CH495318A

CH495318A - Verfahren zur Herstellung einer neuen, substituierten Zimtsäure

Info

Publication number: CH495318A
Application number: CH500168A
Authority: CH
Inventors: Alfred Dr Sallmann; Konrad Dr Fitzi; Rudolf Dr Pfister
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1968-04-04
Filing date: 1968-04-04
Publication date: 1970-08-31

Description

Verfahren zur Herstellung einer neuen, substituierten Zimtsäure
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer neuen, substituierten Zimtsäure und ihrer Salze.

Die 0 - (a,a,a,a',a',a' - Hexafluor-3,5-xylidino)-zimtsäure der Formel I
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und ihre Salze sind bisher nicht beschrieben worden.

Wie nun gefunden wurde, besitzen die Säure der Formel I und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiphlogistische (antiinflammatorische), analgetische und antipyretische Wirksamkeit bei günstigem therapeutischem Index. Die freie Säure und ihre Salze mit pharmazeutisch annehmbaren anorganischen und organischen Basen können oral, rektal, und wässrige Lösungen löslicher Salze auch parenteral, insbesondere intramuskulär, zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und andern entzündlichen Krankheiten von Warmblütern angewendet werden. Die antiphlogistische Wirksamkeit lässt sich im Tierversuch beispielsweise am UV-Erythem des Meerschweinchens und am Bolus alba Oedem der Ratte nachweisen.

Für die Herstellung des als Ausgangsstoff benötigten N-(a,a,e,a',a',a'-Hexafluor-3,5-xylyl) - anthranilaldehyds stehen mehrere Verfahren zur Verfügung. Ausgehend von der N- (a,n,cl,a',d,rr'-Hexafluor - 3,5-xylyl)anthranilsäure kann man nach verschiedenen, für die Umwandlung von Carbonsäuren in Aldehyde an sich gebräuchlichen Verfahren zum genannten Aldehyd gelangen. Beispielsweise führt man die genannte Carbonsäure über ihren Methylester in das Hydrazid über und acyliert letzteres mittels p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin. Beim Erhitzen des erhaltenen N'-(p-Tolylsulfonyl)hydrazids mit Natriumcarbonat in Athylenglykol auf etwa 150-200 entsteht der gewünschte Aldehyd.

Dieser wird ebenfalls aus der entsprechenden Carbonsäure erhalten, wenn man diese in ihr Chlorid überführt und letzteres mit Lithium-tri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid (Lithiumhydrotri-tert.-butoxy-aluminat) in einem ätherartigen Lösungsmittel, wie Diäthylenglykoldimethyläther, in der Kälte umsetzt. Im weitern ist der N-(a,a,a,a',a',a'- Hexafluor-3 ,4-xylyl)-anthranilaldehyd auch durch Oxyda- tion des entsprechenden Alkohols erhältlich. Die Oxydation kann z. B. mittels Dimethylsulfoxid in Acetanhydrid oder mittels Mangandioxid, z. B. in Aceton, erfolgen.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren stellt man die neue o - (a,a,a,a',a',a'-Hexafluor-3,5-xylidino)-zimt- säure der Formel I her, indem man einen Ester der allgemeinen Formel II,
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in welcher R1 einen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens etwa 10 Kohlenstoffatomen und R2 Wasserstoff oder eine Acylgruppe, insbesondere eine niedere Alkanoylgruppe wie die Acetylgruppe, bedeutet, hydrolysiert. Die Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel II erfolgt z. B. mittels der mindestens äquimolaren bzw.

bei Vorliegen einer Acylgruppe als R2 der mindestens doppeltmolaren Menge eines Alkalimetallhydroxids oder Alkalimetallbicarbonats - oder den äquivalenten Mengen von Alkalimetallcarbonaten oder Erdalkalimetallhydroxiden - beispielsweise in einem wasserhaltigen niederen Alkanol, wie Methanol, Äthanol, n-Butanol, ferner z. B. in Äthylenglykol oder Dimethylformamid bei schwach erhöhten Temperaturen bis Siedetemperatur der genannten Lösungsmittel. Ferner kann die Hydrolyse auch mit Hilfe von basischen Ionenaustauschern unter im übrigen den vorgenannten entsprechenden Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.

Die als Ausgangsstoffe dienenden Ester der allgemeinen Formel II sind ihrerseits neue Verbindungen.

Sie lassen sich beispielsweise durch Umsetzung des N-(a,a,a,a',a',a'-Hexafluor-3,5-xylyl) - anthranilaldehyds mit solchen Estern der (Triphenylphosphoranyliden)essigsäure, deren Alkoholkomponente der Definition von R1 entspricht, z. B. mit dem bekannten (Triphenylphosphoranyliden)-essigsäure-methylester oder -äthylester, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, abs. Äther oder Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur bis Siedetemperatur der genannten Lösungsmittel herstellen. Ebenfalls zu Estern der allgemeinen Formel II gelangt man durch Kondensation des vorgenannten Aldehyds mit Essigsäureestern mit der Definition von R1 entsprechender Alkoholkomponente, wie Methylacetat oder Äthylacetat.

Diese Claisen-Kondensation wird mit Hilfe eines Alkalimetalls sowie eines geringen Zusatzes an dem der Alkoholkomponente R1 entsprechenden Alkalimetallalkoholat in einem Über- schuss an umzusetzendem Ester bei etwa 0 bis Raumtemperatur durchgeführt.

Die neue o-(ci,o,a,a',a',a'-Hexafluor - 3,5 - xylidino)zimtsäure der Formel I und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen können oral, rektal oder parenteral, insbesondere intramuskulär, verabreicht werden. Sie können auch äusserlich, in Salben- oder Somienölgrundlagen eingearbeitet, zur Anwendung kommen.

Als Salze eignen sich zur therapeutischen Anwendung solche mit pharmakologisch unbedenklichen anorganischen und organischen Basen, d. h. mit Basen, die in den in Frage kommenden Dosierungen keine physiologische Eigenwirkung zeigen oder aber eine erwünschte Wirkung, z. B. bei parenteralen Applikationsformen insbesondere eine lokalanästhetische Wirkung ausüben. Geeignete Salze sind z. B. Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze sowie Salze mit Äthylamin, Triäthylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin, Diäthylaminoäthanol, Äthylendiamin, Benzylamin, Procain, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, 1-Äthyl-piperidin oder 2-Piperidinoäthanol.

Das nachfolgende Beispiel erläutert die Durchführung eines erfindungsgemässen Verfahrens näher, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel o-(a,a,a,a',a',a'-Hexafluor-3 , 5-xylidino)-zimtsäure
Zu einer Lösung von 20 g o-(a,a,a,a',a',a'-Hexa- fluor-3,5-xylidino)-zimtsäure-äthylester in 400 ml Äthanol werden 200 ml 2n Natronlauge zugesetzt. Die klare Lösung wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und unter 11 Torr bei 500 eingedampft. Den Rückstand löst man in 4000 ml Wasser. Die wässrige Lösung wird mit Äther extrahiert und dann mit 2n Salzsäure angesäuert. Die ausgefallene o-(a,e.,a,a',a',a'- Hexafluor-3 ,5-xylidino)-zimts äure wird abfiltriert und aus Äther-Petroläther umkristallisiert. Die gelben Kristalle schmelzen bei 1841860.

Der als Ausgangsstoff benötigte Äthylester wird z. B.

wie folgt hergestellt: a) N-(,a,a,a',a',a'-Hexafluor - 3,5 - xylyl)-anthranilsäure
Ein Gemisch aus 710i g o-Chlorbenzoesäure und
298 g 85 %igem Kaliumhydroxid in 2500 ml l-Pentanol wird unter Rühren auf 1600 (Badtemperatur) erhitzt.

Innerhalb 30 Minuten werden etwa 1000 ml l-Pentanol abdestilliert. Hierauf setzt man 1560 g a,a,a,a',a',a'- Hexafluor-3,5-xylidin und 17 g Kupferpulver zu und kocht die Mischung 15 Stunden unter Rückfluss. Hierauf kühlt man ab, giesst die Mischung in eine Lösung aus
244 g Natriumcarbonat in 2000 ml Wasser und destilliert die erhaltene Lösung mit Wasserdampf. Nachdem das überschüssige a,a,a,a',a',a'-Hexafluor-3,5-xylidin abdestilliert ist, setzt man zur wässrigen Lösung Aktivkohle zu und filtriert über Hyflo ab. Das Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die ausgeschieneuen Kristalle werden abfiltriert und in 10 Liter hei ssen Wasser aufgeschlämmt. Man filtriert ab und kristallisiert das Nutschgut aus Äthanol.

Die N-(ct,a,,a',a',a'- Hexafluor-3,5-xylyl)-anthranilsäure schmilzt bei 195 bis
1970.

b) N-(a,a,a,a',a',a'-Hexafluor - 3,5 - xylyl)-anthranilsäurechlorid
Eine Lösung von 10 g N-(a,a,a,a',a',o'-Hexafluor- 3,5-xylyl)-anthranilsäure in 90 ml Thionylchlorid wird
14 Stunden stehengelassen, wobei ein kräftiger Strom von trockenem Stickstoff durch die Lösung geleitet wird.

Anschliessend dampft man das Reaktionsgemisch unter 11 Torr bei 400 zur Trockne ein, löst den Rückstand in 40 ml wasserfreiem Benzol und dampft nochmals unter 11 Torr bei 400 zur Trockne ein, wobei man das rohe N-(anaSana',a',a'-Hexafluor-3,5-xylyl)-anthranilsäure- chlorid als gelbe Kristalle erhält. Diese werden sofort weiter umgesetzt.

c) N-(a,ri,o, a',e',a'-Hexafluor-3 ,5-xylyl) - anthranilal- dehyd
Eine Lösung von 44,4 g N-(a,a,a,a',a',a'-Hexafluor- 3,5-xylyl)-anthranilsäurechlorid in 1700 ml wasserfreiem Diäthylenglykoldimethyläther wird unter Stickstoff auf -750 abgekühlt. Unter Kühlen mit einem Trockeneis Acetonbad gibt man portionenweise 33,4 g Lithium-tritert.-butoxy-aluminiumhydrid zu. Anschliessend rührt man die Mischung während 45 Minuten bei -7010, entfernt das Kältebad und rührt während 2 Stunden weiter. Man giesst das Reaktionsgemisch unter Rühren auf Eis und filtriert nach einer Stunde die ausgefallenen, gelben Kristalle ab. Die Kristalle werden in einem Gemisch aus Athylacetat und 2n Salzsäure suspendiert.

Die Suspension wird bis zur Bildung von zwei klaren Phasen geschüttelt, worauf man die Phasen trennt. Man extrahiert die organische Phase mit Wasser, 2n Natriumbicarbonatlösung und wiederum Wasser. Hierauf wird sie über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 500 eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Petroläther. Der N-(a,a,a,a',a',a'-Hexafluor - 3,5 - xylyl)-anthranilaldehyd schmilzt bei 85-870.

d) o-(a,ana,a',a',a'-Hexafluor-3,5-xylidino)-zimtsäure- äthylester
Eine Lösung von 23 g N-(a,a,a,a',o',a'-Hexafluor- 3,5-xylyl)-anthranilaldehyd und 24,3 g (Triphenylphosphoranyliden)-essigsäure-äthylester in 500 ml wasserfreiem Benzol wird unter Feuchtigkeitsausschluss 16 Std.

unter Rückfluss gekocht. Dann wird die Lösung abgekühlt und unter 11 Torr bei 400 zur Trockne einge dampft. Man gibt 4000 ml Ätherzu undfiltriertnachkur zem Umrühren. Das Filtrat dampft man unter 11 Torr bei
400 zur Trockne ein, wobei man den o-(a,a,a,a',a',a'- Hexafluor-3,5-xylidino)-zimtsäure-äthylester als gelbes öl erhält.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung einer neuen, substituierten Zimtsäure und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man die o-(a,a,a,a',a',a'-Hexafluor-3,5-xylidino) - zimtsäure der Formel I EMI3.1 und ihre Salze herstellt, indem man einen Ester der allgemeinen Formel II, EMI3.2 in welcher R1 einen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens etwa 10 Kohlenstoffatomen und R2 Wasserstoff oder eine Acylgruppe bedeutet, hydrolysiert und die erhaltene Säure der Formel I gewünschtenfalls in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.