AT337682B

AT337682B - Verfahren zur herstellung von neuen benzocycloalkencarbonsauren sowie ihren estern und salzen

Info

Publication number: AT337682B
Application number: AT324575A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1972-08-24
Filing date: 1975-04-28
Publication date: 1977-07-11
Also published as: ATA324575A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzocycloalkencarbonsäuren und Estern davon, der Formel
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worin i R Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Phenyl- oder Pyridylniederalkyl, eine der
Gruppen
Ri und R2 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkanoyl, Niederalkoxy, eine gegebenenfalls acy- lierte Hydroxy- oder Aminogruppe, Trifluormethyl- oder Nitro und die andere einen gesät- tigten cycloaliphatischen Rest, und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten, mit der Massgabe, dass, wenn R2 Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, n 1 ist, sowie von Salzen dieser Ben- zocycloalkencarbonsäuren der Formel (I).

Der Ausdruck "nieder', welcher vor-und nachstehend zusammen mit organischen Radikalen, Gruppen oder Verbindungen verwendet wird, bedeutet, dass so bezeichnete organische Radikale, Gruppen und Verbin- dungen bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten.

Ein Niederalkylrest ist z. B. ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek. Bu- tyl-, tert. Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, n-Hexyl-, Isohexyl-, n-Heptyl-oder 1soheptylrest.

Eine Gruppe R oderR als Halogen ist Jod, Brom oder bevorzugt Chlor und Fluor, als Niederalkyl z. B. eine der oben angeführten Niederalkylgruppen, bevorzugt Methyl und Äthyl, als Niederalkanoyl Formyl und
Acetyl, ferner auch Propionyl, Butyroyl, Isobutyryl, Valeroyl, Isovaleryl, Hexanoyl und Heptanoyl, als
Niederalkoxy Methoxy und Äthoxy, ferner auch Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert. Butoxy, Pent- oxy, Isopentoxy, Neopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy und Heptoxy, als acylierte Hydroxy- oder Aminogruppe z. B. durch eine der oben angeführten Niederalkanoylgruppen, bevorzugt durch Formyl oder Acetyl, oder durch eine gegebenenfalls z. B. durch Halogen, Nitro oder Methyl substituierte Benzoyl, bevorzugt Benzoyl, sub- stituierte Hydroxy- oder Aminogruppe.

Ein cycloaliphatischer Rest R oderR ist eine niederalkylsubstituierte oder vorzugsweise unsubstitu- ierte Cycloalkylgruppe mit 4 bis 8, bevorzugt mit 5 bis 7 K ohlenstoffatomen, wie die Cyclopentyl-, Cyclohe- xyl-und Cycloheptylgruppe.

Ester der Carbonsäuren der Formel (I), worin R von Wasserstoff verschieden ist, sind insbesondere solche, die mit gegebenenfalls z. B. durch eine freie oder mehrere freie oder verätherte Hydroxygruppen,
Phenyl- oder Pyridylgruppen substituierten Niederalkanolen, z. B. mit Methanol, Äthanol, Propanol, Bu- tanole sowie Glycerin, dessen beide nicht mit der Carbonsäure veresterte Hydroxygruppen funktionell abge- wandelt, z. B. mit einem Niederalkanon, wie Formaldehyd oder Aceton, acetalisiert bzw. ketalisiert sein können, ferner mit Benzylalkohol sowie mit Pyridylmethanolen, z. B. 2- oder 4-Pyridylmethanol verestert sind.

Salze können in üblicher Weise hergestellt werden von den unter die erfindungsgemässen Verbindungen fallenden Säuren, beispielsweise von Verbindungen der Formel (I), worin die Carboxygruppe frei ist oder als
Hydroxamsäuregruppe vorliegt. Bevorzugt sind die pharmazeutisch verwendbaren Salze, wie Metallsalze, z. B. Alkali-, Erdalkali- oder Erdmetall-, wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Aluminiumsalze, Ammoniumsalze sowie Salze mit organischen Basen, wie gegebenenfalls z.

B. durch Hy- droxy oder Phenyl substituierten Niederalkylaminen, wie Äthylamin, 2-Aminoäthanol, Benzylamin, Diäthanolamin, 2-Dimethylaminoäthanol-, Trimethylamin oder Triäthylamin, mit Niederalkylenaminen, worin ge- gebenenfalls ein Kohlenstoff durch ein Heteroatom, wie Sauerstoff, ersetzt sein kann, wie Pyrrolidin, Pipe- ridin und Morpholin.

Salze können ebenfalls hergestellt werden von den unter die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen fallenden Basen, beispielsweise von Verbindungen der Formel (I), worin die Carboxylgruppe in der Formel (I) durch einen basischen Alkohol, beispielsweise ein Pyridylmethanol, verestert, oder durch ein zwei basische Stickstoffatome enthaltendes Amin, beispielsweise 4-Methylpiperazin, amidiert ist. Solche Verbindungen können Additionssalze mit Säuren bilden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind insbesonders pharmazeutisch anwendbare Säuren, z. B. anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B.

Chlorwasserstoffsäure, Säuren des Schwefels, wie Schwefelsäure, Säuren des Phosphors, wie Phosphorsäure oder

auch organische Säuren, wie Methan- oder Äthansulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Ma- lonsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzolsäure,
Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure u. dgl.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungenbesitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, ins- besondere antiinflammatorische und analgetische Wirksamkeit, bei günstigem therapeutischem Index. Die antiinflammatorische Wirksamkeit zeigt sich beispielsweise an Ratten im Kaolin-Pfotenödem-Test, gemäss L. Riesterer und R. Jaques, Helv. physiol. pharmakol. Acta 25 [1967], S. 156, in dem die erfindungsgemäss er- hältlichen Verbindungen bei peroraler Verabreichung von etwa 3 bis 100 mg/kg eine nachweisbare Wirkung besitzen.

Die analgetischen Effekte können z. B. an Hand des Writhingtests an Mäusen, wie nach der von Siegmund et al., Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., Bd. 95 [1957], S. 729 entwickelten Methode, bei oralen Dosen von etwa 30 bis etwa 100 mg/kg nachgewiesen werden.

DieneuenEndstoffe können deshalb als nichtnarkotische Analgetika und insbesondere als antiinflamma- torisch wirksame Mittel, inerster Linie zur Behandlung von arthritischen Erscheinungen verwendet werden.
Sie können auch als Zwischenprodukte in der Herstellung von andern pharmakologisch aktiven, wertvollen
Verbindungen zur Verwendung gelangen.

Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, in welchen n 1 oder 2 ist, eine der Gruppen R und R2 Wasserstoff oder Halogen, insbesondere Chlor, und die andere Cyclopentyl, Cyclohexyl oder insbe- sondere Cycloheptyl ist, mit der Massgabe, dass, wenn R Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, n 1 ist ; und die Carboxygruppe frei oder mit einem Niederalkanol, insbesondere Butanol, oder einem Pyridylmethanol, insbesondere 4-Pyridylmethanol, verestert ist, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Verbindun- gen.

Besonders bevorzugte Verbindungen sind die folgenden :
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Die neuenBenzocycloalkencarbonsäurender Formel (I) und deren Ester und Salze werdennachansichbekannter Methode erhalten, indem man ein Nitril der Formel
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mit Wasser zur entsprechenden Carbonsäure hydrolysiert und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel (I) innerhalb des definierten Rahmens in eine andere Verbindung der Formel (I) überführt und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Carbonsäurebindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Säure oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

Die Hydrolyse der Cyangruppe in Ausgangsstoffender Formel (n) zur freien Carboxygruppe kann in sau- rem Medium, z. B. in Anwesenheit einer starken anorganischen Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, in Wasser oder in einem Gemisch aus Wasser und einem damit mischbaren Lösungsmittel, wie einer Niederalkansäure, z. B. Essigsäure oder einer ätherartigen Flüssigkeit, wie Dioxan, durchgeführt werden. Bevorzugthydrolysiertmanjedochim alkalischen Medium, z. B. in Anwesenheit einer starken Base, wie eines Al-
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z. B. Natrium-oder Calciumhydroxyd, oder eines Alkalicarbonats, z. B. Ka-liumcarbonat. Man benutzt dabei vorteilhaft ein Lösungsmittel, z. B.

Wasser, ein Niederalkanol, wie Äthanol, ein Niederalkandiol, wie Äthylenglykol, oder ein Gemisch aus Wasser und einem damit mischbaren Lösungsmittel, wie Dioxan.

Die Hydrolyse der Cyangruppe in einem Nitril der Formel (II) zur entsprechenden Carboxygruppe geht über die Carbamoylgruppe als Zwischenstufe ; diese kann gewünschtenfalls isoliert werden. Die Hydrolyse zur Carbamoylgruppe kann z. B. in 96% Schwefelsäure bei etwa Raumtemperatur, oder in basischem Medium, vorteilhaft in Anwesenheit eines Hydroperoxyds, z. B. innatronalkalischer Wasserstoffperoxydlösung, erfol-

gen.

Erhaltene neue Verbindungen kann man innerhalb des definierten Rahmens in üblicher Weise in andere erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen überführen. So kann in freien Carbonsäuren der Formel (I) die freie Carboxygruppe in eine veresterte Carboxygruppe übergeführt werden. Beispielsweise kann eine Ver-
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fluorid, oder einer Protonensäure, z. B. Salz-, Schwefel-oder Toluolsulfosäure, ferner eines Wasserab- spaltungsmittels, wie eines Carbodiimids, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, erfolgen. Man arbeitet bei dieser
Methode vorteilhaft in einem Überschuss des verwendeten Alkohols als Lösungsmittel. Eine weitere direkte Veresterungsmethode ist der Umsatz der Säure, oder eines ihrer Salze, wie des Natriumsalzes, mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat, z.

B. einem reaktionsfähigen Ester, eines geeigneten Alkohols, wie eines Niederalkanols, z. B. mit einem Halogenid, wie Jodid oder Bromid, beispielsweise mit Methyljodid, oder mit einer geeigneten Diazoverbindung, wie einem Diazoniederalkan, z. B. Diazomethan. Die Reaktion führt man bevorzugt in einem Lösungsmittel, z. B. in einer ätherartigen Flüssigkeit, wie einem Diniederal- kyläther, z. B. Diäthyläther, oder einem cyclische Äther, wie Tetrahydrofuran, aus.

Man kann die Veresterung aber auch indirekt, über ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat der unter die Formel (I) fallenden Carbonsäure, wie ein Anhydrid, z. B. ein gemischtes Anhydrid mit einer Halogen- wasserstoff-, wie Chlorwasserstoffsäure, durchführen. Bei dieser Methode setzt man eine unter die For- mel (I) fallende Carbonsäure zuerst beispielsweise mit einem Säureanhydrid, wie mit einem Säurehalogenid, z. B. der phosphorigen oder schwefeligen Säure, z. B. mit Phosphortrichlorid oder Thionylchlorid, um, und lässt dann das entstandene reaktionsfähige Derivat, z. B. Chlorid, der Carbonsäure mit einem geeigneten Al- kohol, wie einem Niederalkanol, gewünschtenfalls in Anwesenheit einer Base, z. B. eines stickstoffhaltigen
Heterocyclus, wie Pyridin, oder eines Alkalicarbonats, wie Kaliumearbonat, reagieren.

Die Reaktion wird be vorzugt in einem Lösungsmittel, z. B. in einem Überschuss des verwendeten Alkohols, oder in einem äther- artigen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, durchgeführt.

In Verbindungen der Formel (I), worin die Carboxygruppe als veresterte Carboxygruppe vorliegt, kann man diese Gruppen in üblicher Weise zu freien Carboxygruppen hydrolysieren. Die Hydrolyse kann in saurem
Medium, z. B. inAnwesenheiteiner starkenanorganischen Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, in Was- ser oder in einem Gemisch aus Wasser und einem damit mischbaren Lösungsmittel, wie einer Niederalkan- säure, z. B. Essigsäure, oder einer ätherartigen Flüssigkeit, wie Dioxan, durchgeführt werden. Bevorzugt hydrolysiert man jedoch im alkalischen Medium, z. B. in Anwesenheit einer starken Base, wie eines Alkali- oder Erdalkalihydroxyds, z. B. Natrium- oder Calciumhydroxyd, oder eines Alkalicarbonats, z. B. Kalium- carbonat.

Man benutzt dabei vorteilhaft ein Lösungsmittel, z. B. Wasser, ein Niederalkanol, wie Äthanol, einNiederalkandiol, wie Äthylenglykol, oder ein Gemisch aus Wasser und einem damit mischbaren Lösungs- mittel, wie Dioxan.

In Verbindungen der Formel (I), worin die Carboxygruppe als veresterte Carboxygruppe vorliegt, können diese in davon verschiedene, veresterte Carboxygruppen übergeführt werden.

So kann eine veresterte Carboxygruppe in üblicher Weise durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem der oben erwähnten geeigneten Amine in eine Carbamoylgruppe übergeführt werden. Die Umsetzung kann in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, z. B. von einem Niederalkanol, wie Äthanol, oder von einem ätherartigen Lösungsmittel, wie Dioxan, vor sich gehen. Eine veresterte Carboxygruppe kann auch mit einem vomdaringebundenenAlkohol verschiedenen Alkohol in üblicher Weise, bevorzugt in Anwesenheit einer Säure, wie einer Lewis-Säure, z. B. Bortrifluorid oder einer Protonensäure, wie Salzsäure, ferner in Anwesenheit einer Base, z. B. eines, von dem für die Umesterung benutzten Alkohol abgeleiteten, Alkalialkoholatäs, umgeestert werden.

Die Umesterung erfolgt bevorzugt in einem Lösungsmittel, z. B. im Überschuss des für die Umesterung benutztenAlkohols. Es können auch Umwandlungen innerhalb des Alkoholrestes der veresterten Carboxygruppe durchgeführt werden, so können z. B. in einem Glycerinmonoester die freien Hydroxygruppen funktionell umgewandelt, z. B. mit einem Niederalkanon acetalisiert oder ketalisiert, oder in einem Glycerinmonoester, dessen freie Hydroxygruppen acetalisiert oder ketalisiert sind, diese hydrolytisch gespalten werden.

Eine amidierte Carboxygruppe kann über die entsprechende verätherte, z. B. am Sauerstoff niederalkylierte, Hydroxyformimidoylgruppe in eine veresterte Carboxygruppe übergeführt werden.

Eine verätherte Hydroxyformimidoylgruppe kann man erhalten, wenn man eine Carbamoylgruppe mit
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B.wünschtenfalls in Anwesenheit eines Verdünnungsmittels, z. B. eines wasserlöslichen organischen Lösungsmittels, wie Dioxan, die veresterte Carboxygruppe.

Je nach Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der

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ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Erhaltene freie Verbindungen mit sauren Grup- pen, wie Carbon- oder Hydroxamsäuren, können in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit entsprechen- denbasischenMitteln, indie Salze mit Basen, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z. B. mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden. Aus den Salzen lassen sich die freien Veri bindungen in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen.

Erhaltene freie Carbonsäuren mit basischer Gruppe können mit Säuren, insbesondere den genannten pharmazeutisch annehmbaren Säuren in üblicher Weise in Additionssalze übergeführt werden und aus diesen in üblicher Weise durch Behandeln mit einer stärkeren Base wieder freigesetzt werden.

Diese oder andere Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z. B. in- I dem man die freien Carbonsäuren in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Carbonsäu- ren überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn-und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen und je nach der
AnzahlderasymmetrischenKohlenstoffatome, als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.

Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unter- schiede der Bestandteile in bekannter Weise in die stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate auf- getrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer mit derracemischenVerbindungSalze bildendenoptischaktivenSäure bzw. Base und Trennung der auf diese Wei- se erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Bevorzugte optisch aktive Basen sind z. B. Brucin, Strychin, Morphin oder ci-Phenyläthylamin oder deren quartäre Ammonium- basen.

Vorteilhaft isoliert man den wirksameren bzw. weniger toxischen der beiden Antipoden.

Es ist aber auch möglich, reine Isomere, Racemate oder optische Antipoden herzustellen, indem man vonentsprechendenAusgangsstoffeninFormihrer reinen Isomeren, Racemate oder optischen Antipoden aus- geht.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangs- stoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell be- schriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die Ausgangsstoffe der Formel (tri) sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten
Methoden hergestellt werden.

Nitrile der Formel (II), in denen n = 1 ist, z. B. die 1-Cyano-benzocyclobutene, die in 4-oder 5-Stellung einen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest tragen, kann man beispielsweise so herstellen, dass man voneinerentsprechendsubstituiertenm-Halogenphenylessigsäure, in der Halogen vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom bedeutet, ausgeht, durch Veresterung, Reduktion zum Alkohol und Überführung in das Chlorid und
Cyanid die aliphatische Kette um ein C-Atom verlängert und das gebildete ss- (m-Halogenphenyl)-propionitril mit Halogenwasserstoff abspaltenden Mitteln, z. B. einem Alkalimetallamid, wie Kaliumamid, in flüssigem Ammoniak, umsetzt.

Hiebei wird unter Halogenabspaltung intermediär ein Dehydrobenzolderivat gebildet, aus dem durch Umlagerung unter Bildung des Cyclobutenringes das gewünschte Nitril entsteht.

Die neuen Verbindungen können peroral, rektal oder parenteral verabreicht werden. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragées, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10 bis 500 mg einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes einer unter diese Formel fallenden freien Säure mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Base. Bei Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung liegt der Gehalt an Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10 und 90%. Zur Herstellung solcher Doseneinheitsformen kombiniert man den Wirkstoff z.

B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver ; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragée-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchti-
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Weichmacher, wie Glycerin. Die ersten enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit

(Na 2s205) oder Ascorbinsäure.

In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkei- ten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als Doseneinheitsformenfür die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus i einerKombinationeines Wirkstoffes mit einer Suppositorien-Grundmasse auf der Basis von natürlichen oder synthetischen Triglyceriden (z. B. Kakaobutter), Polyäthylenglykolen oder geeigneten höheren Fettalkoholen bestehen, undGelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes mit Polyäthylenglykolen ent- halten.

Ampullenlösungenzurparenteralen, insbesondere intramuskulären oder intravenösen Verabreichung enthalten z. B. eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) in einer Konzentration von vorzugsweise 0, 5 bis 5% als wässerige, mit Hilfe von üblichen Lösungsvermittlern und/oder Emulgiermitteln sowie gegebenenfalls von
Stabilisierungsmitteln bereitete Dispersion, oder eine wässerige Lösung eines pharmazeutisch annehmba- ren, wasserlöslichen Salzes einer unter die allgemeine Formel (I) fallenden freien Säure.

Als weitere parenterale Applikationsformen kommen beispielsweise mit den üblichen Hilfsstoffen berei- tete Lotions, Tinkturen und Salben für die perkutane Anwendung in Betracht.

Die folgende Vorschrift soll die Herstellung von Tabletten näher erläutern :
1000 g Wirkstoff, z. B. 5-Cycloheptyl-6-chlor-1-indancarbonsäure, werden mit 550 g Lactose und 292 g
Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 g Talk und 10 g Magnesium- stearat und 20 g hochdisperses Siliciumdioxyd zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 200 mg
Gewicht und 100mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosie- rung versehen sein können.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen näher, sollen jedoch den
Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel l : Zueiner Lösung von 21 g 5-Cyclohexyl-6-chlor-1-indancarbonsäure in 300 ml absolutem
Methanol gibt man 5 ml konz. Schwefelsäure und kocht anschliessend während 4 h unter Wasserausschluss un- ter Rückfluss. Dann dampft man im Vakuum auf ein Volumen von 50 ml ein und verteilt zwischen Äther (2mal
200 ml) und Eiswasser (2mal 200 ml). Die organischen Phasen werden sukzessive mit wässeriger Natrium- bicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den
Eindampfrückstand destilliert man im Hochvakuum. Die bei 1570/0, 2 Torr siedende Fraktion enthält den 5-Cyclohexyl-6-chlor-1-indancarbonsäure-methylester.

Analog kann hergestellt werden : aus 21 g 5-Chlor-6-cyclohexyl-l-indancarbonsäure, 300 ml absolutem Methanol und 300 ml konz. Schwefel- säure der 5-Chlor-6-cyclohexyl-1-indancarbonsäuremethylester ;
Beispiel 2 : Analog Beispiel 1 wird aus 16, 3 g 5-Cycloheptyl-6-chlor-1-indancarbonsäure, 250 ml
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1 Torr ;Schwefelsäure der 5-Cycloheptyl-6-chlor-1-indancarbonsäurepropylester hergestellt werden ; analog kann aus 16 g 5-Cycloheptyl-6-chlor-1-indancarbonsäure, 150 ml absolutem Butanol und 1 ml konz. Schwefelsäure der 5-Cycloheptyl-6-chlor-1-indancarbonsäurebutylester hergestellt werden ; Kp. zirka 170 bis 1800/0, 1 Torr ; analog kann ausgehend von 60 g 5-Cycloheptyl-1-indancarbonsäure, 1000 ml absolutem Methanol und 10 ml konz. Schwefelsäure der 5-Cycloheptyl-1-indancarbonsäuremethylester erhalten werden ; Kp. 1650/0, 04 Torr ;
Beispiel 3 ; a) 102 g 3-Chlor-4-cyclohexyl-phenylessigsäure (T. Y. Shen, Chimie Thérapeutique 1967, No. 6, S. 459) werdenin1, 4labsolutem Methanol gelöst. Die Lösung wird bei 0 bis 50 mit HCl-Gas gesättigt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen.

Das überschüssige Methanol wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Äther gelöst und mit wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung entsäuert. Die ätherische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand, 105 g 3-Chlor-
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löst und bei 5 bis 100 Innentemperatur unter Rühren zu einer Lösung von 15 g Lithiumaluminiumhydrid in 800 ml absolutem Äther getropft.

Das Reaktionsgemisch wird 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 15 ml Wasser, 15 ml 15%iger wässeriger Natronlauge und schliesslich mit 45 ml Wasser vorsichtig zersetzt. Die Festkörper werden vom Reaktionsprodukt abfiltriert. Das Filtrat wird über Natriumsulfat getrock-
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(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-äthanol,tropfenweise mit 20, 3 g Thionylchlorid bei einer 400 nicht übersteigenden Innentemperatur versetzt. Danach steigert man die Temperatur allmählich auf 100 bis 1100 und rührt bei dieser Temperatur 2 h lang. An- schliessend kühlt man auf 20 und verdünnt das Reaktionsgemisch mit Äther und Chloroform. Die Lösung wird
2mal mit kalter 2N Sodalösung, 3mal mit 2N Salzsäure und schliesslich noch lmal mit 2N Sodalösung gewa-schen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.

Der Rückstand, 41, 6 g ss- (3-Chlor-4-cyclo- hexylphenyl)-äthylehlorid, kann ohne Reinigung in das Nitril übergeführt werden. Es lässt sich jedoch leicht bei 0, 06 Torr und 115 bis 1170 destillieren. d) 63 g destilliertes ss-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-äthylchlorid werden in 630 ml Dimethylsulfoxyd gelöst und unter Rühren bei 400 zu einer Lösung von 38, 5 g Natriumeyanid in 380 ml Dimethylsulfoxyd ge-
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AnschliessendKp. 135 bis 150 /0,1 Torr; 52,7 g farbloses, öliges 1-(2-Cyanoäthyl)-3-chlor-4-cyclohexyl-benzol. e) 52, 7 g destilliertes 1-(2-Cyano-äthyl)-3-chlor-4-cyclohexyl-benzol werden zu einer aus 37 g Kaliummetall in 500 ml flüssigem Ammoniak und einer Spatelspitze Eisentrinitrat hergestellten Lösung von Kaliumamid innert 2 bis 3 min getropft.

Nach 30 min werden 60 g festes Ammoniumchlorid portionenweise eingetragen. ManlässtdasAmmoniaküberNachtunterRühren verdampfen. Zum Rückstand gibt man zirka 250 ml Wasserundextrahiert dreimal mit Äther. Die Ätherlösung wird fünfmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und eingedampft. Der Rückstand, 46 g dunkelbraunes Öl, wird an 460 g Kieselgel (0, 05 bis 0, 2 mm, reinst, MerckAG) chromatographiert. Die mit Benzol eluierten Fraktionen sind praktisch reines 1-Cyano-5-cyclohexyl-benzocyclobuten. Ausbeute 38 bis 40 g braun-gelbes Öl.

Es kann in kleinen Portionen in einer Kurzwegdestillationsapparatur destilliert werden : Sdp. 130 bis 1400/0, 05 Torr. f) 6, 5 g destilliertes 1-Cyano-5-cyclohexyl-benzocyclobuten werden in 13 ml Äthanol und 40 mu 20% luger wässeriger Natronlauge 7 hunter Rückfluss gekocht. Das überschüssige Äthanol wird im Vakuum abdestilliert.

Der Rückstand wird in zirka 50 ml Wasser gelöst und mit kalter verdünnter Salzsäure versetzt. Die Carbonsäure wird mit Äther-Methylenchlorid extrahiert. Die Lösung wird 3mal mit 2N Sodalösung extrahiert. Die Sodalösung wird unter Eiskühlung mit 2N Salzsäure angesäuert und die ausgefällte 5-Cyclohexyl-1-benzocy- clobutencarbonsäure mit Methylenchlorid extrahiert. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der zähe, ölige Rückstand, die 5-Cyclohexyl-l-benzocyclo- butencarbonsäure, wird im Hochvakuum bei 60 bis 650 getrocknet.

Das Kernresonanzspektrum (CDCl3, 60 Me) der Säure zeigt die folgenden Banden :
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<tb>
<tb> 1, <SEP> 0-2, <SEP> 0 <SEP> PPM <SEP> Multiplett <SEP> 10 <SEP> H <SEP> (Cyclohexylrest) <SEP>
<tb> 2, <SEP> 2-2, <SEP> 8 <SEP> PPM <SEP> Multiplett <SEP> 1 <SEP> H <SEP> (Benzyl-H <SEP> des <SEP> Cyclohexylrestes)
<tb> 3, <SEP> 3-3, <SEP> 5 <SEP> PPM <SEP> Dublett <SEP> 2 <SEP> H <SEP> (Methylen-H <SEP> des <SEP> Vierrings)
<tb> 4, <SEP> 1-4, <SEP> 4 <SEP> PPM <SEP> Triplett <SEP> 1 <SEP> H <SEP> (&alpha;-H <SEP> neben <SEP> Carboxylgruppe <SEP> am <SEP> Vierring)
<tb> 6, <SEP> 7-7, <SEP> 3 <SEP> PPM <SEP> Multiplett <SEP> 3 <SEP> H <SEP> (aromat. <SEP> H)
<tb> zirka <SEP> 9 <SEP> PPM <SEP> Singlett <SEP> 1 <SEP> H <SEP> (Carboxyl-H).
<tb>
g) Eine Lösung von 15 g 5-Cyclohexyl-1-benzocyclobutencarbonsäure in 150 ml absolutem Methanol und 1, 5 ml konz.

Schwefelsäure wird unter Wasserausschluss während 14 h unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum bei 300 auf ein Volumen von zirka 30 ml eingedampft und der Eindampfrückstand zwischen 3mal 200 ml Äther und 2mal 200 ml Eiswasser verteilt. Die vereinigten organischen Phasen werden nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat ge- trocknet und im Vakuum eingedampft. Destillation des Eindampfrückstandes im Hochvakuum liefert in der bei zirka 1500/0, 07 Torr siedenden Fraktion den 5-Cyclohexyl-1-benzocyclobutencarbonsäuremethylester.

Beispiel 4 : a) Eine Mischung von 254, 3 g m-Brom-acetophenon, 205 g Äthylenglykol, 4, 1 g p-Toluolsulfonsäure, 2, 11 Benzol und 4 Tropfen konz. Schwefelsäure wird zirka 35 h unter Rückfluss gekocht. Das bei der Ketalisierung entstehende Wasser wird durch einen Wasserabscheider aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Dann
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sättigter Sodalösung und anschliessend mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand, m-Bromacetophenonäthylenketal, kann direkt weiterverarbeitet werden. b) 14,3 g Magnesiumspäne werden 2mal mit Chloroform gewaschen und heiss im Vakuum getrocknet. Dann gibt man einige Jodkristalle zu und erhitzt das Gemisch im Vakuum.

Das so aktivierte Magnesium wird in einem Rührkolben vorgelegt und mit 200 ml absolutem Tetrahydrofuran überschichtet. Man erwärmt dieses Gemischauf zirka 65 bis 70 und lässt zirka 30 ml einer aus 140 g m-Bromacetophenonäthylenketal und 140 ml absolutem Tetrahydrofuran hergestellten Lösung zufliessen. Man wartet, bis die Grignardreaktion einsetzt (zirka 5 bis 10 min), und lässt dann den Rest der Ketallösung so zutropfen, dass die Innentemperatur 700 nicht

übersteigt. Anschliessend rührt man 1 h bei 65 bis 700, kühlt auf 200 ab, verdünnt das Reaktionsgemisch mit
300 ml absolutem Tetrahydrofuran. Dann tropft man unter Rühren und Eiskühlung 49, 0 g Cyclohexanon zu.

Dabei soll die Temperatur der Lösung nicht über 300 steigen. Nach der Zugabe rührt man noch 1 h bei 30 bis
400. Nun entfernt man das Lösungsmittel im Vakuum bei 400 und gibt zum Rückstand 450 ml einer gesättig- tenammoniumehloridlösungund Eis. Das Gemisch wird dann 4mal mit je 250 ml Äther extrahiert. Die äthe- rische Phase wird je lmal mit wässeriger Ammoniumchlorid- und Sodalösung gewaschen, über Natriumsul-
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05Wasser versetzt. Dieses Gemisch wird 1 h bei 600 Innentemperatur gerührt und dann bei Raumtemperatur mit 500 ml Wasser verdünnt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wird mehrmals mit je 70 mllN Natronlauge geschüttelt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.

Der Rückstand, ein hellbraunes Öl, liefert bei der Destillation das m- (l-Cyclohexenyl)-acetophenon als farblose Flüssigkeit vom Sdp. 116 bis 1180/0, 1 Torr.
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m- (l-Cyclohexenyl)-acetophenonwird5%igemPalladium-Calciumcarbonatin einer Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck hydriert. Nach 10 min sind 4, 2 1 Wasserstoff aufgenommen ; dann wird die Hydrierung abgebrochen. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft die Lösung ein. Der Rückstand, ein farbloses Öl, ist praktisch reines m-Cyclohexyl-aceto- phenon und kann ohne weitere Reinigung für die folgende Reaktion eingesetzt werden. e) Ein Gemisch von 49, 4 g m-Cyclohexyl-acetophenon, 15, 6 g Schwefel und 42, 4 g Morpholin wird 3 h bei einer Badtemperatur von 130 bis 1400 gekocht.

Dann giesst man das Reaktionsgemisch auf 200 ml heissen absolutenAlkohol. BeimKratzenkristallisiertwenigSchwefel vom Smp. 114 bis 117 . Dieser wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Aus dem Rückstand wird 3mal je 100 ml Toluol im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand, ein dunkelbraunes Öl, braucht nicht weiter gereinigt werden. Er enthält das m-Cy- clohexyl-phenyl-thioacetmorpholid. f) Eine Mischung von 76, 8 g des rohen Morpholids, 155 g einer 50% igen wässerigen Kaliumhydroxydio- sungund275 ml Äthanol wird 6 hunter Rückfluss gekocht. Das Äthanol wird dann im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Wasser gelöst. Diese Lösung wird mit Tierkohle versetzt und durch Diatomeenerde (Celite) filtriert. Das braune Filtrat wird unter Eiskühlung mit konz. Salzsäure angesäuert.

Das sich dabei abscheidende Öl wird mit Äther aufgenommen. Die ätherische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird in Äther aufgenommen und
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eingedampft. Die zurückbleibende m-Cyclohexyl-phenylessigsäure kristallisiert langsam zu einem Festprodukt vom Fp. 68 bis 740. g) In eine Lösung von 56, 2 g m-Cyclohexyl-phenylessigsäure in 750 ml absolutem Methanol wird bei 00 Chlorwasserstoff eingeleitet. Diese Lösung lässt man über Nacht stehen und dampft sie dann im Vakuum ein.

Der Rückstand wird in Äther aufgenommen. Die ätherische Phase neutralisiert man mit wässeriger Sodalösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft ein. Das dunkelbraune Öl wird im Hochvakuum destilliert. Dabei geht der m-Cyclohexyl-phenylessigsäuremethylester als farbloses Öl vom Kp. 117 bis 1350/ 0, 07 Torr über. h) Zu 5, 75gLithiumaluminiumhydrid in 290 ml absolutem Äther tropft man unter Eiskühlung und Rühren 40, 0 g m-Cyclohexyl-phenylessigsäuremethylester in 860 ml absolutem Äther. Anschliessend rührt man 4 h bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird dann vorsichtig mit 5, 8 ml Wasser, 5, 8 ml15%iger Natronlauge und schliesslich mit 17 ml Wasser versetzt.

Man filtriert durch Diatomeenerde (Celite), trocknet das Filtrat über Natriumsulfat, filtriert es und dampft es ein. Der Rückstand, ein hellgelbes Öl, wird im Hochvakuum destilliert, wobei farbloses ss- (m-Cyclohexyl-phenyl)-äthanol vom Sdp. 115 bis 1180/0, 03 Torr erhalten wird. i) 33, 1 g ss- (m-Cyclohexyl-phenyl)-äthanol werden mit 13, 3 ml absolutem Pyridin vermischt. Zu dieser MischungtropftmanunterEiskühlung12, 5 ml Thionylchlorid. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch langsam auf 100 bis 110 erhitzt und 2 h lang bei dieser Temperatur gehalten. Die wieder auf Raumtemperatur abgekühlte Reaktionslösung wird mit 29 ml Wasser versetzt und mit einer Mischung von Äther und Chloroform extrahiert.

Die organische Phase wird 2mal mit 2N Sodalösung, 3mal mit 2N Salzsäure und schliesslich 1malmit2NSodalösunggewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand, einbraunes Öl, wird im Hochvakuum destilliert. Dabei erhält man das ss-(m-Cyclohexyl-phenyl)-äthylchlorid als hellgelbes Öl vom Sdp. 103 bis 1080/0, 1 Torr.

j) Zu einem Gemisch von 14, 4 g ss- (m-Cyclohexyl-phenyl)-äthylchlorid und 65 mg Jod gibt man tropfen- weise unter Wasserkühlung 3, 56 ml Brom (1 Tropfen/5 sec).

Anschliessend lässt man das Reaktionsgemisch
65 h bei Raumtemperatur stehen, nimmt es dann in Äther auf, schüttelt die ätherische Phase 3mal mit Was- ser, 3mal mit 2N Sodalösung und 2mal mit 5% iger Natriumthiosulfatlösung aus, trocknet über Natriumsul- i tat, filtriertunddampftein. Das zurückbleibende hellgelbe Öl besteht aus einem 4: 1-Gemisch von ss- (2-Brom- -5-cyclohexyl-undss- (4-Brom-3-cyclohexyl-phenyl)-äthylchlorid. k) Zu 13, 4 g pulverisiertem Natriumeyanid in 135 ml Dimethylsulfoxyd wird unter Rühren bei 400 eine
Lösung von 21, 9 g eines Gemisches der isomeren ss- (Brom-cyclohexyl-phenyl)-äthylchloride in 220 ml Di- methylsulfoxyd getropft. Nachher rührt man noch 11/2 h bei 800.

Man lässt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erkalten und versetzt es mit 700 ml Eiswasser. Das Reaktionsgemisch wird dann mit einem Ge- misch von Methylenchlorid und Äther extrahiert. Die organische Phase wird 6mal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der hellbraune Rückstand wird an der zehnfachen
Menge Kieselgel chromatographiert. Mit dem Laufmittel Benzol werden 15, 0 g eines Gemisches der isome- ren ss- (2-Brom-5-cyclohexyl- und ss-(4-Brom-3-cyclohexyl-phenyl)-propionitrile eluiert.

Dieses Gemisch kann ohne weitere Reinigungsoperation cyclisiert werden.
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Eisentrinitrat hergestellten Lösung von Natriumamid innert 2 bis 3 min getropft. Nach 15 min werden 15 g festes Ammoniumchlorid portionenweise eingetragen. Man lässt das Ammoniak über Nacht unter Rühren ver- dampfen. ZumRückstandgibt man 100 ml Wasser und extrahiert 3mal mit Äther. Die Ätherlösung wird 5mal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, ein dunkelbraunes Öl, wird an 114 g Kieselgel (0, 05 bis 0, 2 mm, reinst, MerckAG) chromatographiert.

Die mit Benzol elu- ierten Fraktionen sind praktisch reines 1-Cyano-4-cyclohexyl-benzoeyclobuten. m) 6, 6 g chromatographiertes 1-Cyano-4-cyclohexyl-benzocyclobuten werden in 40 ml Äthanol und 40 ml 20%igerwässerigerNatronlauge 7 h unter Rückfluss gekocht. Das überschüssige Äthanol wird im Vakuum ab- destilliert. Der Rückstand wird in zirka 50 ml Wasser gelöst und mit kalter verdünnter Salzsäure versetzt.

Die Carbonsäure wird mit Äther-Methylenchlorid extrahiert. Die Lösung wird 3mal mit 2N Sodalösung ex- trahiert. Die Sodalösung wird unter Eiskühlung mit 2N Salzsäure angesäuert und die ausgefällte ölige 4-Cy- clohexyl-benzocyclobuten-1-carbonsäure mit Methylenchlorid extrahiert. Die Lösung wird mit Wasser ge- waschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert über Nacht.
Es wird in 27 ml IN Natronlauge gelöst. Der nach dem Verdampfen dieser Lösung verbleibende Rückstand wird in heissem Äthanol gelöst und mit Aceton-Äther zum Kristallisieren gebracht.

Man erhält so das Natriumsalz der 4-cyclohexyl-1-benzocyclobutencarbonsäure als hellgelbe Kristalle vom Fp. 2700. n) AnalogBeispiel 3g) kann ausgehend von 15 g 4-Cyclohexyl-1-benzocyclobutencarbonsäure, 150 ml ab- solutem Methanol und 1, 5 ml konz. Schwefelsäure der 4-Cyclohexyl-1-benzocyclobutencarbonsäure-methylester hergestellt werden.

Beispiel5 :6,6gchromatographiertes1-Cyano-5-cycloheptyl-benzocyclobutenwerdenin40mlÄthanol und 40 ml 20%iger wässeriger Natronlauge 7 h am Rückfluss gekocht. Das überschüssige Äthanol wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in zirka 50 ml Wasser gelöst und mit kalter verdünnter Salzsäure versetzt. Die Carbonsäure wird mit Äther-Methylenchlorid extrahiert. Die Lösung wird 3mal mit 2N Sodalösung extrahiert. Die Sodalösung wird unter Eiskühlung mit 2N Salzsäure angesäuert und die ausgefällte ölige 5-Cycloheptyl-benzocyclobuten-1-carbonsäure mit Methylenchlorid extrahiert. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert über Nacht. Erwirdin 27ml IN Natronlauge gelöst.

Der nach dem Verdampfen dieser Lösung verbleibende Rückstand wird in heissem Äthanol gelöst und mit Aceton-Äther zum Kristallisieren gebracht. Man erhält das Natriumsalz der 5-Cycloheptyl-1-benzocyclobutencarbonsäure als hellgelbe Kristalle vom Fp. 230 bis 2500.

Das als Ausgangsprodukt verwendete 1-Cyano-5-cycloheptyl-benzoeyelobuten kann auf folgende Weise hergestellt werden : a) Eine Mischung von 202 g p-Brom-Acetophenon, 170 g Äthylenglykol, 3, 4 g p-Toluolsulfonsäure, 1, 71 Benzol und 4 Tropfen konz. Schwefelsäure wird zirka 35 hunter Rückfluss gekocht. Das bei der Ketalisierung entstehende Wasser wird durch einen Wasserabscheider aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Dann gibt man zurheissenLösung 3 ml absolutes Pyridin und lässt diese erkalten. Unter Rühren gibt man dann 200 ml gesättigter Sodalösung zum Gemisch und trennt die organische Phase ab. Diese wird nochmals mit 100 ml gesättigter Sodalösung und anschliessend mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.

Der kristalline Rückstand, p-Bromacetophenonäthylenketal, vom Fp. 43 bis 440 kann direkt wei- terverarbeitet werden. b) 25, 6gMagnesiumspänewerden2malmit Chloroform gewaschen und heiss im Vakuum getrocknet. Dann gibt man einige Jodkristalle zu und erhitzt das Gemisch im Vakuum. Das so aktivierte Magnesium wird in einem Rührkolben vorgelegt und mit 350 ml absolutem Tetrahydrofuran überschichtet. Man erwärmt dieses

Gemischauf zirka 65 bis 700 und lässt zirka 50 ml einer aus 251 g p-Bromacetophenonäthylenketal und 250 ml absolutem Tetrahydrofuran hergestellten Lösung zufliessen.

Man wartet, bis die Grignard-Reaktion einsetzt (zirka 5 bis 10 min), und lässt dann den Rest der Ketallösung so zutropfen, dass die Innentemperatur 70 nicht
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AnschliessendI 520 ml absolutem Tetrahydrofuran. Dann tropft man unter Rühren und Eiskühlung 100 g Cycloheptanon zu.

Dabei soll die Temperatur der Lösung nicht über 300 steigen. Nach der Zugabe rührt man noch 1 h bei 30 bis
400. Nun entfernt man das Lösungsmittel im Vakuum bei 400 und gibt zum Rückstand 800 ml einer gesättig- tenAmmoniumchloridlösungundEis. Das Gemisch wird dann 4mal mit je 300 ml Äther extrahiert. Die äthe- rische Phase wird je 1mal mit wässeriger Ammoniumchlorid- und Sodalösung gewaschen, über Natriumsul- fat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand, ein gelbes Öl, wird bei 0, 05 Torr destilliert ; bei 160bis1790gehtdabeieinÖl über, das aus Äther-Petroläther zur Kristallisation gebracht werden kann.

Man erhält so das2- [p- (l-Hydroxycycloheptyl)-phenyl]-2-methyl-l, 3-dioxolanalsweisseKristallevomFp. 77 bis 790. c) 66, 0 g dieses Produktes werden in 660 ml Eisessig gelöst und mit 34 ml konz. Salzsäure und 66, 0 ml
Wasser versetzt. Dieses Gemisch wird 1 h bei 600 Innentemperatur gerührt und dann bei Raumtemperatur mit 1250 ml Wasser verdünnt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wird mehrmals mit je 150 mllN Natronlauge geschüttelt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsul- fat getrocknet, filtriert und eingedampft.

Der Rückstand, ein hellbraunes Öl, liefert bei der Destillation das p- (l-Cycloheptenyl)-acetophenon als Kristalle vom Fp. 36 bis 380. d) 45, 6 g destilliertes p- (l-Cycloheptenyl)-acetophenon wird in 530 ml Essigester in Gegenwart von 4, 3g 5% igem Palladlum-Calclumcarbonat in einer Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck hydriert. Nach
11 min sind 4, 76 1 Wasserstoff aufgenommen ; dann wird die Hydrierung abgebrochen. Man filtriert vom Ka-. talysator ab und dampft die Lösung ein.

Der Rückstand, ein farbloses Öl, ist praktisch reines p-Cyclohep- tyl-acetophenon (Kp. 1230/0, 04 Torr und kann ohne weitere Reinigung für die folgende Reaktion eingesetzt werden. e) Ein Gemisch von 48, 2 g p-Cycloheptyl-acetophenon, 16, 2 g Schwefel und 43, 5 g Morpholin wird 3 h bei einer Badtemperatur von 130 bis 1400 gekocht. Dann giesst man das Reaktionsgemisch auf 200 ml heissen absoluten Alkohol. Beim Stehen in Eis fällt das p-Cycloheptyl-phenyl-thioacetmorpholid als braune Kristalle vom Fp. 68 bis 1120 aus. f) Eine Mischung vonl40 g des rohen Morpholids, 280 g einer 50%igen wässerigen Kaliumhydroxydlösung und 500 ml Äthanol wird 6 h unter Rückfluss gekocht.

Das Äthanol wird dann im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Wasser gelöst. Diese Lösung wird mit Tierkohle versetzt und durch Diatomeenerde (Celite) fil- triert. Das braune Filtrat wird unter Eiskühlung mit konz. Salzsäure angesäuert. Das sich dabei abscheiden- de Öl wird mit Äther aufgenommen. Die ätherische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfatgetrocknet, filtriertundeingedampft. Der kristalline Rückstand wird in Äther aufgenommen und mit gesättigter wässeriger Sodalösung in das Natriumsalz übergeführt. Die wässerige Lösung wird unter Eiskühlung mit konz. Salzsäure angesäuert. Die nur teilweise kristallin ausfallende Säure wird in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.

Die zurückbleibende p-Cycloheptylessigsäure kristallisiert langsam zu einem Festprodukt vom Fp. 74 bis 860. g) In eine Lösung von 96 g p-Cycloheptyl-phenylessigsäure in 1, 51 absolutem Methanol wird bei 00 Chlorwasserstoff eingeleitet. Diese Lösung lässt man über Nacht stehen und dampft sie dann im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen. Die ätherische Phase neutralisiert man mit wässeriger Sodalösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft ein. Das dunkelbraune Öl wird im Hochvakuum destilliert.

Dabei geht der p-Cycloheptyl-phenylessigsäuremethylester als farbloses Öl vom Kp. 142 bis 1480/0, 2 Torr über. h) Zu 13, 3 g Lithiumaluminiumhydrid in 1800 ml absolutem Äther tropft man unter Eiskühlung und Rühren 87, 3 g p-Cycloheptyl-phenylessigsäuremethylester in 600 ml absolutem Äther. Anschliessend rührt man 4 h bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird dann vorsichtig mit 13, 3 ml Wasser, 13, 3 ml 15%iger Natronlauge und schliesslich mit 43 ml Wasser zersetzt. Man filtriert durch Diatomeenerde (Celite), trocknet das Filtrat über Natriumsulfat, filtriertes und dampft es ein.

Der Rückstand, einhellgelbes Öl, wirdimHoch- vakuum destilliert, wobei farbloses kristallines ss- (p-Cycloheptyl-phenyl)-äthanol vom Sdp. 124 bis 1290/ 0, 1 Torr und Fp. 42 bis 440 erhalten wird. i) 73, 6 g ss- (p-Cycloheptyl-phenyl)-äthanol werden mit 31, 6 ml absolutem Pyridin vermischt. Zu dieser MischungtropftmanunterEiskühlung 29, 5ml Thionylchlorid. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch langsam auf 100 bis 110 erhitzt und 2 h lang bei dieser Temperatur gehalten. Die wieder auf Raumtemperatur abgekühlte Reaktionslösung wird mit 69 ml Wasser versetzt und mit einer Mischung von Äther und Chloroform extrahiert.

Die organische Phase wird 2mal mit 2N Sodalösung, 3mal mit 2N Salzsäure und schliesslich 1mal mit 2N Sodalösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand,

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rid als hellgelbes Öl vom Kp. 130 bis 1350/0, 2 Torr. j) ZueinemGemisch von 69, 4 g ss- (p-Cycloheptyl-phenyl)-äthylchlorid und 330 mg Jod gibt man tropfen- weise unter Wasserkühlung 18, 3 ml Brom (1 Tropfen/5 sec).

Anschliessend lässt man das Reaktionsgemisch i überNachtbeiRaumtemperatur stehen, nimmt es dann in Äther auf, schüttelt die ätherische Phase 3mal mit
Wasser, 3mal mit 2N Sodalösung und 2mal mit 5%iger Natriumthiosulfatlösung, trocknet über Natriumsul-
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und ss-(3-Brom-4-cycloheptyl-phenyl)-äthylchlorid. Dieses Gemisch braucht weder gereinigt noch aufgetrennt zu werden ; beide Isomeren führen bei der Cyclisierung mit Natriumamid zum gleichen Cyanobenzocyclobu- ten. k) Zu 59, 5 gpulverisiertemNatriumcyanid in 600 ml Dimethylsulfoxyd wird unter Rühren bei4QO eine Lö- sung von 93, 0 g eines Gemisches der isomeren ss-(Brom-cycloheptyl-phenyl)-äthylchloride in 900 ml Dime- thylsulfoxyd getropft.

Nachher rührt man noch 11/2 h bei 800. Man lässt das Reaktionsgemisch auf Raum- temperaturerkaltenund versetzt es mit 3 l Eiswasser. Das Reaktionsgemisch wird dann mit einem Gemisch vonMethylenchloridundÄther extrahiert. Die organische Phase wird 6mal mit Wasser gewaschen, über Na-
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tril werden zu einer aus 10, 9 g Kaliummetall in 200 ml flüssigem Ammoniak und 100 mg Eisentrinitrat hergestellten Lösung von Kaliumamid innert 2 bis 3 min getropft. Nach 30 min werden 50 g festes Ammonium- chlorid portionenweise eingetragen, Man lässt das Ammoniak über Nacht unter Rühren verdampfen. Zum Rückstand gibt man 200 ml Wasser und extrahiert 3mal mit Äther. Die Ätherlösung wird 5mal mit Wasser gewa- schen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Der Rückstand, ein dunkelbraunes Öl, wird an 134 g Kieselgel (0, 05bis0, 2mm, reinst, Merek AG) ehromatographiert. Die mit Benzol eluierten Fraktionen sind praktisch reines 1-Cyano-5-cycloheptyl-benzocyclobuten (hellgelbes Öl).

Beispiel 6 : Zu einer Lösung von 2, 1 g 2-Pyridyl-methanol und 3, 2 g Triäthylamin in 50 ml absolu- tem Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren und unter wasserfreien Bedingungen bei-100 langsam eine Lö- sung von 5 g 5-Cycloheptyl-6-chlor-1-indancarbonsäurechlorid in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran. Anschlie- ssend wird während 2h bei Raumtemperatur weitergerührt. Vom gebildeten Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat zwischen 3mal 200 ml Eiswasser und 2mal 200 ml Äther verteilt. Die organischen Phasen werden nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Eindampfrückstand filtriert man durch eine kurze Säule mit Kieselgel (10fache Menge) mit Äther als Eluationsmittel.

Das so erhaltene rohe ölige Produkt wird in möglichst wenig Äthanol gelöst, mit alkoholischer Salzsäurelösung auf PH 3 gestellt und zur Trockne eingedampft. Mit Äther kristallisiert nach einiger Zeit das 5-Cycloheptyl-6-chlor-indan-1-carbonsäure-2-pyridinmethylester- - hydrochlorid ; Fp. 58 bis 610.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden :
Eine Lösung von 5 g 5-Cycloheptyl-6-chlor-indan-1-carbonsäure in 100 ml absolutem Benzol und 30 ml Thionylchlorid wird während 3 h unter Wasserausschluss unter Rückfluss gekocht. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein. Das im Eindampfrückstand verbliebene rohe 5-Cycloheptyl-6-ohlor-1-indan-carbonsäu- rechlorid wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.

Beispiel 7 : Analog zu der in Beispiel 6 beschriebenen Methode erhält man ausgehend von 5 g 5-Cycloheptyl-6-chlor-1-indan-carbonsäure chlorid und 40 g 4-Pyridyl-methanol das 5-Cycloheptyl-6-chlor-1-in- dan-carbonsäure-4-pyridinmethylester-hydrochlorid; Fp. 158 bis 1620 (aus Äthanol-Benzol).

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzocycloalkenoarb ons äuren und E stern davon der F ormel EMI10.4 <Desc/Clms Page number 11> worin' R Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxymederalkyl, Phenyl- oder Pyridylniederalkyl, eine der Gruppen Ri und R2 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkanoyl, Niederalkoxy, eine gegebenenfalls acy- lierte Hydroxy- oder Aminogruppe, Trifluormethyl- oder Nitro und die andere einen gesät- tigten cycloaliphatischen Rest, und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten, mit der Massgabe, dass, wenn R2 Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, n 1 ist, sowie von Salzen dieser Ben- zocycloalkencarbonsäuren der Formel (I), dadurch gekennzeichnet,

dass man einNitril der For- mel EMI11.1 durch Hydrolyse in die entsprechende Carbonsäure der Formel (I) überführt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Carbonsäure der Formel (I) gegebenenfalls über ihr Halogenid, verestert oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Säure in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Säure oder in ein anderes Salz überführt, und/oder wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Niederalkyl- oder Pyridylmethylestern von Benzoe- cloalkencarbonsäuren der Formel EMI11.2 worin R,R und n die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen und R'einen Niederalkyl-oder Pyridylmethylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbonsäure der Formel (I) oder ein Halogenid davon mit einem niederen Alkanol oder mit einem Pyridylmethanol umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von 5-Cycloheptyl-6-chlor-1-indan-carbonsäure, Salzendavon, oderderenButyl-oder4-Pyridylmethylester,dadurchgekennzeichnet,dassmanAusgangsstoffe der Formel (II) verwendet, worin n 2, R1 Chlor und R2 Cycloheptyl bedeutet, und, wenn erwünscht, die erhaltene Säure gegebenenfalls über ihr Halogenid mit Butanol oder 4-Pyridylmethanol verestert.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von 5-Chlor-6-cyclohexyl-l-indan-carbonsäure oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man als Nitril der Formel (H) l-Cyano-5-chlor- - 6-cyclohexyl-indan einsetzt. EMI11.3