Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenäthylalkoholen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenäthylalkoholen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Substituierte Phenäthylalkohole entsprechend der allgemeinen Formel I,
EMI1.1
in welcher R1 Wasserstoff, die Methyl- oder die Äthylgruppe, und R2 Wasserstoff oder ein Halogenatom bis Atomnummer
35 bedeutet, sind bisher nicht beschrieben worden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische, antiphlogistische und antipyretische Wirksamkeit mit günstigem therapeutischem Index. Die analgetische Wirksamkeit der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I lässt sich z.B. an der Maus nach der von E. Siegmund, R. Cadmus und G. Lu, Proc.Soc.Exp.Biol.
Med. 95, 729 (1957) beschriebenen Methode nachweisen, bei der die zur Verhinderung des durch intraperitoneale Injektion von 2-Phenyl- 1,4-benzochinon bewirkten Syndroms nötige Substanzmenge festgestellt wird. Die antiphlogistische Wirksamkeit wird beispielsweise an Meerschweinchen in dem von G. Wilhelmi, Schweiz. Med. Wochenschrift 79, 577 (1949) beschriebenen UV-Erythem Test sowie an Ratten im Bolus- alba-edem-Test gemäss G. Wilhelmi, Jap. J. Pharmacol. 15, 187 (1965) nachgewiesen. Die neuen, substituierten Phenäthylalkohole entsprechend der allgemeinen Formel I eignen sich als Wirkstoffe für oral, rektal oder parenteral anwendbare Arzneimittel zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese und zur Behandlung von rheumatischen und andern entzündlichen Krankheiten.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist R2 als Halogenatom vorzugsweise Chlor, gerne Fluor oder Brom.
Zur Herstellung der neuen, substituierten Phenylalkohole entsprechend der allgemeinen Formel I, wird eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
EMI1.2
in welcher R3 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet und R1 und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mittels eines komplexen Hydrids in einem organischen Lösungsmittel reduziert. Als komplexes Hydrid wird beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid oder, falls im Ausgangsstoff R5 ein Wasserstoffatom ist, auch Diboran verwendet, und die Reduktion kann z.B. bei Temperaturen zwischen ca. 0 und 1000 durchgeführt werden. Als ätherartiges Reaktionsmedium eignet sich beispielsweise Di äthyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykoldimethyläther od. Diäthylenglykoldimethyläther.
Das Diboran kann z.B. aus Natriumborhydrid und Bortrifluorid-ätherat entweder in einer separaten Aparatur entwickelt und in das Reaktionsgemisch eingeleitet, oder aber in situ gebildet werden.
Ausgangsstoffe der Formel II, in denen R3 eine niedere Alkylgruppe ist, können z.B. auch mit Natriumbor- hydrid in Methanol reduziert werden. Man erhält die Aus gangsstoffe der allgemeinen Formel II beispielsweise, indem man niedere 2-(p-Aminophenyl)-alkansäuren oder 2 -(4-Amino-3-halogenphenyl)-alkansäuren bzw. deren nie dere Alkylester mit reaktionsfähigen funktionellen Deri vaten des Succinaldehyds, wie z.B. 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran, kondensiert.
Arzneimittel für die weiter oben angegebenen Indikationen enthalten als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I in Kombination mit einem inerten Träger und gewünschtenfalls weiteren Zusatzstoffen. Die erfindungsgemässen Arzneimittel bestehen vorzugsweise aus Doseneinheitsformen, die für die orale, rektale oder parenterale Verabreichung von täglichen Dosen von 1-80 mg/kg, vorzugsweise 1-60 mg/kg einer Verbindung der allgemeinen Formel I an Warmblüter geeignet sind.
Geeignete Doseneinheitsformen für die orale oder rek- tale Applikation, wie Dragees, Tabletten, Kapseln bzw.
Suppositorien, enthalten vorzugsweise 10-500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
13,9 g 2-L-Chlor-4-( 1 -pyrryl)-phenyl]-propionsäure äthylester, gelöst in 200 ml abs. Äther, werden unter Rühren zu einer Suspension von 1,9 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml abs. Äther getropft, so dass das Reaktionsgemisch unter Rückfluss siedet. Nach der Zugabe des Esters wird das Reaktionsgemisch noch 6 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht. Man zersetzt es hierauf mit 20 ml Wasser und anschliessend mit soviel ca. 20go- iger Salzsäure, dass es leicht sauer reagiert (pH 3-4). Die Ätherphase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit 200 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen werden über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft.
Das verbleibende, farblose öl destilliert im Kugelrohr bei 130-140 Badtemperatur unter 0P05 Torr, wobei man den p-Methyl-3 -chlor-4-( 1 -pyrryl)-phenäthylalkohol, nD2l 1.589, erhält.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: a) 149,0 g p-(Acetamido)-phenylessigsäure [S. Gabriel, Chem. Ber. 15, 834 (1882)1 werden in einer Mischung von 485 ml Eisessig, 165 ml Wasser und 348 ml konz. Salzsäure suspendiert. Unter kräftigem Rühren lässt man bei -50 eine Lösung von 32,3 g Natriumchlorat in 65 ml Wasser innerhalb eiiler Stunde zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird auf 0 gebracht und 15 Minuten gerührt.
Dann werden 75 ml konz. Salzsäure zugefügt, die Lösung 2 Stunden unter Rückfluss gekocht und dann auf einem Wasserbad von 800 unter 15 Torr zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand wird zur azeotropen Entfernung von restlichem Wasser mit 250 ml Äthanol heiss verrieben und mit ca. 750 ml Benzol versetzt und nochmals im Vakuum eingedampft. Der trockene, kristalline Rückstand wxrd mit einer Lösung von 60 ml konz. Schwefelsäure in 1,5 Liter abs. Äthanol 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Äthanol wird dann in einem Bad von 3ç)¯ unter 15-20 Torr abdestilliert. Der Eindampfrückstand wird mit einem Gemisch von gleichen Teilen Eis und konz. Natronlauge auf pit 9-10 gebracht und mit i,5 Liter Methylenchlorid extrahiert.
Die Methylenchloridlösung wird mit 100 ml Eiswasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird über eine 10 cm lange Vigreux-Kolonne fraktioniert und der bei 110-115/0,001 Torr sie dend < 4-Amino -3 - chlor-phenyl) - essigsäure - äthylester (83 g) abgetrennt.
b) 55.5 g (4-Amino-3-chlor-phenyl)-essigsäure-äthy ester, 501) ml Eisessig und 34,3 g 25-Dimethoxy-tetrahy- drofuran werden 40 Minuten unter Rückfluss gekocht.
Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird bei vermindertem Druck eingedampft, zuletzt unter 10 Torr bei 700 Badtemperatur. Das verbleibende schwarze öl wird im Kugelrohr destilliert. Es siedet unter 0,01 Torr bei 120-1300 Luftbadtemperatur. Der erhaltene [3-Chlor-4-( 1 -pyrryl)- -phenyl]-essigsäure-äthylester kristallisiert nach längerem Stehen oder auf Animpfen. Eine aus Ligroin (Siedebereich 80-95 ) umkristallisierte Probe schmilzt bei 3637o.
c) Ein Gemisch von 62,0 g [3-Chlor-4-(l-pyrryl)-phenyl]-essigsäure-äthylester, 200 ml Toluol und 260 ml Di äthylcarbonat wird auf 700 erwärmt. Bei 75-800 wird eine Lösung von 5,6 g Natrium in 200 ml abs. Äthanol unter Rühren rasch zugetropft. Das Äthanol wird hierauf aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Durch allmähliches Erhöhen der Badtemperatur bis 2300 wird solange destilliert, bis die Dampftemperatur 1150 erreicht. Es werden nun noch 200 ml Diäthylcarbonat zugetropft und gleichzeitig abdestilliert, bis die Dampftemperatur 1200 erreicht. Der Kolbeninhalt wird in Eis abgekühlt und mit einer Mischung von 40 ml Eisessig und 400 ml Eiswasser neutralisiert.
Das Gemisch wird zweimal mit je 400 ml Äther extrahiert, die Ätherlösung mit 5%.Der Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, worauf ca. 80 g roher [3-Chlor-4-(1 -pyrryl)-phenyl]-malonsäure-diäthylester erhalten werden.
Er siedet bei der Destillation im Kugelrohr unetr 0,01 Torr bei 140-1450 Badtemperatur. (Ausbeute 72,0 g).
d) 5,1 g Natrium werden in 120 ml abs. Äthanol gelöst. Die Lösung wird auf 500 erwärmt und mit einer ca. 500 warmen Lösung von 68,0 g [3-Chlor-4-(1-pyrryl) -phenyl]-malonsäurediäthylester in 120 ml abs. Äthanol versetzt. Das Gemisch wird eine halbe Stunde bei 20-300 gerührt und dann 33,0 g Methyljodid rasch zugetropft.
Hierauf wird das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht und danach nochmals mit 11,0 g Methyljodid versetzt. Nach weiterem Kochen unter Rückfluss während einer halben Stunde wird das Reak tionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, in 400 ml Äther aufgenommen und mit je 60 ml Wasser, l0%iger Natriumbisulfitlösung und 20%iger Kaliumbicarbonatlösung gewaschen. Die Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein gelbes öl zurückbleibt (66 g). Der [3-Chlor-4-(1-pyrryl)-phe nyl3-methyl-malonsäure-diäthylester wird im Kugelroh r destilliert. Er siedet unter 0,02 Torr bei 130-1400 Luftbadtemperatur; nD2l = 1,544. (Ausb. 60,2 g).
e) 52,5 g [3-Chlor-4-(1-pyrryl)-phenyl]-methyl-malon- säure-diäthylester, 33,6 g Kaliumhydroxid, 120 ml Wasser und 400 ml n-Butanol werden unter starkem Rühren 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird bei ca. 12 Torr abgedampft und der Eindampfrückstand in 300 ml Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird mit 150 ml Äther ausgeschüttelt und nach Filtration mit konz. Salzsäure auf pH 1-2 gebracht. Das sich abscheidende öl wird zweimal mit je 200 ml Äther extrahiert, der Ätherextrakt mit 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Das verbleibende öl wird im Kugelrohr bei 1601750 Badtemperatur unter 0,01 Torr destilliert. Man erhält 34,2 g ölige '-[3-Chlor-4-(l-pyrryl)-phenyl]-propion- säure. Diese kann als solche verestert werden.
Nach Lösen in Äther und Abkühlen entstehen allmählich Kristalle vom Smp. 73-760. Durch Umkristallisation aus Äthylacetat steigt der Smp. der Säure auf 78-80 .
f) 30,0 g rohe 2-C3-Chlor-4-(1 -pyrryl)-phenyl]-propion- säure werden mit 300 ml abs. Äthanol und 4,5 ml konz.
Schwefelsäure 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das
Reaktionsgemisch wird bei 30-400 Badtemperatur im
Wasserstrahlvakuum eingedampft und in einen Liter Me thylenchlorid aufgenommen. Die Methylenchloridlösung wird mit 100 ml Eiswasser und dann mit 50 ml gesättigter
Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der verbleibende 2-[3-Chlor -4-(1 -pyrryl)-phenyl]-propionsäure-äthylester wird im Ku gelrohr unter 0,03 Torr und bei 130-1400 Luftbadtempe ratur destilliert: 11031 = 1,5565.
2,2 g Lithiumaluminiumhydrid werden in 200 ml abs.
Äther suspendiert. Unter Rühren wird eine Lösung von
15,0 g [3-Chlor-4-( 1 -pyrryl)-phenyl]-essigsäure-äthylester [vgl. Beispiel 1 a) und bzw in 300 ml abs. Äther so zuge tropft, dass das Reaktionsgemisch unter Rückfluss siedet.
Nach der Zugabe des Esters wird das Reaktionsgemisch unter Rühren und Rückfluss noch 10 Stunden gekocht
Dann wird es unter Eiskühlung durch aufeinanderfolgen de Zugabe von 15 ml Wasser und 50 ml 20%iger Salzsäu re zersetzt. Die Ätherphase wird abgetrennt, mit 50 ml
10%iger Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, über Ma gnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das als Öl zurückbleibende Reaktionsprodukt lässt sich aus Isopro panol-Petroläther (Kp. 45-600) kristallisieren. Der erhal tene 3 -Chlor-4-(1 .pyrryl).phenäthylalkohol schmilzt bei 59-610.
Beispiel 3
Analog Beispiel 2 wird aus 15,0 g 2-[p-(1-Pyrryl)-phe- nyl]-propionsäure-äthylester und 2,4 g Lithiumaluminium hydrid in 200 ml abs. Äther der -Methyl-p-(l-pyrryl)- -phenäthylalkohol, Smp. 77-79 (aus Isopropanol-Petrol äther), hergestellt.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt aus dem im Bei spiel 6 a) beschriebenen [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure- -äthylester erhalten: a) Ein Gemisch von 80 g [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-essig- säure-äthylester und 280 ml Diäthylcarbonat wird auf 800 erwärmt. Bei 75-800 wird eine Lösung von 1030 g Natrium in 450 ml abs. Äthanol unter Rühren rasch zugetropft.
Das Äthanol wird hierauf aus dem Reaktionsgemisch ab destilliert. Durch allmähliches Erhöhen der Badtempera tur bis 2300 wird solange destilliert, bis die Dampftempe ratur 1180 erreicht. Es werden nun noch 200 ml Diäthyl.
carbonat zugesetzt und abdestilliert, bis die Dampftempe ratur 1200 erreicht. Der Kolbeninhalt wird in Eis abge kühlt und mit einer Mischung von 50 ml Eisessig und
800 ml Eiswasser neutralisiert. Das Gemisch wird zwei mal mit je 400 ml Äther extrahiert, die Ätherlösung mit 5S0-iger Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, über Na triumsulfat getrocknet und eingeengt, worauf der [p-(l -Pyrryl).phenyl]-malonsäure.diäthylester auskristallisiert.
Es wird abgenutscht und mit 50 ml eines Gemisches von
Petroläther-Benzol (2: 1) gewaschen und im Vakuum ge trocknet. Man erhält den gewünschten Ester als hellbeige
Kristalle vom Smp. 76-810. Bei der Kristallisation aus
Methanol steigt der Smp. auf 80-830.
b) 2,0 g Natrium wird in 80 ml abs. Äthanol gelöst.
Die Lösung wird auf 500 erwärmt und mit einer ca. 500 warmen Lösung von 24,0 g [p-(1.Pyrryl).phenyl].malon.
säure-diäthylester in 60 ml abs. Äthanol versetzt. Das Ge misch wird eine halbe Stunde bei 40-500 gerührt und dann
16,0 g Methyljodid rasch zugetropft. Hierauf wird das
Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht und danach nochmals mit 16,0 g Methyljodid versetzt. Nach weiterem Kochen unter Rückfluss während 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, in 300 ml Äther aufgenommen und mit je 40 ml 10%iger Natriumbisulfitlösung und Wasser gewaschen. Die Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein gelbes ol zurückbleibt. Dieses wird mit 6,8 g Kaliumhydroxid, gelöst in
100 ml Wasser, eine Stunde unter Rückfluss gekocht, wobei der monosubstituierte Malonsäurediäthylester (Ausgangsstoff) hydrolysiert wird, während das gewünschte Reaktionsprodukt unverändert bleibt.
Nach dem Abkühlen wird die Lösung zweimal mit je 200 ml Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser neutral gewaschen und eingedampft. Das zurückbleibende Öl kristallisiert spontan. Durch Umkristallisation aus Benzol-Petroläther erhält man Methyl-[p-(l-pyrryl)-phe nyl]-malonsäure-diäthylester als farblose Kristalle vom Smp. 57-580.
c) 19,0 g Methyl.[p-( 1 -pyrryl)-phenyl]-malonsäuredi- äthylester, 14,0 g Kaliumhydroxid, 50 ml Wasser und
150 ml n-Butanol werden unter Rühren 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird bei ca. 12 Torr abgedampft und der Eindampfrückstand in 300 ml Was ser gelöst. Die wässrige Lösung wird mit 150 ml Äther ausgeschüttelt und nach Filtration mit 2-n. Salzsäure auf pH 1-2 gebracht. Der feine, farblose Niederschlag wird abgenutscht und mit Wasser gewaschen. Die so als farblose Kristalle erhaltene 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-propionsäure schmilzt bei 168-1690.
d) 43,0 g 2.[p.(1.Pyrryl)-phenyl].propionsäure werden mit einer Lösung von 8 ml konz. Schwefelsäure in 260 ml abs. Äthanol 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Äthanol wird dann im Wasserstrahlvakuum bei 30-400 Badtemperatur vorsichtig abdestilliert, der Eindampfrückstand in einen Liter Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung mit 100 ml Eiswasser und dann mit
100 ml 10%iger Kaliumbicarbonatlösung ausgeschüttelt.
Die Methylenchloridphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl] -propionsäure-äthylester destilliert unter 0,01 Torr bei 120-1400 Luftbadtemperatur.
Beispiel 4
Analog Beispiel 2 wird aus 42,5 g 2.[p-(1.Pyrryl).phe.
nyl]-buttersäure-äthylester und 6,3 g Lithiumaluminiumhydrid in 900 ml abs. Äther der ;p-Äthyl-p-(l -pyrryl)- -phenäthylalkohol vom Smp. 61-620 (aus Isopropanol) erhalten.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: a) 179,0 g 2-(p-Aminophenyl)-buttersäure (Fourneau.
Sandulesco, B1. [4], 452) und 132,0 g 2,5-Dimethoxy-tetra- hydrofuran werden in 200 ml Eisessig 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch aus einem Ölbad, anfänglich unter 12 Torr und anschliessend unter Hochvakuum, destilliert. Die unter 0,5 - 1 Torr zwischen 180.2000 übergehende Fraktion besteht aus roher --[p-(l-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure und kristallisiert im Laufe der Destillation, Smp. 105-1100. Durch Umkristallisation aus Benzol-Cyclohexan (1:1, 660 ml) unter Entfärbung mit Aktivkohle, Waschen der Kristalle mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch (110 ml) und Trocknen während 15 Stunden bei 500 unter 0,5 Torr erhält man die reine 2-[p-(l .Pyrryl).phenyl].buttersäure vom Smp. 1121130.
b) 11,5 g 2.[p.(l.Pyrryl)-phenyl]-buttersäure werden in einer Lösung von 2 ml konz. Schwefelsäure in 65 mi Methanol 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 00 gekühlt und auf Eiswasser gegossen. Der in Kristallform ausgefallene, rohe 2-[p-(1 -Pyrryl) .phenyl].buttersäure.methylester wird abfiltriert, mit eiskalter Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt er bei 56-580.
Beispiel 5
4,0 g [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure (vgl. Beispiel 7a) werden mit 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Äther 24 Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird dann unter Eiskühlung mit 2 ml Wasser vorsichtig zersetzt. Nach Zugabe von 20 ml konc. Kalilauge wird die überstehende Ätherlösung abde lçantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Es verbleiben 3,3 g farblose Kristalle vom Smp. 90-1000. Durch Kugelrohr-Destillation bei 1300/ 0.001 Torr und anschliessende Kristallisation aus Isopropanol-Dioxan erhält man reinen p-(l-Pyrryl)-phenäthyl -alkohol vom Smp. 101-1020.
Auf analoge Weise erhält man durch Reduktion von 4,3 g 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-propionsäure (vgl. Beispiel 3 c) den ss-Methyl-p-(1-pyrryl)-phenäthyl-alkohol. Smp.
77 - 790 (aus Isopropanol-Petroläther).
Beispiel 6
Analog Beispiel 2 wird aus 18,3 g[p.(l.Pyrryl).phe- nyl]-essigsäure-äthylester und 3,2 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml abs. Äther der p-(l-Pyrryl)-phenäthylalkohol, Smp. 101 - 1020 (aus Tetrachlorkohlenstoff-Isopropanol), erhalten.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: a) 21,4 g (p-Aminophenyl)-essigsäure-äthylester [E.
Ferber et al., Ber. 72, 839 (1939)], 15,9 g 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran und 30 ml Eisessig werden eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird unter Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei der [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-äthylester bei 122-1300/0,02 Torr über geh. Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt er bei 49-510.
Beispiel 7
Zu einer Lösung von 0,61 g Natriumborhydrid in 20 ml Diäthylenglykoldimethyläther (Diglyme) werden portionweise 4,0 g [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure gereben. Wenn alle Säure gelöst ist, werden bei 10-200 im Verlauf einer Stunde 3,4 g Bortrifluoridätherat in 5 ml Diglyme unter Rühren zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird hierauf 3-4 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann mit 10 ml Äthanol zersetzt. Hierauf wird das Lösungsmittel bei 70-800 Badtemperatur unter 12 Torr abgedampft, der Rückstand mit 20 ml Eiswasser versetzt, mit 2-n. Natronlauge auf pH 9-10 gebracht und mit 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei der p-(l-Pyrryl) -phenäthylalkohol vom Smp. 98-1000 (sintert ab 950) zurückbleibt.
Durch Umkristallisation aus Wasser-Äthanol wird der Smp. auf 101-1020 erhöht.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: a) 30,2 g (p-Aminophenyl)-essigsäure (Radziszewski, Ber. 2, 209; Bedson, J. Chem. Soc. 37, 92) und 26,4 g 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran werden in 40 ml Eisessig 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird die Reaktionslösung in 160 ml Wasser gegossen.
Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und 15 Stunden bei 700 getrocknet. Das entstandene, braune Pulver wird in einem Soxhlet-Apparat mit Benzol extrahiert. Beim Eindampfen des Extraktes erhält man die [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure vom Smp. 180-1820.
Beispiel 8
In eine Lösung von 8,0 g 2-[3-Chlor.4-(l-pyrryl).phe.
nyl]-propionsäure-methylester in 200 ml Methanol werden 11,4 g Natriumborhydrid portionenweise innert ca.
1 Stunde eingetragen. Das Reaktionsgemisch kommt dabei zum Sieden. Es wird zuletzt noch 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Das Methanol wird hierauf bei reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand zwischen 30 ml Wasser und 300 ml Äther verteilt. Die Ätherlösung wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Eine im Eindampfungsrückstand noch vorhandene geringe Menge Methylester wird durch Kochen mit einem Gemisch von 80 ml Äthanol und 20 ml/2-n Natronlauge verseift. Durch Eindampfen und Extraktion wie oben wird der rohe [3-C:hlor-4-(1-pyrryl)]-r-methyl-phenäthyl- alkohol erhalten. Durch Destillation im Kugelrohr bei 1200/0,01 Torr erhält man den reinen Alkohol als farbloses Öl: nD23 1,5893.
Den als Ausgangsmaterial benötigten 2-[3-Chlor-4-(1- -pyrryl)-phenyl]-propionsäure-methylester stellt man wie folgt her:
20,1 g 2 - [-Chlor-4-(l -pyrryl).phenyl]-propionsäure (siehe Beispiel 1 e) werden in 400 ml Methanol unter Rückfluss erhitzt, wobei ein kräftiger Strom von Salzsäuregas eingeleitet wird. Nach 3-4 Stunden wird die Lösung unter reduziertem Druck eingedampft, der Rückstand in 400 ml Methylenchlorid gelöst und mit je 40 ml Eiswasser und gesättigter Kaliumbicarbonatlösung nacheinander gewaschen, die Methylenchloridlösung über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Destillation des Rückstandes im Kugelrohr bei 0,01 Torr und 1400 ergibt den 2-[3-Chlor4-(1-pyrryl -phenyl]-propionsäure- -methylester.
Analog werden hergestellt:
6,2 g [3-Brom-Lt-(l [3- Brom-4.(l.pyrryl).phenyl]-essigsäure.äthyl.
ester (Smp. 158-1600) in 100 ml Methanol durch Zugabe von 15,2 g Natriumborhydrid, verteilt über 24 Stunden, 3 -Brom-4-( 1 -pyrryl) -phenäthylalkohol, der bei 120 bis 1300/0,005 Torr siedet und zu fablosen Kristallen erstarrt, die bei 63-65C schmelzen.
Beispiel 9
In einer Lösung von 2,3 g [p-( 1 -Pyrryl)-phenyl]-essig- säure-äthylester in 120 ml Methanol wird 3,8 g Natriumborhydrid portionenweise zugegeben. Dabei kommt das Reaktionsgemisch zum Sieden. Es wird noch 1,4 1 Stunde unter Rückfluss gekocht, abgekühlt, mit 20 ml Wasser versetzt und das Methanol am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird zwischen 100 ml Äther und 10 ml Wasser verteilt, die Ätherlösung abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Man erhält so den p-(l -Pyrryl)-phenäthylalkohol, welcher nach Kristallisation aus Isopropanol-Ligroln bei 101-1020 schmilzt.