AT276370B

AT276370B - Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolderivaten und ihren Salzen

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Publication number: AT276370B
Application number: AT781868A
Authority: AT
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1967-08-07
Filing date: 1967-10-30
Publication date: 1969-11-25

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolderivaten und ihren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolderivaten, welche substituierte Phenylessigsäuren, deren Ester sowie ihre Salze darstellen. Sie besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.

Substituierte Phenylessigsäuren und deren Ester entsprechend der allgemeinen Formel
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in welcher R Wasserstoff oder eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe,
R2 Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom, und R,RundR unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, sowie Salze der unter die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäuren mit anorganischen und organischen Basen sind bisher nicht beschrieben worden.

Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische, antipyretische und antiphlogistische Wirksamkeit mit sehr günstigem therapeutischem Index. Diese Eigenschaften charakterisieren sie als Wirkstoffe zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese und zur Behandlung von rheumatischen u. a. entzündlichen Krankheitsprozessen. Die Verabreichung kann oral, rektal oder parenteral erfolgen.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den zugehörigen, weiter unten genannten Aus-
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n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-oder n-Hexylgruppe.

Zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I und der Salze der unter diese allgemeine Formel fallenden Carbonsäuren mit anorganischen oder organischen Basen lässt man eine Verbindung

der allgemeinen Formel
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in welcher R'die unter Formel I angegebene Bedeutung für Rg mit Ausnahme von Wasserstoff hat, A eine niedere Alkoxycarbonylgruppe, eine niedere Alkoxalylgruppe (-CO-CO-O-Alkyl), die
Cyanogruppe oder die Acetylgruppe bedeutet, und R,R,R und R4 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkalihydroxyd in organischem, organisch-wässerigem oder wässerigem Medium oder, falls Al keine Cyanogruppe ist, auch mit einem Alkalialkanolat in wasserfreiem Medium reagieren,

setzt gegebenenfalls aus dem bei Verwendung einesAlkalihydroxyds zunächst erhaltenen Alkalisalz die Säure frei und führt gewünschtenfalls eine erhaltene freie Carbonsäure in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base über.

Die Umsetzungen mit Alkalihydroxyden, insbesondere Natrium-oder Kaliumhydroxyd, werden vorzugsweise in der Wärme durchgeführt. Als Reaktionsmedium dient z. B. ein niederes Alkanol, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder n-Butanol, weiter ein Alkandiol oder ein Monoalkyläther desselben, z. B. Äthylenglykol, 2-Methoxyäthanol oder 2-Äthoxyäthanol, wobei den genannten Lösungsmitteln gegebenenfalls Wasser im Volumenverhältnis von etwa 10 : 1 bis 1 : 2 zugefügt wird. Ferner kann als Reaktionsmedium auch Wasser oder z. B. ein Gemisch von Wasser mit wasserlöslichen, ätherartigen Lösungsmitteln, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, verwendet werden.

Bei Umsetzungen von unter die allgemeine Formel VII fallenden Malonsäuredialkylestern, Acetessigsäurealkylestern oder Alkoxalylessigsäure-alkylestern mit Alkalialkanolaten liegt vorzugsweise dasselbe niedere Alkanol, z. B. Methanol, Äthanol, n-Butanol, als Komponente des Ausgangsesters und des Alkanolats wie auch als Reaktionsmedium vor. Man kann aber auch durch Verwendung eines relativ höhersiedenden, mit dem als Esterkomponente vorliegenden, niederen Alkanol nicht identischen Alkanols als Reaktionsmedium und Abdestillieren eines Teiles davon gleichzeitig mit der definitionsgemässen Umsetzung eineUmesterung durchführen oder aber eine partielle Umesterung in Kauf nehmen, falls der als Reaktionsprodukt anfallende Ester der allgemeinen Formel I nicht direkt als Wirkstoff verwendet, sondern zur entsprechenden Säure hydrolysiert werden soll.

Ferner kann als Reaktionsmedium an Stelle eines niederen Alkanols z. B. auch ein inertes organisches Lösungsmittel, wie z. B. Benzol oder Toluol, verwendet werden. Die definitionsgemässe Umsetzung wird bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, z. B. bei Siedetemperatur des verwendeten Reaktionsmediums, durchgeführt.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II werden beispielsweise ausgehend von niederen [p- (l- - Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-alkylestern, die gegebenenfalls entsprechend der Definition für R,, R. und R4 substituiert sind, und entsprechend substituierten [p- (l-Pyrryl)-phenyl] -acetonitrilen, die ihrerseits aus entsprechenden (p-Aminopheny l)-acetonitrilen erhältlich sind, hergestellt. Man kondensiert die genannten Alkylester bzw. Nitrile mit niederen Dialkylcarbonaten, niederen Oxalsäuredialkylestern oder Essigsäurealkylestern mit Hilfe von basischen Kondensationsmitteln wie z. B. Alkalimetallalkanolaten oder Alkalimetallhydriden, wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einem Wasserstoffatom als Rest Ri erhält.

Die Alkalimetallverbindungen dieser Zwischenprodukte werden mit reaktionsfähigen Estern von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel R'-OH, (HI) in welcher
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bindungen der allgemeinen Formel II mit einem von Wasserstoff verschiedenen Rest R umgesetzt. Die Reihenfolge der verschiedenen, schliesslich zu Verbindungen der allgemeinen Formel II führenden Operationen lässt sich in verschiedener Weise variieren, beispielsweise kann man von p-Nitrophenyl-malonsäuredialkylestern oder p-Nitrophenyl-cyanessigsäurealkylestern ausgehen, diese zunächst zu den ent-

sprechenden p-Aminophenyl-verbindungen reduzieren und an letzteren den Ringschluss zu den entsprechenden p- (l-Pyrryl)-phenyl-Verbindungen vollziehen.

Ferner lassen sich substituierte Cyanessigsäurealkylester auf verschiedenen Reaktionsstufen in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzung mit Chlorwasserstoff und einem wasserhaltigen, niederen Alkanol, in die entsprechend substituierten Malonsäuredialkylester umwandeln.

Da p-Nitrophenylmalonsäure-, p-Nitrophenylacetessigsäure-oder (p-Nitrophenyl)-cyanessigsäurealkylester nicht nur aus entsprechenden (p-Nitrophenyl)-essigsäurealkylestern oder (p-Nitrophenyl)-acetonitrilen, d. h. nicht nur aus Verbindungen, aus denen Endstoffe der allgemeinen Formel I mit einem Wasserstoffatom als R auf kürzerem Weg zugänglich wären, herstellbar sind, sondern auch durch Kondensation von gegebenenfalls gemäss R substituierten p-Nitrochlorbenzolen mit Malonsäure-, Acetessigsäure- oder Cyanessigsäurealkylestern, ist die schliesslich Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel II in solche der allgemeinen Formel I auch dann von praktischer Bedeutung,

wenn in der genannten Verbindungen R durch Wasserstoff verkörpert ist.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen Rl eine niedere Alkyl-, Alkenyl-oder Alkinylgruppe ist, werden bei den erfindungsgemässen Verfahren als Razemate der optisch aktiven (+)und (-)-Formen erhalten, sofern nicht bei hiezu geeigneten Verfahren optisch aktive Ausgangsstoffe verwendet werden. Die Razemate lassen sich in an sich bekannter Weise in die optisch aktiven Enantiomeren aufspalten. Beispielsweise werden die unter die allgemeine Formel I fallenden, razemischen freien Carbonsäuren mit optisch aktiven organischen Basen, wie z.

B. (+)-und (-)- (x-Phenyl-äthylamin, [ (+)-und (-)-a-Methyl-benzylamin], Cinchonidin, Chinchonin oder Brucin, in organischen Lösungsmitteln oder in Wasser zu Paaren von diastereomeren Salzen umgesetzt, von denen das schwerer lösliche, gegebenenfalls nach Einengen und/oder Abkühlen, abgetrennt wird. Als organische Lösungsmittel werden solche gewählt, in denen zwischen den beiden enantiomeren Salzen möglichst grosse Löslichkeitsunterschiede bestehen, so dass eine möglichst weitgehende Trennung erreicht und gegebenenfalls auch die Menge der eingesetzten, optisch aktiven Base bis auf 1/2 Moläquivalent gesenkt werden kann. Beispielsweise wird die Salzbildung in einem niederen Alkanol, wie Äthanol oder Isopropanol, in Aceton oder Dioxan oder in Gemischen dieser oder weiterer Lösungsmittel durchgeführt.

Die optisch aktiven Formen können in ihren pharmakologischen Eigenschaften erhebliche Unterschiede zeigen. Beispielsweise zeigt die (-t-)-2- [p- (l-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure stärkere analgetische und antiphlogistische Wirkungen als die (-)-2- [p- (l-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure.

Als gewünschtenfalls herstellbare Salze von unter die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäuren
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oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositorien-Grundmasse auf der Basis von natürlichen oder synthetischen Triglyceriden (z. B. Kakaobutter), Polyäthylenglykolen oder geeigneten höheren Fettalkoholen bestehen, und Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes mit Polyäthylenglykolen enthalten.

Ampullenlösungen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären oder intravenösen Verabreichung enthalten z. B. eine Verbindung der allgemeinen Formel I in einer Konzentration von vorzugsweise 0, 5 bis 5% als wässerige, mit Hilfe von üblichen Lösungsvermittlern und/oder Emulgiermitteln sowie gegebenenfalls von Stabilisierungsmitteln bereitete Dispersion, oder eine wässerige Lösung eines pharmazeutisch annehmbaren, wasserlöslichen Salzes einer unter die allgemeine Formel I fallenden freien Säure.

Als weitere parenterale Applikationsformen kommen beispielsweise mit den üblichen Hilfsstoffen bereitete Lotions, Tinkturen und Salben für die perkutane Anwendung in Betracht.

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees usw. näher erläutern : a) 1000 g Wirkstoff, z. B. 2- [p- (l-Pyrryl) -phenyl] -buttersäure, werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 g Talk und 10 g Magnesiumstearat und 20 g hochdisperses Siliciumdioxyd zu und presst die Mischung zu 10000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können. b) 200 g Wirkstoff, z.

B. 2- [p- (l-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure, werden mit 16 g Maisstärke und 6 g hochdispersem Siliciumdioxyd gut vermischt. Die Mischung wird mit einer Lösung von 2 g Stearinsäure, 6 g Äthylcellulose und 6 g Stearin in etwa 70 ml Isopropylalkohol befeuchtet und durch ein Sieb III (Ph. Helv. V) granuliert. Das Granulat wird etwa 14 h getrocknet und dann durch Sieb-III-IIa geschlagen. Hierauf wird es mit 16 g Maisstärke, 16 g Talk und 2 g Magnesiumstearat vermischt und zu 1000 Dragée-Kernen gepresst. Diese werden mit einem konzentrierten Sirup von 2 g Lacca, 7, 5 g arabischem Gummi, 0, 15 g Farbstoff, 2 g hochdispersem Siliciumdioxyd, 25 g Talk und 53, 35 g Zukker überzogen und getrocknet.

Die erhaltenen Dragées wiegen je 360 mg und enthalten je 200 mg Wirkstoff.
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Wasser auf 2000 ml ergänzt. Die Lösung wird filtriert, in 1000 Ampullen à 2 ml abgefüllt und sterilisiert. Eine Ampulle a 2 ml enthält 50 mg 2- [p- (l-Pyrryl)-phenyl] -propionsäure als Wirkstoff in Form des Natriumsalzes. d) 50 g 2- [p- (l-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure und 1950 g fein geriebene Suppositoriengrundmasse (z. B. Kakaobutter) werden gründlich gemischt und dann geschmolzen. Aus der durch Rühren homogen gehaltenen Schmelze werden 1000 Suppositorien von 2, 0 g gegossen.

Sie enthalten je 50 mg Wirkstoff. e) 60, 0 g Polyoxyäthylensorbitan-monostearat, 30, 0 g Sorbitanmonoestearat, 150, 0 g Paraffinöl und120,0gStearylakoholwerdenmiteinandergeschmolzen,50,0g [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure (fein pulverisiert) werden zugegeben und 590 ml auf 400 vorgewärmtes Wasser einemulgiert. Die Emulsion wird bis zum Erkalten auf Raumtemperatur gerührt und in Tuben abgefüllt.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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1 : 1, 9gMethyl-[p- (1-pyrryl) -phenylJ-malonsäure-diäthylester, 1, 4 g Kaliumhy-tel wird bei etwa 12 Torr abgedampft und der Eindampfrückstand in 30 ml Wasser gelöst.

Die wässerige Lösung wird mit 15 ml Äther ausgeschüttelt und nach Filtration mit 2n-Salzsäure auf PH 1 bis 2 ge-
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Analog werden die 2- [3-Chlor-4- (l-pyrryl)-phenyÜ-propionsäure, Smp. 78 bis 790, die 2- [p- (l-Pyrryl)-phenyl]-4-pentinsäure, Smp. 122 bis 1230, und die 2- [p- (-Pyrryl) -phenylJ -buttersäure, Smp. 112 bis 1130, erhalten.

Die als Ausgangsstoffe benötigten, disubstituierten Malonsäurediäthylester werden wie folgtherge- stellt :, a) Ein Gemisch von 80 g [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-äthylester und 280 ml Diäthylcarbonat wird auf 800 erwärmt. Bei 75 bis 80 wird eine Lösung von 10,0 g Natrium in 450 ml abs. Äthanol unter Rühren rasch zugetropft. Das Äthanol wird hierauf aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Durch allmähliches Erhöhen der Badtemperatur bis 2300 wird so lange destilliert, bis die Dampftemperatur 1200 erreicht. Es werden nun noch 200 ml Diäthylcarbonat zugesetzt und abdestilliert, bis die Dampftemperatur 1230 erreicht. Der Kolbeninhalt wird in Eis abgekühlt und mit einer Mischung von 30 ml Eisessig und 800 ml Eiswasser neutralisiert.

Das Gemisch wird zweimal mit je 400 ml Äther extrahiert, die Ätherlösung mit eiger Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, worauf der [p- (l-Pyrryl)-phenyl]-malonsäure-diäthylester auskristallisiert. Er wird abgenutscht und mit 50 ml eines Gemisches von Petroläther-Benzol (2 : 1) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält den gewünschten Ester als hellbeige Kristalle vom Smp. 76 bis 810. Bei der Kristallisation aus Methanol steigt der Smp. auf 80 bis 830. bl) 2, 0 g Natrium wird in 80 ml abs. Äthanol gelöst. Die Lösung wird auf 500C erwärmt und mit
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rasch zugetropft. Hierauf wird das Reaktionsgemisch 4 h unter Rühren und Rückfluss gekocht und danach nochmals mit 16, 0 g Methyljodid versetzt.

Nach weiterem Kochen unter Rückfluss während 2 h wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, in 300 ml Äther aufgenommen und mit je 40 ml 10loger Natriumbisulfitlösung und Wasser gewaschen. Die Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein gelbes Öl zurückbleibt. Dieses wird mit 6, 8 g Kaliumhydroxyd, gelöst in 100 ml Wasser, 2 h unter Rückfluss gekocht, wobei der monosubstituierte Malonsäurediäthyl- ester (Ausgangsstoff) hydrolysiert wird, während das gewünschte Reaktionsprodukt unverändert bleibt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung zweimal mit je 200 ml Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser neutral gewaschen und eingedampft. Das zurückbleibende Öl kristallisiert spontan.

Durch Umkristallisation aus Benzol-Petroläther erhält man Methyl- [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-malonsäurediäthylester als farblose Kristalle vom Smp. 57 bis 580. b2) In analoger Weise wird unter Verwendung von zweimal je 17, 6 g Äthyljodid der Äthyl-[p- (1- -pyrryl)-phenyl]-malonsäure-diäthylester hergestellt. Das ölige Rohprodukt wird durch Destillation ge-
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Natrium in 100 ml absolutem Äthanol mit 12,0 g Propargylbromid der Propargyl- [p- (1-pyrryl)-phe- nyl]-malonsäure-diäthylester hergestellt, welcher bei 0, 1 Torr und 150 bis 1600 im Kugelrohr destilliliert.

Beispiel2 :(-)-und(+)-2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure
4, 95 g razemische 2- [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure werden in 30 ml Aceton gelöst und mit einer Lösung von 8 g Cinchonidin in 25 ml Methanol versetzt. Man dampft das Methanol-Aceton-Ge- misch auf dem Wasserbad ab, setzt 50 ml Aceton zu, dampft nochmals ab und nimmt den Rückstand in 50 ml heissem Aceton auf. Beim Abkühlen scheiden sich 11 g eines Gemisches ab, das vorwiegend aus dem Cinchonidinsalz der (-)-2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure und etwas überschüssigem Cinchonidin besteht. Man saugt ab und kristallisiert das Chinchonidinsalz nochmals aus Aceton um.

Zur Isolierung der freien Säure suspendiert man 2 g des umkristallisierten Cinchonidinsalzes vom Smp. 1400 in 50 ml Wasser, fügt 15 ml 2n-Salzsäure zu, nimmt die ausgeschiedene Säure in Äther auf, wäscht die ätherische Lösung zweimal mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein. Der Rückstand wird aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert, wobei man (-)-2- -2- (l-Pyrryl)-phenyl]-but-
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50 ml Äther geschüttelt, bis alles in Lösung gegangen ist. Die Ätherphase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (2, 65 g) wird in 40 ml heissem Isopropanol gelöst und mit einer heissen Lösung von 1, 8 g (+)- < x-Phenyl-äthylamin in 20 ml Isopropanol versetzt.

Beim Abkühlen kristallisieren 3, 2 g (+)-&alpha;-Phenyl-äthylaminsalz der (fuzz (1- -Pyrryl)-phenyl]-buttersäure in farblosen Nadeln, die nach zweimalifem Umkristallisieren aus Äthanol bei 148 bis 1500 nach vorhergehender Umwandlung schmelzen, [&alpha;]D25+4,4 (c = 1, Methanol). Man suspendiert 1, 25 g des so erhaltenen Salzes in 30 ml Wasser, setzt 10 ml 2n-Salzsäure zu und schüttelt

mit Äther, bis alles in Lösung gegangen ist. Die Ätherphase wird abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.

Der Rückstand wird aus 5 ml Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert, wobei man (+)-2- [p- (l-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure vom
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Beispiel 3 : 1, 65 g Methyl- [p- (l-pyrryl)-phenyl]-cyanessigsäure-äthylester, 3, 5 g Kalium- hydroxyd und 50 ml Wasser werden 18 h unter Rückfluss und Rühren gekocht. Die entstandene Lösung wird hierauf mit 20 ml Äther extrahiert und die wässerige Phase danach mit konz. Salzsäure auf PH 1 bis 2 angesäuert. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht, mit 10 ml Wasser gewaschen und im
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Smp. auf 168 bis 1690.

Der als Ausgangsstoff benötigte Methyl- [p- (l-pyrryl)-phenyl]-cyanessigsäuie-äthylester wird wie folgt hergestellt : a) 10, 8 g [p- (l-Pyrryl)-phenyl]-acetonitril werden in 60 ml Toluol und 100 ml Diäthylcarbonat gelöst und auf 60 bis 700 erwärmt. Bei dieser Temperatur werden unter Rühren portionenweise 3, 2 g Natriumhydrid-Dispersion 50% in Mineralöl eingetragen. Das Lösungsmittel wird hierauf allmählich. bei einer Badtemperatur von 1300 ansteigend auf 160 abdestilliert. Wenn bei dieser Temperatur kein Destillat mehr übergeht, werden nochmals 100 ml Diäthylcarbonat zugegeben und im Verlauf 1 h abdestilliert. Wenn kein Diäthylcarbonat mehr abdestilliert, wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 200 ml Äther versetzt und mit einem Gemisch von 6 ml Eisessig und 20 ml Eiswasser zersetzt.

Die Ätherlösung wird abgetrennt, mit 30 ml gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Aus dem Eindampfrückstand wird noch vorhandenes Diäthylcarbonat im Wasserstrahlvakuum bei 100 bis 120 abdestilliert. Der Destillationsrückstand wird im Kugelrohr bei 160 bis 1800 Badtemperatur und 0, 01 Torr destilliert. Man erhält 15, 1 g eines paraffinölhaltigen Destillates, welches aus Isopropanol-Petroläther kristallisiert wird. Man erhält so 12, 6 g [p- (1- -Pyrryl)-phenyl]-cyanessigsäure-äthylester vom Smp. 63 bis 740.

Dieanalysenreine Verbindung schmilzt bei 73 bis 750 (aus Isopropanol). b) 5,1 g [p-Pyrryl)-phenyl]-cyanessigsäure-äthylester werden in 50 ml dimethylformamid gelöst und unter Rühren portionenweise mit 1, 05 g Natriumhydrid-Dispersion (50go in Mineralöl) versetzt.

Das Gemisch wird 15 min bei 30 bis 400 gerührt. Nach dem Abkühlen auf 200 werden 3 ml Methyljodid und nach 30 min weitere 2 ml zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann bei 12 Torr eingedampft. Der Eindampfrückstand wird zwischen 100 ml Äther und 10 ml Wasser verteilt, die Ätherschicht wird abgetrennt, mit 10 ml 20% iger NatriumbisuIfit-Lösung und dann mit 10 ml gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es verbleiben 5, 7 g eines heterogenen Öles, das Mineralöl aus der NaH-Dispersion enthält. Dieses Rohprodukt kann direkt der zu Beginn des Beispiels beschriebenen Hydrolyse unterworfen werden.

Zur Darstellung eines analysenreinen Musters wird der rohe Eindampfrückstand mit 10 bis 15 ml Cyclohexan durchgeschüttelt. Das ungelöste Öl wird im Scheidetrichter abgetrennt und der KugelrohrDestillation unterworfen. Man erhält so 2, 3 g Methyl- [p-(1-pyrryl)-phenyl]-cyanessigsäure-äthylester, welcher bei 0, 03 Torr und 140 bis 1500 destilliert.

Beispiel 4: 6,9 g 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure werden in 20 ml Benzol durch Erwärmen gelöst und mit einer Lösung von 2, 7 g 2-Dimethylamino-äthanol in 2 ml Benzol versetzt. Beim Reiben kristallisiert das Salz aus. Es wird abgenutscht, mit 5 ml kaltem Äther gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus 30 ml Benzol und Trocknen bei Raumtemperatur im Hochvakkum
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(l-Pyrryl)-phenyl]-buttersäureBeispiel 6: 5,7g[p-(1-Pyrryl]-essigsäure werden in 40 ml Isopropanol suspendiert.

Durch Zugabe von 8 ml Triäthylamin erhält man eine homogene Lösung. Diese wird mit 20 ml Äther versetzt und filtriert. Nach Zugabe von soviel Petroläther (Kp. 40 bis 60 ), dass die entstehende Trübung sich noch löst, kristallisiert das Salz beim Abkühlen allmählich aus. Nach Trocknen bei 200 Torr während 12 h schmilzt das Triäthylammonium-Salz der [p- (l-Pyrryl)-phenyl]-essigsaure bei 67 bis 73 .

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einer Lösung von 5, 75 g Natrium in 700 ml abs. Äthanol 11 h unter Rückfluss gekocht und gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 20 ml Eisessig neutralisiert und am Rotationsverdampfer bei 20 Torr eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 400 ml Methylenchlorid gelöst und je 30 ml Wasser zweimal ausgeschüttelt.

Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und Destillation des verbleibenden Öles im Kugelrohr bei 1500 und 0, 01
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80, 25 g Natrium in 40 ml abs. Äthanol 2, 0 g 2- [p- (l-Pyrryl)-phenyl]-propionsäure-äthylester, der im Kugelrohr bei 1300/0, 01 Torr siedet, hergestellt.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolderivaten der allgemeinen Formel EMI7.3 in welcher Rl Wasserstoff oder eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, R2 Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom, und R,, R, und Rs unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, sowie von Salzen der unter die allgemeine Formel (I) fallenden Carbonsäuren mit anorganischen und organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen For- mel EMI7.4 in welcher R'die unter Formel (I) angegebene Bedeutung für Rs mit Ausnahme von Wasserstoff hat, AI eine niedere Alkoxycarbonylgruppe, eine niedere Alkoxalylgruppe (-CO-CO-O-Alkyl), dieCy- anogruppe oder die Acetylgruppe bedeutet, R1, R2, R3 und R4 die unter Formel (I)

angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkalihydroxyd in organischem, organisch-wässerigem oder wässerigem Medium oder, falls A1keineCyanogruppe ist, auch mit einem Alkalialkanolat in wasserfreiem Medium reagieren lässt und gegebenenfalls aus dem bei Verwendung eines Alkalihydroxyds zunächst erhaltene Alkalisalz die Säure freisetzt, und gewünschtenfalls eine erhaltene freie Carbonsäure in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.