AT343644B

AT343644B - Verfahren zur herstellung von neuen aminoalkylestern von indanylcarbonsauren

Info

Publication number: AT343644B
Application number: AT367176A
Authority: AT
Inventors: Jean-Marie Teulon
Original assignee: Hexachimie
Priority date: 1974-02-07
Filing date: 1976-05-20
Publication date: 1978-06-12
Also published as: ATA367176A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkylestern von   Indanylearbonsäu-   ren, die Insbesondere als Arzneimittel wertvoll sind. 



   Die neuen Verbindungen haben die allgemeine Formel 
 EMI1.1 
 worin
X Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
Ri    und R2 gleich   oder verschieden sind und jeweils für einen    Ci -C5 -Alkylrest   oder einen    -C-Cy-   cloalkylrest stehen, wobei wenigstens einer der Reste Ri und   R2   Wasserstoff sein kann,
R3 Wasserstoff oder eine C1-C5-Alkylgruppe, n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist und 
 EMI1.2 
 und deren Säureadditions- und quaternären Ammoniumsalze. 



   Das Verfahren der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine   Indanylcarbonsäure   der allgemeinen Formel 
 EMI1.3 
 in welcher X,   R,RundR   die obigen Bedeutungen haben, in ihr Halogenid umwandelt und dieses mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel 
 EMI1.4 
 in der n, R5 und R6 ohige Bedeutungen haben, umsetzt, oder die Indanylcarbonsäure der allgemeinen Formel (II) in ein Salz überführt und dieses Salz mit einem Halogenid der allgemeinen Formel 
 EMI1.5 
 in welcher Z ein Halogenatom ist und n, R5 und   R@   obige Bedeutungen haben, umsetzt. 



   Gemäss der Erfindung sind unter den Alkylresten gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen zu verstehen. Die Cycloalkylreste enthalten 3 bis 7 Kohlenstoffatome, geeignet sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, wobei Cyclohexyl bevorzugt wird. 



   Als Beispiele geeigneter N-Heterocyclen sind zu nennen : 
 EMI1.6 
 

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   Die Säureadditionssalze werden durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure nach bekannten Verfahren hergestellt. Als Säuren eignen sich zu diesem Zweck Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure,   Cyclohexylsulfaminsäure,   Ameisensäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure,   N-Acetylasparaginsäure, N-Acetylglutaminsäure, Ascorbinsäure,   Maleinsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Benzoesäure, Zimtsäure und p-Toluolsulfonsäure. 



   Die   Indanylearbonsäuren   der allgemeinen Formel (II) können durch Hydrolyse der Nitrile der allgemeinen Formel 
 EMI2.1 
 hergestellt werden. Diese Nitrile werden z. B. durch eine Friedel-Crafts-Reaktion durch Umsetzung von Indanen der Formel 
 EMI2.2 
 mit einem Säurehalogenid oder-anhydrid der Formel
R3CO-YoderR3-CO-OCOR3 worin   R.,R,R   und X die oben genannten Bedeutungen haben und Y ein Halogenatom ist, in Gegenwart einer Lewis-Säure als Katalysator unter Bildung von Ketonen der Formel 
 EMI2.3 
   anschliessendeReduktion   dieser Ketone in an sich bekannter Weise unter Verwendung eines Reduktionsmittels unter Bildung von Alkoholen der Formel 
 EMI2.4 
 Umsetzung dieser Alkohole mit einem Halogenierungsmittel, z. B.

   Phosphortribromid oder Thionylehlorid, zu den bromierten oder chlorierten Derivaten und anschliessende Umwandlung dieser Derivate durch Umsetzung mit einem Alkalicyanid, z. B. Natrium- oder Kaliumcyanid, erhalten. 



   Als   Isswis-Säure,   die als Katalysator dient,    wird AlC13   bevorzugt. Als Reduktionsmittel für die Ketone werden vorzugsweise   Alkallborhydride,   z. B.   Natrium- oder Kaliumborhydrid,   oder Lithiumaluminiumhy- 

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 drid verwendet. 



   Die Nitrile der Formel (V), in der Rs Wasserstoff ist, können wie folgt hergestellt werden : Indane der Formel 
 EMI3.1 
 werden der Chlormethylierung in Gegenwart von Salzsäure und Formaldehyd oder Trioxymethylen unterworfen, wobei chlorierte Derivate der Formel 
 EMI3.2 
 in der   R.,R und   X die oben genannten Bedeutungen haben, erhalten werden. Diese Derivate werden anschliessend durch Umsetzung mit einem Alkalicyanid, z. B. Natrium- oder Kaliumcyanid, in Nitrile der Formel (V), in der R3 Wasserstoff ist, umgewandelt. 



   Nach einer Variante dieses Verfahrens, bei dem eine Chlormethyllerungsreaktion zur Herstellung eines Nitrils der Formel (V), in der R3 Wasserstoff ist,   durchgeführt   wird, können Nitrile der Formel (V), in der
R3 ein Alkylrest ist, hergestellt werden, indem der Wasserstoff in -Stellung des Nitrils der Formel (V), in der R3 Wasserstoff ist, durch Umsetzung beispielsweise mit Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumamid, Kaliumamid und   Kalium-tert. butylat durch   ein Metallkation ersetzt wird, wobei Alkaliderivate der Formel 
 EMI3.3 
 in der M ein Alkalimetall ist, erhalten werden. 



   Durch Umsetzung eines Alkylhalogenids    rus     Z,   worin Z ein Halogen, vorzugsweise Brom oder Jod, ist, mit   diesem Produkt können   Nitrile der Formel (V), in der    R   ein Alkylrest ist, hergestellt werden. 



   Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung hergestellten neuen Verbindungen haben interessante pharmakologische Eigenschaften und sind wertvoll für die Therapie, insbesondere als Analgetika und entzündungshemmende Mittel. Insbesondere eignen sich die neuen Verbindungen beispielsweise als entzündunghemmende Mittel für die Behandlung rheumatischer Erkrankungen. Beispielsweise können Arzneimittelzubereitungen, die insbesondere für die Behandlung von Entzündungen und Algien, rheumatischen Erkrankungen und schmerzhaften Syndromen wertvoll sind, unter Verwendung eines physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffs und einer wirksamen Menge wenigstens einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer ungiftigen Additionssalze hergestellt werden. 



   Die Verbindungen der Formel (I) können dem Menschen in Form von Kapseln, die 50 bis 250 mg Wirkstoff enthalten, in einer Dosis von 2 bis 6 Kapseln pro Tag, in Form von Suppositorien, die 100 bis 500 mg Wirkstoff enthalten, in einer Tagesdosis von 2 bis 5 Suppositorien, in Form von Suspensionen, die 25 mg Wirkstoff pro 5 ml enthalten, in einer Tagesdosis von 10 bis 40 ml und in Form von Injektionslösungen, die 50 mg Wirkstoff pro 2 ml Lösung enthalten, in einer Tagesdosis von 2 bis 4 Injektionen verabreicht werden. 



   Die Verbindungen der Formel (I) haben eine DL50 bei der Ratte von etwa 250 mg/kg bei oraler Verabreihung, eine geringe   geschwürsbildende   Wirkung und ein höheres Verhältnis von Aktivität zu Toxizität als bekannte Produkte mit analogen pharmakologischen Eigenschaften. 



   Die pharmakologischen Eigenschaften der Produkte gemäss der Erfindung werden durch die folgenden Versuche veranschaulicht. 

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   Entzündungshemmende Wirkung
Gruppen von je 12 männlichen SPF-Ratten, Stamm OFA, mit einem Gewicht von 120 bis 130 g erhalten oral die Testverbindungen (jeweils 1/2 Dosis).   2, 5   h später wird den Tieren 0, 05 ml einer   1%gen   Carra- 
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 phlogogene Mittel injiziert worden ist, wird in regelmässigen Abständen gemessen. Die Dosis effectiva 50 wird beim   Hohepunkt   der Erscheinung bei den Kontrolltieren berechnet. Die Ergebnisse sind nachstehend In Tabelle I genannt, in der der prozentuale Rückgang der Entzündungen angegeben ist. 



   Tabelle I 
 EMI4.2 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> 1 <SEP> 2
<tb> mg/kg <SEP> oral
<tb> 4 <SEP> 29 <SEP> 19
<tb> 8--
<tb> 16 <SEP> 54 <SEP> 21
<tb> 32
<tb> 64 <SEP> 61 <SEP> 59
<tb> 128 <SEP> 64 <SEP> 55
<tb> 256 <SEP> 76
<tb> ED50, <SEP> mg/kg <SEP> 22 <SEP> 65
<tb> 
 
Analgetische Wirkung
Gruppen von je 6 männlichen Mäusen   (SPF.., Stamm OF ), die   ein Gewicht von 19 bis 20 g haben, erhalten die Testverbindungen oral. 1 h später werden jeder Maus 0, 3 ml einer   0, 02%gen   Lösung von Phenylbenzochinon intraperitoneal injiziert. Von der 5. bis 10. min nach dieser Behandlung wird die Zahl der Schmerzreaktionen (Krümmungen des   Unterleibs)   gezählt. Die prozentuale Hemmung dieser Reaktion ist nachstehend in Tabelle II angegeben. 



   Tabelle II 
 EMI4.3 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 
<tb> mg/kg <SEP> oral
<tb> 2 <SEP> - <SEP> -
<tb> 4 <SEP> - <SEP> -
<tb> 8 <SEP> 7 <SEP> 6 <SEP> 
<tb> 16 <SEP> 42 <SEP> 47
<tb> 32 <SEP> 69 <SEP> 79
<tb> 64 <SEP> 94 <SEP> 99
<tb> 128 <SEP> 99
<tb> 256
<tb> ED50 <SEP> oral <SEP> 23 <SEP> 18
<tb> 
 
 EMI4.4 
 

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Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern :   Beispiel 1 : a) [ (2-Isopropyl) -5-indanyl]-methylketon   
Eine Lösung von 100 g 2-Isopropylindan und 65 ml Essigsäureanhydrid in 400 ml Methylenchlorid wird innerhalb 1 h unter Rühren zu einer Suspension von 190 g Aluminiumchlorid in 400 ml Methylenchlorid gegeben, wobei so gekühlt wird, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches unter   10 C   bleibt.

   Das Gemisch wird anschliessend 5 h bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 2 kg Eis gegossen und mit Salzsäure auf pH 3 angesäuert. Die Methylenehloridphase wird abgetrennt und die Mutterlauge mit Methylenchlorid extrahiert. Die   Methylenchloridphasen   werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.

   Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und Destillation des 137 g wiegenden Rückstandes unter vermindertem Druck werden 105, 5 g der gewünschten Verbindung in Form von weissen Kristallen erhalten, die bei sehr niedriger Temperatur (unter   400C) schmelzen.   Siedepunkt 121 bis   1250C/1, 5 mm   Hg. b)   [ (2-Isopropyl)-5-indanyl]- s-äthanol  
Zu einer Lösung von 105 g   [ (2-Isopropyl) -5-indanyl]-methylketon   in 600 ml   Methanol werden 25, 6   g Kaliumborhydrid in kleinen Portionen gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 h mit einem Magnetrührer bei Raumtemperatur gerührt, unter vermindertem Druck eingedampft und mit Eis versetzt. Die organischen Produkte werden mit Äther extrahiert.

   Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumchlorid getrocknet, worauf der Äther abgedampft wird. Hiebei werden 106 g der gewünschten Verbindung erhalten, die in roher Form für die folgenden Verfahrensschritte verwendet wird. c)   [ (2-Isopropyl) -5-indanyl]-a-chloräthyl  
Zu einer Lösung von 106 g   [ (2-Isopropyl) -5-indanyl]-a-äthanol in 500 ml Benzol werden in 2 h 70 ml     Thionylchloridgegeben, während   mit dem Magnetrührer gerührt wird. Nach einer Rührdauer von 15 min bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen. Die Benzolphase wird abgetrennt und die Mutterlauge mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser, einer 5%igen Bicarbonatlösung und dann erneut mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet.

   Die organischen Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird unter Vakuum destilliert. Hiebei werden 104, 1 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls vom Siedepunkt 132 bis   1360C/1, 5   mm Hg erhalten. d)   [     (2-Isopropyl)-5-indanyll-2-methylacetonitril  
Einer Lösung von 24, 3 g Natriumcyanid in 210 ml Dimethylsulfoxyd wird eine Lösung von 104, 1 g   [ (2-Isopropyl) -5-indanyl]-a-chloräthyl   in 70 ml Dimethylsulfoxyd zugetropft. Nach erfolgter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 4, 5 h bei 70 bis 800C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird dann gekühlt, in einem Gemisch von Wasser und Eis aufgenommen und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gut gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.

   Nach dem Abdampfen des Äthers wird der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert, wobei 74, 1 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls vom Siedepunkt 135 bis   1500C/1, 5 mm   Hg erhalten werden.   e) 2-Methyl- [ (2-isopropyl)-5-indanyl] -essigsäure   
Eine Lösung von   74, 1 g [ (2-Isopropyl)-5-indanyl]-2-methylacetonitril   in 185 ml Äthanol, das 185 ml Wasser und 74 g Kaliumhydroxyd enthält, wird 12 h am Rückflusskühler erhitzt. Dem Reaktionsgemisch werden Eis und Wasser zugesetzt. Die neutralen Produkte werden mit Äther extrahiert. Nach dem Ansäuern der Mutterlauge in der Kälte wird die Säure mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.

   Nach dem Abdampfen des Äthers und Umkristallisation in Petroläther werden 50, 6 g der gewünschten Verbindung in Form von weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 81 bis   830C   erhalten. f)2-Methyl- [(2-isopropyl)-5-indanyl]-essigsäurechlorid
Eine Lösung von 31, 7 g 2-Methyl-[(2-isopropyl)-5-indanyl]-essigsäure vom Schmelzpunkt 81 bis   830C   und 22 ml Thionylchlorid in 220 ml Benzol wird 2 h bei   800C   erhalten. Das Lösungsmittel und das über- schüssige Thionylchlorid werden anschliessend unter vermindertem Druck abgedampft.

   Der erhaltene Rück- stand wird unter vermindertem Druck fraktioniert, wobei 30, 1 g der gewünschten Verbindung vom Siedepunkt 1500C/1 mm Hg erhalten werden. 
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Zu einer Lösung von 3,6 g Dimethylaminoäthanol in 80 ml wasserfreiem Benzol, das 9 ml Triäthylamin enthält, wird tropfenweise eine Lösung von 10 g 2-Methyl-[(2-isopropyl)-5-indanyl]-essigsäurechlorid in 50 ml wasserfreiem Benzol gegeben, während das Reaktionsgemisch bei   OOC   gehalten wird. Nach erfolgter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann über Nacht stehen gelassen. 



  Die Benzolphase wird abgetrennt und die Mutterlauge mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden gut mit Wasser gewaschen und dann über Natriumcarbonat getrocknet. Nach Einengen unter vermindertem Druck wird der Rückstand in einem Gemisch von Aceton und Äther aufgenommen und dann mit ätherischer Salzsäure auf einen pH-Wert im neutralen Bereich eingestellt. Die gebildeten Kristalle werden abgenutscht, mit Äther gewaschen und dann aus Aceton umkristallisiert. Hiebei werden 11, 4 g der ge- 
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 handelt, die aus einer Lösung von 2, 5 g Natrium in 40 ml Methanol hergestellt worden ist. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Äther aufgenommen, wobei 23 g der gewünschten Ver- 
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 desaktionsgemisches wird die organische Phase mit Wasser gewaschen und über Natriumcarbonat getrocknet.

   Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels werden 14, 3 g eines Rückstandes erhalten, dem eine Lösung von 5 g Maleinsäure in Aceton zugesetzt wird. Hiebei werden 17, 4 g der gewünschten Verbindung in Form von weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 114 bis 1160C erhalten. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkylestern von Indanylcarbonsäuren der allgemeinen Formel EMI6.5 worin X Wasserstoff oder Halogen bedeutet, Ri und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils für einen C -C5 -Alkylrest oder einen C-C-Cy- cloalkylrest stehen, wobei wenigstens einer der Reste Ri und R2 Wasserstoff sein kann, R3 Wasserstoff oder eine Ci-c 5-Alkylgruppe, n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist und R5 und R6, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff, einen Ci -C5 -Alkylrest oder einen EMI6.6 ternären Ammoniumsalze, dadurch gekennzeichnet,

dass man eine Indanylcarbonsäure der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 in welcher X,R,RundR die obigen Bedeutungen haben, in ihr Halogenid umwandelt und dieses mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel EMI7.2 in der n, R5 und R obige Bedeutungen haben, umsetzt, oder die Indanylcarbonsäure der allgemeinen Formel (II) in ein Salz überführt und dieses Salz mit einem Halogenid der allgemeinen Formel EMI7.3 EMI7.4 Formel (n) in ein Salz überführt und dieses Salz mit einem Halogenid der allgemeinen Formel (IV), in welcher Z ein Halogenatom darstellt und n, R5 und R obige Bedeutungen haben, umsetzt.