Mittel sind beispielsweise reaktionsfähige veresterte Alkohole, wie mit einer Mineralsäure, z. B. mit Jod-, Chlor- oder Bromwasserstoff- oder Schwefelsäure, oder organischen Sulfonsäure, z. B. mit p-Toluol-, p-Brombenzol-, Benzol-, Methan-, Äthan- oder Äthensulfonsäure, oder Fluorsulfonsäure veresterte Alkohole, sowie Diazoalkane. Als Niederalkylierungsmittel sind somit beispielsweise Niederal- kylchloride,-jodide,-bromide, z. B. Methyljodid, Diniederalkylsulfate, z. B. Dimethyl- oder Diäthylsulfat oder Methylfluorsulfonat, Niederalkylsulfonate, wie Niederalkyl-, z. B. Methyl-,-p-toluol-,-p-bromben- zol-,-methan-oder-äthansulfonate, sowie Diazoalkane, z. B. Diazomethan, zu nennen.
Die Umsetzungen mit vorzugsweise funktionell abgewandelten Säuren bzw. mit Verätherungsmitteln, z. B. denvorstehendhervorgehobenen, kannin üblicher Weise durchgeführt werden, bei der Umsetzung mit Diazo- alkanenineinem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, z. B. inDiäthyläther, oder bei der Umsetzung von reaktionsfähigen veresterten Alkoholen beispielsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie einer anorganischen Base, wie eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyds oder -carbonats, z. B. von Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxyd oder -carbonat, oder einer tertiären oder quaternären Stickstoffbase, z.
B. von Pyridin, o'-Plcolin, Chinolin, Triäthylamin, oder Tetraäthyl- oder Benzyltriäthylammoni- umhydroxyd, und/oder eines für die jeweilige Umsetzung üblichen Lösungsmittels, welches auch aus einem Überschuss des für die Veresterung verwendeten funktionellen Säurederivats, z. B. eines Niederalkansäureanhydrids oder -chlorids, oder für die Verätherung beispielsweise verwendeten Niederalkylhalogenids oder - sulfats, und/oder einer als basisches Kondensationsmittel verwendeten tertiären Stickstoffbase, z. B. Tri- äthylamin oder Pyridin, bestehen kann, erforderlichenfalls bei erhöhter Temperatur.
Empfehlenswert ist insbesondere die Methylierung mittels Methyljodid in Amylalkohol/Kaliumcarbonat bei Siedetemperatur, sowie die Acylierung mittels eines Niederalkansäureanhydrids bei 50 bis 1500C, oder mittels eines Niederalkanoylehlorids in Pyridin oder Pyridin/Triäthylamin bei Temperaturen zwischen-20 und 1000C.
Umgekehrt kann man auch verätherte oder vor allem veresterte Hydroxylgruppen R1 oderRR, beispielsweise durch Hydrolyse, In die freie Hydroxygruppe umwandeln. Diese Umwandlungen können in üblicher Weise durchgeführt werden. Die Umwandlung einer verätherten Hydroxylgruppe in eine freie Hydroxylgruppe kann jedoch auch zusammen mit der oben beschriebenen Acylierung von Ausgangsstoffen der Formel (11) er-
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z. B. bei Verwendung von Aluminiumchlorid als Katalysator, erhält man dabei neben oder an Stelle von Endstoffen der Formel (I), worin R1 oder R2 eine verätherte Hydroxylgruppe bedeutet, auch die entsprechenden Verbindungen, in denen eine freie Hydroxylgruppe R1 oder R2 vorliegt.
Die genannten Reaktionen können gegebenenfalls gleichzeitig oder nacheinander und in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden.
Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kon- densations- und/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.
Je nach denverfahrendbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man gegebenenfalls salzbildende Endstoffe in freier Form oder in Form ihrer Salze, die sich in üblicher Weise ineinander oder in andere Salze umwandeln lassen. ;) 0 erhält man saure Endstoffe, wie Carbonsäuren oder Hydroxamsäuren, in freier Form
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oder in Form ihrer Salze mit Basen. Erhaltene freie saure Verbindungen können in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Base, z. B. Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden. Als Metallsalze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze in Betracht.
Aus den Salzen lassensichfreieSäurenin üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen. Ebenso erhält man basische Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Säuren. Erhaltene Salze mit Säuren können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Verbindungen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbarensalzen geeignetsind, Salze gewinnen.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt : Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren,
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sehe Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-oder Brenztraubensäure ; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure ; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure ; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese und andere Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z. B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindun-
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ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn-und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes und/oder Racemats bzw. Antipoden verwendet oder insbesondere unter den Reaktionsbedingungen bildet.
Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen in Form eines oder mehrerer der jeweils möglichen Stereoisomeren, z. B. hinsichtlich der Stellung von R1 und R2 als Stellungsisomerenoderals Gemisch derselben und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome als reine optische Isomeren, z. B. optischenAntipoden, oder als Isomerengemische, wie Racemate, Diastereomerengemische oder Racematgemische, vorliegen.
Erhaltene Stereoisomerengemische, wie Diastereomerengemische oder Gemische von Stellungsisomeren und/oder Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Isomeren, wie Stellungsisomeren oder Diastereomeren oder Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen eines Endstoffes mit einer mit dem Racemat Salze bildenden optisch aktiven Säure bzw.
Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäuren, Di-o-toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Bevorzugte optisch aktive Basen sind z. B. Brucin, Strychnin, Morphin, Menthylamin oderoa-Phenyl- äthylamin oder deren quartäre Ammoniumbasen. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren bzw. weniger toxischen der beiden Antipoden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Ausgangsstoffe der Formeln (II), (IIa) und (IIb), worin n = 1 ist, kann man beispielsweise herstellen durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
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R, R und X die angegebenen Bedeutungen haben, mit einem α-Zinkessigsäureester und Wasserabspaltung, z. B. durch Säurebehandlung, wie Einwirkung von p-Toluolsulfonsäure in Benzol, aus der primär gebildeten Hydroxyverbindung der Formel
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worin R1 und R2 die angegebenen Bedeutungen haben und
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(V) können ihrerseits erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
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mit einer Verbindung der Formel
R-COCI in Gegenwart von Aluminiumtrichlorid, wobei Ro, R und X die angegebenen Bedeutungen haben.
Ausgangsstoffe der Formeln (II) und (IIb), worin X eine Methylengruppe, m = 1 und n = 0 bedeutet, kann man beispielsweise herstellen, indem man eine Verbindung der Formel
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in Gegenwart von Aluminiumtrichlorid mit einer Verbindung- der Formel R - COCI umsetzt, wobei Rol Rund R 4 die angegebenen Bedeutungen haben,
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verbindung in üblicher Weise, z. B. durch Säurebehandlung, unter Allylverschiebung Wasser abspaltet.
Die pharmakologisch verwendbaren neuen Verbindungen können z. B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, z. B. zur Fieberbehandlung, zur Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises, vonnichtinfektiosenEntzundungszuständen und/oder von mittelschweren Schmerzzuständen verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen, z. B. oralen, parenteralen oder optischen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B.
Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen ; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Enzyme der Bindemittel und/oder Brausemischungen, oder Absorptionsmittel,
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Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel.
Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässerige LösungenoderSuspensionen, SuppositorienoderSalbenin erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen.
Die pharmakologischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B. Konservier-, Stabilisier-, Netz-und/oderEmulgiermittel, Loslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konven-
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oderinsbesondere von etwa 1 bis etwa 50% des Aktivstoffes. Die empfohlene Tagesdosis für einen etwa 75 kg schweren Warmblüter beträgt 25 bis 250 mg.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : Eine Lösung von 3 g5-Benzoyl-6-methoxy-1-inden-1-carbonsäuremethylesterin30ml Methylacetat wird mit 0, 5 g Palladium (5%igaufKohle) versetzt und bis zur Aufnahme von 1 Äquivalent Wasserstoff hydriert. Dann wird vom Katalysator abfiltriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Chromatographie des Eindampfrückstandes an 140g Silicagel mit Methylenchlorid als Elutionsmittel und fraktionier-
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Zu einer Lösung von 6, 48 g 3-Oxo-5-benzoyl-6-methoxy-indan-carbonsäuremethylester (erhältlich z. B. durch Umsetzung von 3-Oxo-6-methoxy-indan-1-carbonsäuremethylester mit Benzoylchlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid ; Schmp. 125 bis 1260 aus Äther-Petroläther) in 100 ml Methanol fügt man unter Rüh- ren bei 50 portionsweise 250mg Natriumborhydrid hinzu.
Anschliessend lässt man auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 3 h nach. Dann giesst man auf 100 g Eis, versetzt mit 5 ml 2 n Salzsäure und extrahiert 2mal mit je 100 ml Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das im Eindampfrückstand als grünliches Öl enthaltene rohe Diastereomerengemisch des 3-Hydroxy-5-benzoyl-6-methoxy-indan-1-carbonsäuremethylesters wird in 60ml Essigsäure gelöst, mit 60 ml 2 n Salzsäure versetzt und 5 min zum Rückfluss erhitzt. Dann lässt man auf Raumtemperaturabkühlen, versetztmit 200 ml Eiswasser und extrahiert 2mal mit je 100 ml Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Chromatographie des Eindampfrückstandes an 150 g Silicagel mit Methylenchlorid als Elutionsmittel und anschliessende Kristallisation aus Methylenchlorid- Äther- Petroläther ergibt den 5-Benzoyl-6-methoxy-1-inden- -l-earbonsäuremethylester vom Fp. 173 bis 1750 (gelbliche Kristalle).
Beispiel 2 : Eine Lösung von 4,7 g 5-Benzoyl-6-methoxy-indan-1-carbonsäuremethylester in 50 ml Methanol wird mit 20 ml 2 n Natronlauge versetzt und 3 h zum Rückfluss erhitzt. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Eindampfrückstand zwischen 100ml 2 n Salzsäure und 3mal 100 ml Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum eingedampft. Aus dem Eindampfrückstand kristallisiert mit Äthanol-Petrol- äther die 5-Benzoyl-5-methoxy-indan-1-carbonsäure vom Schmp. 126 bis 1280.
Beispiel 3 : In analoger Weise wie in Beispiel 1 und 2 beschrieben kann man ferner herstellen :
5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carbonsäuremethylester, Schmp. 89 bis 910
5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carbonsäure, Schmp. 185 bis 1870
5-(p-Toluyl)-6-hydroxy-indan-1-carbonsäuremethylester, Schmp. 74 bis 760
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(p-Toluyl)-6-hydroxy-indan-l-carbonsäure, Schmp.5-Thenoyl-6-hydroxy-indan-1-carbonsäuremethylester, Schmp. 111 bis 1130 5-Thenoyl-6-hydroxy-indan-1-carbonsäure, Schmp. 183 bis 1840 5-(o-Chlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan-1-carbonsäuremethylester, Schmp. 78 bis 800
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(0-Chlorbenzoyl) -6-hydroxy-indan-l-carbonsäure, Schmp.5-Benzoyl-indan-l-essigsäure 6-Benzoyl-lndan-l-essigsaure 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-1-essigsäure, Schmp.
148 bis 1500 6-Hydroxy-7-benzoyl-l, 2,3, 4-tetrahydro-naphthylessigsäureäthylester, Kp. = 190
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6-Hydroxy-7-benzoyl-l, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthylessigsäure, Schmp. 118 bis 1200 6-Benzoyl-5-hydroxy-indan-l-carbonsäuremethylester, Schmp. 90 bis 920 6-Benzoyl-5-hydroxy-indan-1-carbonsäure, Schmp. 135 bis 1370 5-Furoyl-6-hydroxy-indan-1-carbonsäuremethylester, Schmp. 100 bis 102 5-(2,6-Dichlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan-1-carbonsäuremethylester, Schmp. 130 bis 133 5-(2,6-Dichlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan-1-carbousäure, Schmp. 233 bis 2350 5- (m-Chlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan-l-carbonsäuremethylester, Sehmp. 75 bis 770 5-(m-Chlorbenoyl)-6-hydroxy-indan-1-carbonsäure, Schmp.
159 bis 1610 5-(o-Fluorbenzoyl)-6-hydroxy-indan-1-carbonsäuremethylester, Schmp. 97 bis 980
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(o-Methylbenzoyl)-6-hydroxy-indan-l-earbonsäuremethylester, Schmp.5-Benzoyl-6-htdroxy-indan-1-carbonsäure-N-methylamid, Schmp. 183 bis 1850
5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carbonsäure-N-äthylamid, Schmp. 187 bis 1890
6-Benzoyl-5-methoxy-indan-1-carbonsäuremethylester, Schmp. 94 bis 960
5-Benzoyl-6-methoxy-indan-1-carbonsäure-N-(p-chlorphenyl)-amid, Schmp. 229 bis 2310.
Beispiel 4 : Eine Lösung von 12 g 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carbonsäure in 100 ml n-Butanol und 8 Tropfen konz. Schwefelsäure wird während 6 h in einer wasserfreien Atmosphäre am Rückfluss gekocht.
Dann dampft man im Vakuum auf ein Volumen von zirka 20 ml ein und verteilt den Eindampfrückstand zwischen 3mal 100 ml Methylenchlorid und 3mal 100 ml Wasser. Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Aus dem Eindampfrückstand kristallisiert mit Äther-Petroläther in der Kälte der 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carbonsäure-n-butylester in Form gelber Plättchen vom Schmp. 43 bis 440.
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ber Plättchen vom Schmp. 83 bis 840.
Beispiel6 :ZueinerLösungvon3,0g5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carbonsäuremethylesterin20ml abs. Dimethylsulfoxyd fügt man 0, 45 g Paraformaldehyd und 0, 4 ml Benzyl-trimethyl-ammoniumhydroxyd (40%ig im Methanol) hinzu und rührt unter Feuchtigkeitsausschluss 3 h bei 800. Dann lässt man auf Raumtemperatur abkühlen, versetzt die Reaktionsmischung mit 100 g Eis, stellt die Essigsäure auf PH = 7 und extrahiert 3mal mit je 50 ml Äther. Die organischen Phasen werden vereinigt, neutralgewaschen, über Natri-
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getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält so den I-Hydroxymethyl-5-benzoyl-Beispiel 7 : Eine Lösung von 2, 8 g 1-Hydroxymethyl-5-benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carbonsäuremethylester in 12 ml 2 n Natronlauge und 50 ml Methanol wird 5 h zum Rückfluss erhitzt.
Dann dampft man in Vakuum auf ein Volumen von zirka 10 ml ein und verteilt den Eindampfrückstand zwischen 2mal 50 ml Wasser und 50 ml Äther. Die wässerigen Phasen werden vereinigt, mit konz. Salzsäure auf PH = 1 angesäuert und 2mal mit je 50 ml Äther extrahiert. Die organischen Extrakte werden neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Chromatographie des Eindampfrückstandes an Silicagelmit Äther als Elutionsmittel ergibt die reinen 1-Hydroxymethyl-5-benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carbonsäure in Form gelber Kristalle vom Schmp. 104 bis 1100.
Beispiel 8 : Bei einer Temperatur von 15 bis 200 unter Feuchtigkeitsausschluss leitet man in eine Lösung von 27 g rohen 5-Benzoyl-6-acetoxy-indan-1-carbonsäurechlorid in 200 ml wasserfreiem Benzol bis zur Sättigung trockenen Ammoniak ein. Dann dampft man die Reaktionslösung in Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Eindampfrückstand zwischen 200 ml Wasser und 3mal 200 ml Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch fraktionierte Kristallisation des Eindampfrüekstandes aus heissem Dimethylformamid-Wasser erhält man das 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carbonsäureamid vom Schmp. 205 bis 2070.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden :
Eine Lösung von 20 g 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-l-carbonsäure in 200 ml Acetanhydrid wird 4 h zum Rückfluss erhitzt. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein, versetzt den Eindampfrückstand mit 50 ml Toluol und dampft zur Trockne ein. Dies wiederholt man noch zweimal. Die so erhaltene rohe 5-Benzoyl- -6-acetoxy-indan-1-carbonsäure wird direkt weiterverarbeitet.
Zu einer Lösung des wie vorstehend erhaltenen Rohproduktes in 200 ml wasserfreiem Benzol fügt man bei 00 20 ml Oxalylchlorid hinzu und lässt über Nacht bei Raumtemperatur unter Wasserausschluss stehen.
Danndampftmanim Vakuum zur Trockne ein. Zur vollständigen Entfernung des überschüssigen Oxalylchlo-
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ridsversetztmanmit 50 ml abs. Benzol und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Dies wiederholt man 2mal. Das im Eindampfrückstand verbleibende rohe 5-Benzoyl-6-acetoxy-indan-1-carbonsäurechlorid wird direkt weiterverarbeitet.
Beispiel 9 : Eine Lösung von 1, 4 g 5-Benzoyl-6-hydroxy-lndan-l-essigsaure in 300 ml abs. Methanol wird mit 0, 5 ml konz. Schwefelsäure versetzt und unter Wasserausschluss 8 h zum Rückfluss erhitzt. Dann dampft man im Vakuum auf ein Volumen von 5 ml ein und verteilt die Reaktionsmischung zwischen 20 ml Wasser und zweimal 20 ml Äther. Die organischen Phasen werden vereinigt, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Destillation des Eindampfrückstandes im Hochvakuum liefert
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Dann giesst man die Reaktionsmischung vorsichtig auf 50 g Eis und extrahiert 2mal mit je 50 ml Chloroform.
Die organischen Phasen werden vereinigt, nacheinander mit kalter, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Chromatographie des Eindampfrückstandes an 30 g Silicagel mit Benzol-Essigester (10 : 1) als Elutionsmittel liefert den 1-Methyl- -5-benzoyl-6-methoxy-indan-1-carbonsäuremethylester als farbloses Öl (Massenepektrum : M+ : 324), der durch Verseifung zur 1-Methyl-5-benzoyl-6-methoxy-indan-1-carbonsäure vom Fp. 135 bis 1370 weiter charakterisiert werden kann.
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