DE2442305C2 - Naphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate - Google Patents

Naphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate

Info

Publication number
DE2442305C2
DE2442305C2 DE2442305A DE2442305A DE2442305C2 DE 2442305 C2 DE2442305 C2 DE 2442305C2 DE 2442305 A DE2442305 A DE 2442305A DE 2442305 A DE2442305 A DE 2442305A DE 2442305 C2 DE2442305 C2 DE 2442305C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
compound
methoxy
naphthyl
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2442305A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2442305A1 (de
Inventor
Anthony William Saffron Walden Essex Lake
Carl John London Rose
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BEECHAM GROUP Ltd BRENTFORD MIDDLESEX GB
Original Assignee
BEECHAM GROUP Ltd BRENTFORD MIDDLESEX GB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BEECHAM GROUP Ltd BRENTFORD MIDDLESEX GB filed Critical BEECHAM GROUP Ltd BRENTFORD MIDDLESEX GB
Publication of DE2442305A1 publication Critical patent/DE2442305A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2442305C2 publication Critical patent/DE2442305C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/143—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/143—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of ketones
    • C07C29/145—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of ketones with hydrogen or hydrogen-containing gases
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
    • C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/26—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydration of carbon-to-carbon triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/62—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

CH3
CO2H (I)
CH3O
Eine Beschreibung dieser Verbindung und bestimmter in ähnlicher Weise aufgebauter Verbindungen findet sich in den nachstehenden britischen Patentschriften 12 71 132, 12 74 271, 12 74 273, 1291386, 1211 134, 12 97 306, 12 76 261, 1216 882, 12 89 041, 13 21347 und 12 96493; in den US-PS 35 62336, 36 63 584, 36 26012, 36 83 015 und 3651 106 sowie in den veröffentlichten niederländischen Patentanmeldungen 71/15 159' und 71/12 833 und in den veröffentlichten deutschen Patentanmeldungen 20 07 177 und 20 14 030. Die pharmakolGgischen Avtivitätoi dieser Verbindungen sind gleichfalls in den nachstehenden Literaturstellen bereits beschrieben worden.: »J. Med. Chem.«, 13,203 (1970) und »J.Pham.Exp.Thera.«, 179,114 (1971).
Ein Nachteil der Verbindung der /orstehend angegebenen Formel I besteht jedoch darin, daß sie bei manchen Patienten schwerwiegende Reizungen des gastro-intestinalen Traktes hervorruft, und zwar in Mengen, weiche die therapeutische Dosis nur geringfügig überschreiten.
Überraschenderweise wurde nunmehr gefunden, daß bisher noch nicht bekannte Naphthalinderivate gleichfalls gute entzündungshemmende Eigenschaften aufweisen, aber in bezug auf die Reizung desgastro-intestinalen Traktes ein wesentlich besseres therapeutisches Verhalten zeigen.
Die erfindungsgemäßen Naphthalinderivate weisen die Formel (II) auf
Y-Z
in der X ein Chloratom, ein Methoxy-, Methylthio- oder Q_4-Alkylrest, Y ein Rest der Formel -CHR, -CH2- oder -CRi = CH- ist, wobei R, ein Wasserstoffatom odes die Methylgruppe ist und Z ein Rest der Formel -CO-CH3 oder -CHOH-CH3 ist.
Besonders günstige pharmakologische Eigenschaften haben Verbindungen der Formel (II), bei welchen X die Methoxy- oder Methylthiogruppe bzw. die Methylgruppe bedeutet. Verbindungen, bei denen X ein C2.-4-AIkylrest ist, haben vergleichbare gute Eigenschaften.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der Naphthalinverbindungen der allgemeinen Formel (II).
Eine Ausführungsform zur Herstellung von Naphthalinderivaten der Formel (II), in der Y, R|, X und Z wie j| in Formel (II) definiert sind, ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (III)
J: Y —CO—B
(Hl) X
in der B ein Chlor- oder Bromatom ist und X und Y wie in Anspruch 1 definiert sind, in an sich bekannter Weise mit einem Methylmetallderivat umsetzt und gegebenenfalls das entstandene Methylketon der Formel (II) in an sich bekannter Weise zu dem entsprechenden Alkohol der Formel (II) reduziert.
Als Methylderivat eignet sich für diese Umsetzung insbesondere Methyllithium, wobei bevorzugt außerdem dem Reaktionsgemisch Kupfer(I)-jodid zugesetzt wird. Diese Umsetzung wird in einem inerten aprotischen Lösungsmittel bei tiefen Temperaturen und vorzugsweise unter einer Inertgas-Schutzschicht durchgeführt. Beispielsweise kann die Umsetzung bei Temperaturen unterhalb -40°C in wasserfreiem Diäthyläther durchgeführt werden.
Die Reduktion des Methylketons der Formel (II) zum entsprechenden sekundärer. Alkohol kann beispielsweise mittels Hydrierung in Gegenwart eines Übergangsmetalls als Katalysator oder unter Verwendung eines Hydrids, wie NaBH4 oder LiAlH4 erfolgen.
Verbindungen der Formel (II), in denen X die Methoxygruppe bedeutet, können hergestellt werden, indem man entsprechende Verbindungen der Formel (V)
Y—Z
15
HO
in an sich bekannter Weise methyliert.
Verbindungen der angegebenen Formel (II), in denen Y die Gruppe -CHR1-CH2 und Z die Gruppe -COCH3 ist, können durch Reduktion einer Verbindung der Formel (VI) in an sich bekannter Weise erhalten werden.
CRi=CH-CO CH3
25
Derartige Reduktionen können durch Hydrierung in Gegenwart eines üblichen Katalysators mit einem Übergangsmetall, beispielsweise Palladium auf Holzkohle, durchgeführt werden. Im allgemeinen verwendet man für diese Hydrierungsreaktionen ein inertes organisches Lösungsmittel und die Umsetzung wird bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck oder leicht erhöhtem Druck mittels Wasserstoff durchgeführt.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II), in der Y die Gruppe -CHR, - CH2- und Z die Gruppe -COCH3 bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (VII) in Gegenwart einer Base mit Acetylaceton in an sich bekannter Weise umsetzt.
CHRi-Br
40 "
Derartige Umsetzungen werden im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise in Äthanollösung unter Rückfluß durchgerührt. Geeignet sind dabei solche Basen, welche die Bildung des Anions von Acetylaceton fördern, ohne daß jedoch das Bromatom abgespalten wird.
Sehr geeignet für diesen Zweck ist Kaliumcarbonat. Für solche Umsetzungen hat der Rest R| zweckmäßig die Bedeutung eines Wasserstoffatoms.
Verbindungen der Formel (II), in der Y die Gruppe -CH=CH- und Z die Gruppe -CO-CH3 ist, können so durch basenkatalysierte Kondensation mit Aceton in an sich bekannter Weise aus einer Verbindung der Formel (VIII)
CHO
(viii)
erhalten werden.
Verbindungen der vorstehend angegebenen Formel (H) enthalten oft Asymmetriezentren, und daher existieren die verschiedensten optischen isomeren Formen. Die Erfindung umfaßt alle derartigen optischen Isomeren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (II) zeigen entzündungshemmende und/oder analgetische Aktivität. Die Erfindung betrifft daher auch Arzneipräparate, welche dadurch gekennzeichnet sind, daß sie eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) als Wirkstoff enthalten, gegebenenfalls in Kombination mit üblichen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.
Derartige Arzneipraparate können in auch sonst üblicher Weise konfektioniert sein, insbesondere für die orale Verabreichung in Form von Einheitsdosen, als Tabletten oder Kapseln. Die Dosierungsform enthält
üblicherweise 20 bis 1000 mg und insbesondere etwa 100 bis 600 mg des Wirkstoffes. Derartige Dosierungsformen können ein oder mehrere Male am Tage verabreicht werden, vorzugsweise zwei bis viermal am Tag, so daß die vom Patienten eingenommene Gesamtdosis üblicherweise zwischen 300 und 3000 mg und jnsbe- \
sondere zwischen 500 und 2000 mg liegt, beispielsweise zwischen 600 und 1600 mg. ;
Beispiel 1 Iz
a) 3-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-crotonsäureäthylester I
10,8 g Natriumhydrid in Form einer 60prozentigen Dispersion in Mineralöl werden dreimal mit Cyclohexan *
gewaschen und dann mit einem Stickstoffstrom trockengeblasen. 150 ml wasserfreies 1,2-Dimethoxyäthan werden zu dem Natriumhydrid zugesetzt und die Aufschlämmung wird bei Zimmertemperatur gerührt. Dann werden 54 g Triäthylphosphonacetat tropfenweise zugesetzt und diese Mischung wird etwa eine Stunde lang '
unter einer Stickstoffschicht bei Zimmertemperatur gerührt. Dann läßt man eine Lösung von 30 g 2-Acetyl-6-methoxynaphthalin in 300 ml 1,2-Dimethoxyäthan zulaufen und erhitzt diese Lösung unter einer Schutz- !
schicht aus Stickstoff über Nacht am Rückfluß. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt, angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit einer Natriumcarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trcckns eingedampft Man erhält den gewünschten Crotonsäureäthylester in Form eines gelben FeststofTes in quantitativer Ausbeute. Wie die NMR-Messung bestätigt, handelt es sich dabei in der Hauptsache um das Trans-Iscmere.
NMR: trans-Vinylproton 3,69 r, cis-Vinylproton 4,0 r.
-CO2CH2CH3:
Triplett (3 Protonen) bei 8,62 r, J = 11,5 cps. « Quartett (2 Protonen) oder 5,71 r, J = 11,5 cps.
-CH3:
Zwei nahe beieinander liegende Maxima bei 7,82 r, entsprechend insgesamt 3 Protonen. IR: Carbonyl-Absorption bei 1708 cm"1.
b) 3-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-buttersäureäthylester
24 g des Esters von Beispiel 1 a werden in 100 ml Äthylacetat aufgenommen und dann setzt man 2,4 g Palladium auf Holzkohle (lOprozentig) hinzu. Diese Mischung wird bei Zimmertemperatur und einem Druck von 3,5 kg/cm2 zwei Stunden lang hydriert.
Der Katalysator wird dann abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Man erhält den gewünschten Buttersäureäthylester in quantitativer Ausbeute als farblosen Feststoff.
IR: Carbonyl-Absorption des gesättigten Esters bei 1730 cm"1. «
NMR: CH3 -CH:
— I 3 Protonendublett bei 8,68 τ, J = 11 cps. Fehlen von Vinylprotonen.
c) 3-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-buttersäure
14,4 g des gesättigten Esters von Beispiel 1 b werden in 300 mi Methanol aufgenommen und dann werden 150 ml lOprozentige Natriumhydroxidlösung zugesetzt Diese Mischung wird zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reakiionsmischung wird dann mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Schicht wird angesäuert und mit Äthylacetat nochmals extrahiert. Der saure Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält die freie Säure als weißen Feststoff (11,9 g, Ausbeute: 92 Prozent), Smp.: 126 bis 129°C.
IR: Carbonylabsorption bei 1700 cm"1.
d) 4-{6'-Methoxy-2'-naphthyl)-pentan-2-on
8,15 ml Thionylchlorid werden tropfenweise zu einer Lösung von 19,0 g der 3-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-buttersäure in 200 ml wasserfreiem Benzol zugesetzt und diese Mischung wird über Nacht unter sanftem Sieden am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wird anschließend abgedampft, und man erhält das rohe Säurechlorid in Form eines braungefarbten Öls.
253 ns! einer 2,18fno!aren Lösung von Methyllithium in Äther werden mit wasserfreiem Äther auf 2 Liter aufgefüllt und diese Lösung wird auf 00C abgekühlt und dann unter Stickstoff gerührt. Man setzt 48,6 g KupferiD-jodid hinzu und rührt weitere 10 Minuten. Diese Mischung wird auf -700C abgekühlt und dann läßt man eine Lösung von 250 ml des rohen Säurechlorids in Äther zulaufen. Die Mischung wird unter einer
Stickstoffschicht 15 Minuten bei -700C gerührt. Dann setzt man 350 ml Methanol zum Abbruch der Reaktion hinzu, verdünnt die Mischung mit Wasser und säuert an.
Als Filtrationshilfe setzt man Kieselgur zu und filtriert die Reaktionsmischung durch ein Kissen aus Kieselgur. Die Ätherschicht wird mit Natriumcarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen, über wasser-S freiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Man erhält ein braunes Öl. Durch Reinigen über einer kurzen Chromatographiersäule erhält man das gewünschte Endprodukt als schwach gelb gefärbtes Öl, welches sich beim Stehenlassen langsam verfestigt. Die Ausbeute beträgt 10,7 g (57 Prozent).
IR: Carbonyl-Absorption bei 1705 cm"'.
NMR: CH3CO-:
3 Protonensinglett bei 8,01 r.
CH3 -CH:
S I
3 Protonendublett bsi 8,72 r, J = 11 cps.
Beispiel 2
20
a) 2-Acetyl-6-methoxynaphthalin
100 g gepulvertes wasserfreies Aluminiumchlorid werden in 600 ml wasserfreiem Nitrobenzol aufgenommen und diese Mischung wird in einem Eisbad gerührt. Dann werden 96 g 2-Methoxynaphthalin zugesetzt und im Verlauf von 15 Minuten läßt man 54,5 ml Acetylchlorid zutropfen. Nach 3 Stunden wird das Eisbad entfernt und die Mischung wird weitere 3 Tage lang gerührt.
Die Reaktionsmischung wird in eine Lösung aus 200 ml konzentrierter Salzsäure, 200 ml Wasser und zerstoßenem Eis eingegossen und anschließend mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich wird der Äther abgedampft. Das verbleibende Nitrobenzol wird durch Vakuumdestillation entfernt. Der dunkelbraun gefärbte Rückstand wird einer fraktionierten Destillation unterworfen. Man erhält so die gewünschte Verbindung 2-Acetyl-6-methoxynaphthalin als gelb gefärbten Feststoff als Hauptfraktion (Siedepunkt: 155 bis 160°C/0,4 mm Hg). Dieser Feststoff wird aufgeschmolzen und in 300 ml Methanol eingegossen. Die sich abscheidenden farblosen Kristalle (24,6 g, Smp. 109 bis 1100C) werden abfiltriert, mit Methanol gewaschen und im Vakuumexikator getrocknet.
Weitere Mengen der Naphthalinverbindung kann man durch Aufkonzentrierung der Mutterlauge erhalten.
b) 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-essigsäure
Eine Mischung aus 213 g 2-Acetyl-6-methoxynaphthalin, 38,4 g Schwefel und 120 ml Morpholin wird über Nacht am Rückfluß gehalten. Das als Zwischenprodukt gebildete rohe Thiomorpholid wird durch Anreiben mit Äther gereinigt, dann in 300 ml Äthanol und 1000 ml einer lOprozentigen Kaliumhydroxidlösung aufgenommen und 4 Stunden am Rückfluß erhitzt.
Die Mischung wird abfiltriert und mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Schicht wird angesäuert, der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält die gewünschte Verbindung in Form eines cremefarbenen Festkörpers. Ausbeute: 107,2 g (46,6 Prozent). Schmelzpunkt 158 bis 162°C.
so NMR: 2 Protonensinglett (-CH2-) bei 6,23 r.
c) 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-essigsäuremethylester
26,89 g 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-essigsäure werden in 120 ml Methanol und 15,5 ml Acetylchlorid aufgenommen. Diese Mischung wird 2 Stunden sanft unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird dann mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Natriumcarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft Man erhält so 24,9 g der gewünschten Verbindung in Form eines rosa Feststoffes. Ausbeute: 87 Prozent Schmelzpunkt 75°C.
NMR: 3 Protonensinglett (-CO2CH3) bei 6,29 r.
d) 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyi)-propionsäurernethy!ester
1,05 g Natrium und einige Kristalle Ferrinitrat werden zu 200 ml frisch über Natrium destilliertem flüssigem Ammoniak zugesetzt und diese Mischung wird 2 Stunden gerührt Dann wird eine Lösung aus 10,5 g
des Esters von Stufe c) in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt und die Mischung 15 Minuten gerührt. Anschließend setzt man vorsichtig 2,8 ml Methyljodid in 10 ml Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung weitere 2 Stunden. Danach setzt man 7 g Ammoniumchlorid hinzu und läßt das Ammoniak über Nacht verdampfen.
Die Reaktionsmischung wird dann mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird nacheinander mil einer Lösung von Natriumbicarbonat, einer Lösung von Natriumchlorid und mit Wasser gewaschen. Dann trocknet man über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein.
Man erhält auf diese Weise 10,3 g 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäuremethylester in Form eines gelben Feststoffes (Ausbeute: 92,5 Prozent).
NMR: 3 Protonendublett (1CH3-CH-) bei 8,41 r, J = 12 cps.
e) 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäure
10.3 g 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäuremethylester werden in 200 ml Methanol und 100 ml einer lOprozentigen Natriumhydroxydlösung aufgenommen und dieses Gemisch 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt.
Die Reakiioiismiseiyuiig wird dann mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Schicht wird angesäuert, mit Äthylacetat extrahiert und die organische Schicht mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen zur Trockne erhält man 9,3 g (Ausbeute: 96 Prozent) eines orange gefärbten Feststoffes, der aus Äther umkristallisiert wird. Das Endprodukt ist 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäure in Form eines gelb gefärbten Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 153°C.
0 3-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-butan-2-on
16.4 g 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäure werden in 100 ml wasserfreiem Benzol aufgenommen und dann setzt man tropfenweise eine Lösung von 7,2 ml Thionylchlorid in 10 ml Benzol hinzu. Die Mischung wird über Nacht unter sanftem Sieden am Rückfluß gehalten. Anschließend werden die Lösungsmittel abgedampft, und man erhält so das rohe Säurechlorid.
180 ml einer l,95molaren Lösung von Methyllithium in Äther werden mit wasserfreiem Äther auf 1800 ml aufgefüllt und diese Lösung wird auf O0C gekühlt und unter Stickstoff gerührt. Dann setzt man 36,3 g Kupfer(l)-jodid hinzu und rührt weitere 10 Minuten.
Diese Mischung wird auf -700C abgekühlt und dann setzt man eine Lösung des Säurechlorids in 400 ml wasserfreiem Äther hinzu. Die erhaltene Mischung wird unter Stickstoff 15 Minuten bei einer Temperatur von -70°C gerührt.
Man setzt dann 250 ml Methanol zum Abbruch der Reaktion hinzu, läßt die Reaktionsmischung durch Stehenlassen Raumtemperatur annehmen, verdünnt mit Wasser und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Dann setzt man Kieselgur als Filterhilfe hinzu und filtriert die Mischung. Die Ätherschicht des Filtrats wird abgetrennt, mit Natriumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen zur Trockne erhält man 15,9 g (Ausbeute: 98 Prozent) eines gelben Öls, welches in einer kurzen Chromatographiersäule gereinigt wird. Das Endprodukt ist 3-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-butan-2-on in Form eines gelben Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 68 bis 69°C.
NMR: 3 Protonensinglett (CH3CO-) bei 7,94 τ.
Beispiel 3
a) trans-3-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-crotonsäure
27,4 g trans-3-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-crotonsäureäthylester werden in 600 ml Methanol und 300 ml einer lOprozentigen Natriumhydroxidlösung aufgenommen und diese Mischung wird zwei Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt Das Natriumsalz der betreffenden Säure kristallisiert aus und wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit Äthylacetat extrahiert und die wäßrige Schicht wird abgetrennt
Das Natriumsalz der Säure wird in der wäßrigen Schicht suspendiert und die Mischung wird angesäuert Dann setzt man Äthylacetat hinzu und erwärmt die Mischung, bis sich der gesamte Feststoff aufgelöst hat Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft Man erhält 20,7 g eines schwach gelben Feststoffes. Dieses Produkt wird aus Äthylacetat umkristallisiert Das Endprodukt sind 15,9 g (Ausbeute: 67,8 Prozent) der Verbindung trans-3-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-crotonsäure in Form eines farblosen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 195 bis 204°C.
IR (Nujol): Carbonyl-Absorption bei 1680 cm"1.
;; b) trans-4-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-pent-3-en-2-on
ir; 8,15 ml Thionylchlorid werden tropfenweise zu einer Lösung von 14,0 g der Verbindung trans-3-(6'-Methoxy-
% 2-naphthyl)-crotonsäure in 140 ml wasserfreiem Benzol zugesetzt und diese Mischung wird 4 Stunden lang
;|; s unter sanftem Sieden am Rückfluß gehalten. Anschließend wird das Lösungsmittel abgedampft lfnd man er-•ΐ hält so das rohe Säurechlorid in Form eines braunen Öls.
j4j 173,3 ml einer 2,1 molaren Lösung von Methyllithium in Äther werden mit wasserfreien} Äther auf 1200 ml
tw aufgefüllt. Diese Lösung wird auf 00C abgekühlt und unter Stickstoff gerührt. Dann setzt man 34,75 g
if! Kupfer(I)-jodid hinzu und rührt weitere 10 Minuten. Diese Mischung wird auf -700C abgekühlt, und dann
p to läßt man eine Lösung des rohen Säurechlorids in 150 ml Äther zulaufen. Die Mischung wird noch weitere # 15 Minuten unter Stickstoff bei -70°C gerührt. Anschließend setzt man 150 ml Methanol zum Abbruch der
Umsetzung zu, verdünnt die Mischung mit Wasser und säuert an. Als Filterhilfe wird Kieselgur zugesetzt, und dann wird die Reaktionsmischung über einem Kissen aus Kieselgur abnitriert. Die Ätherschicht wird mit Natriumcarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat 15 getrocknet und zur Trockne eingedampft. Rs verbleibt ein gelber Feststoff als Rückstand. Das Produkt wird in einer kurzen Chromatographiersäule gereinigt und aus Petroläther (60 bis 800C) umkristallisiert. Man erhält so 11,5 g (Ausbeute 82,8 Prozent) der Verbindung trans-4-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-pent-3-en-2-on in Form eines schwach gelb gefärbten Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 98 bis 1010C.
I 20 IR (Nujol): Carbonyl-Absorption bei 1680 cm"1,
ι NMR: Vinylprotonsinglett bei 3,30 r.
; CH3CO-: 3 Protonensinglett bei 7,30 r.
25 Beispiel 4
4-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-pentan-2-ol
Zu einer in Eis gekühlter Lösung von 2 g der Verbindung 4-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-pentan-2-on in 100 ml
30 Methanol setzt man 1 g Natriumborhydrid hinzu. Diese Lösung wird eine Stunde lang gerührt, dann mit
verdünnter Salzsäure angesäuert und dreimal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die mit Wasser gewaschenen
■ Ätherextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Man
'. erhält 1,3 g eines klären farblosen Öls.
35 IR: 3400 cm"1 (OH). Keine C = O-Absorption beobachtet.
Beispiel 5
40 4-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-pentan-2-ol
Eine Lösung von 2 g der Verbindung 4-(6'-Methoxy-2'-naphthyI)-pentan-2-on in 100 ml Äther wird zu einem Grignard-Reagens zugesetzt, welches aus 1,0 ml Methyljodid und 0,5 g Magnesium in 100 m/ Äther hergestellt worden ist. Die Mischung wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und mit gesättigter 45 Ammoniumchloridlösung versetzt. Nach Extrahieren mit Äther und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 1,5 g eines klaren farblosen Öls.
IR: 3350 cm"1 (OH). Keine C = O-Absorption beobachtet.
Beispiel 6 4-(6-Methoxy-2-naphthyl)-3-buten-2-on
55 30 g der Verbindung 6-Methoxy-2-naphthaldehyd werden 3 Stunden lang in 500 ml Aceton unter Zusatz von 10 ml einer lOprozentigen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid gerührt. Die Lösung wird dann angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermin- ■:, dertem Druck abgedampft. Man erhält so 30 g eines Feststoffes. Dieses rohe Produkt wird in einer Silicagel-
'■'.'; säule unter Verwendung von Benzol als Eluierungsmittel gereinigt Man erhält 15 g der gewünschten Ver-
60 bindung mit einem Schmelzpunkt von 1200C.
Beispiel 7 65 4-(6-Methoxy-2-naphthy!)-butan-2-on
■Λ 32 g der Verbindung 4-(6-Methoxy-2-naphthyl)-3-buten-2-on in 500 ml Äthylacetat werden bei Zimmer-
?: temperatur und Atmosphärendruck über einem Katalysator (3 g) aus 10 Prozent Palladium auf Kohle mit
'i 8
Wasserstoff geschüttelt, bis keine weitere Wasserstoffaufhahme mehr zu beobachten ist Man erhält so 22^ g
der gewünschten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 78,50C. |i|
Beispiel 8
4-(6-Methoxy-2-naphthyl)-butan-2-on
Eine Mischung aus 0,1 Mol 6-Meftoxy-2-brommethyI-naphthalm, 0,1 Mol Acetylaceton und 0,1 Mol Kaliumcarbonat in 125 ml Äthanol wird 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt Anschließend wird das Äthanol unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wird in 400 ml einer Wasser/Äther-Mischung (1:1) aufgenommen und geschüttelt Die Ätherschicht wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel kn Vakuum abgedampft. Es verbleibt als Rückstand ein klares ÖL. aus welchem sich nach Reinigung die gewünschte Verbindung in Form eines festen Stoffes abscheidet ^
Beispiel 9 jj
a) O-6-[3'-Ketobutyl]-2-naphthyl-dimethyl-thiocarbamat ±
9,3 g 4-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-2-butan-2-on werden in 75 ml Dimethylformamid gelöst Das gekühlte, mit ;'·
einem magnetischen Rührer gerührte Gemisch wird unter trockenem Stickstoff mit 1,35 g einer 80prozentigen Dispersion von Natriumhydrid in Öl langsam versetzt Dann werden 5,5 g Dimethyl-thiocarbamoylcblorid zugegeben und das Gemisch auf 115°C eine Stunde lang erhitzt Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in 350 ml 1 prozentige Natronlauge gegossen, der entstandene Niederschlag wird 3 χ in je 75 ml Dichlormethan extrahiert Die organische Phase wird 2 χ mit je 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, fi'triert und zu einem Öl eingeengt, das nach der Zugabe von Ligroin (Cß bis 80°C)/Äther kristallisiert Ausbeute: 11,2 g (85%), Sm?.: 12I-122°C. '
Rf (Dünnschichtchromatographie mit Si/CH2C12): 0,4.
IR(Nujol): 1710, 1290, 1220 cm"1.
b) S-6-13 -KetobutyI]-2-naphthyl-dimethyl-thiocarbamat
4,0 g O-6-[3'-Ketobutyl]-2-naphthyl-dimethyI-thiocarbamat werden 30 Miauten auf 260 bis 2800C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Feststoff aus heißem Methanol umkristallisiert, man erhält 2,8 g (70%) S-6-[3'-Ketobutyl]-2-naphthyl-dimethyl-thiocarbamat, Smp.: 122-125°C.
Rr (Dünnschichtchromatographie mit Si/CH2CI2): 0,14.
IR(NuJoI): 1710, 1660 cm'1.
c) 6-[3'-Ketobutyl]-2-naphthalin-thiol
2,5 g S-6-[3'-Ketobutyl]-2-naphthyl-dimethyl-thiocarbamat werden zu einer Lösung von 0,7 g Natriumhydroxid in 75 ml Methanol unter dem Schutz von StickstofT gegeben. Das Gemisch wird über Nacht auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in 200 ml Iprozentige Natronlauge gegossen, die wäßrige Lösung wird mit 75 ml Dichlormethan gewaschen, dann mit verdünnter Salzsäure angesäuert und 3 χ mit je 75 ml Dichlormethan extrahiert Die organischen Extrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Feststoff eingeengt, der aus Ligroin (60 bis 80°C)/Äther umkristallisiert wird. Man erhält 1,0 g (52%) 6-[3'-Ketobutyl]-2-naphthalin-thiol, Smp.: 89,5 bis 91,5°C.
IR(NuJoI): 2550,1700 cm'1.
NMR r (CDCI3): 2,28 bis 2,9, m, 6H, aromatische Protonen;
6,42, s, IH, -SH; 6,8-7,41, m, 4H, -CH2CH2-; 7,9, s, 3H, CH3CO.
d) 4-[6-Methylthio-2-naphthyl]-butan-2-on ?!
1 g 6-[3'-Ketobutyl]-2-naphthalin-thiol in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran werden mit 0,18 g einer 60pro- |
zentigen Dispersion von Natriumhydrid in Öl versetzt, das Gemisch wird 10 Minuten bei Raumtemperatur ψ
gerührt, dann unter Kühlung mit 0,7 ml Methyljodid versetzt und 48 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird il
in einem Drehverdampfer entfernt, es werden 50 ml Wasser zugegeben, das Gemisch wird 2 χ mit je 50 ml j
Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 30 ml Wasser gewaschen, über 65 '
Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, das Pro- ; dukt wird aus Ligroin (60-800C) umkristallisiert. Man erhält 0,84 g (79%) 4-[6-Methylthio-2-naphthyl]-butan-2-on, Smp.: 68,5 bis 7O0C.
NMR r (CDCl3): 2,24 bis 2,84, m, 6H, aromatische Protonen;
6,8-7,4, m, 4H, -CH2CH2-; 7,48, s, 3H, CH3S-; 7,89, s, 3H, CH3CO.
berechnet: C 73,7 H 6,6 S 13,17%; 5 gefunden: C 73,41 H 6,42 S 13,03%.
Beispiel 10
4-(6-Methyl-2-naphthyI)-butan-2-on
CH2Br
CH3COCH2COCH3
CH2—CH2—CO—CH3
H3C H3C
Ein Gemisch von 78 g 2-Brommethyl-6-methy|naphthalin, 15 g Acetylaceton und 2! g Kaliumcarbonat in SOO ml Äthanol wird 48 Stunden am Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und nitriert Das Lösungsmittel wird in einem Drehverdampfer entfernt Der Rückstand wird mit 500 ml Äther und 200 ml Wasser versetzt und geschüttelt. Die Ätherphase wird abgetrennt und getrocknet, das Lösungsmittel wird in einem Drehverdampfer entfernt Das entstandene Rohöl wird auf Aluminiumoxid mit Ligroin (40 bis 600C) Chromatographien. Man erhält 10 g reines 4-{6-Methyl-2-naphthyl)-butan-2-on, Smp.: 50 bis 57°C.
Nach oraler Verabreichung ist diese Verbindung
(a) im Baumwollkügelchen-Granulomtest (R. K. Meier et al. »Experentia«, Bd. 6, S. 469, 1950) bei einer täglichen Dosis von 50 mg/kg, verabreicht vom Tag 0 bis 5, aktiv,
(b) bei einer oralen Dosis von 50 mg/kg hat sie keine östrogene Wirkung und
(c) reizt sie nicht den Magen bei einer oralen Dosis von 50 mg/kg.
jDie in dieser Reaktion verwendete Zwischenverbindung wird dadurch hergestellt, daß man 38 g Brom und 82 g 2,6-DimethyJnaphthalin in einer am Rückfluß siedenden Lösung von 200 ml Tetrakohlenstoff, das einige Kristalle Jod enthält, während 3 Stunden umsetzt]
Beispiel 11
4-(6-Methyl-2-naphthyl)-butan-2-oI
Eine gerührte Lösung von 3 g 4-(6-Methyl-2-naphthyl)-butan-2-on in 150 ml Äthanol wird bei 00C portionsweise mit 1 g Natriumborhydrid versetzt. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird das Gemisch vorsichtig mit Aceton und verdünnter Salzsäure behandelt und dann einige Male mit Diäthyläther extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 3 g der gewünschten Verbindung, Smp.: 54 bis 56°C.
Beispiel 12
4-(6-Methyl-2-naphthyl)-but-3-en-2-on
Ein Gemisch von 11 g 6-Methyl-2-naphthaldehyd, 160 ml Aceton und 5 ml lOprozentiger Natronlauge wird
über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die entstandene Lösung wird eingeengt und mit Äther extrahiert.
Die Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält einen schwach-gelben Feststoff, der auf einer Aluminiumoxidsäule mit Benzol als Eluiermittel gereinigt wird.
Man erhält 3,5 g der gewünschten Verbindung, Smp.: 128 bis 129°C.
Beispiel 13
4-(6-Methyl-2-naphthyl)-but-3-en-2-ol
In einer dem Beispiel 11 entsprechenden Arbeitsweise erhält man nach der Reduktion von 4-(6-Methyl-2-naphthyl)-2-but-3-en-2-on mit Natriumborhydrid in Äthanol 4-(6-Methyl-2-naphthyl)-but-3-en-2-ol, Smp.: 11O-118°C.
10
Beispiel 14
4-(6-Methyl-2-naphthyl)-pentan-2-on
Eine Suspension von 7,6 g KiipferCQ-jodid in 25 ml trockenem Äther wird bei - 100C unter StickstofTtropfenweise mit 40 ml einer 2 m Methyllithium-Lösung in Äther versetzt Nach 30 Minuten wirdjdas Gemisch tropfenweise im Verlauf von 30 Minuten mit 2,1 g 4-(6-Methyl-2-naphthyl)-but-3-en-2-on in Äther versetzt und eine Stunde stehen gelassen, bevor es in eine gesättigte Ammoniumchloridiösung gegossen wird. Das Reaktionsgemisch wird mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt Man erhält ein schwach gelbes Öl, das auf einer Siliciumdioxid-Säule mit Äther/Ligroin als Eluiermittel gereinigt wird. Man erhält reines 4-(6-Methyl-2-naphthyl)-pentan-2-on als niedrig schmelzenden Feststoff.
C16H18O, Molekulargewicht 226,3 berechnet: C 84,91 H 8,02%; gefunden: C 85,14 H 8,03%; C 84,77 H 7,94%.
Beispiel 15
Herstellung von 4-(6-Chlor-2-naphthyl)-butan-2-on
CO · CH3
CH3
20
30 35
a) 2-Acetyl-6-chlornaphthalin
Eine Lösung von 50 g 2-Chlornaphthalin und 32,5 % Acetylchlorid in 550 ml Nitrobenzol wird bei 00C mit 65 g gepulvertem Aluminiumchlorid im Verlauf von 30 Minuten versetzt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wird das Reaktionsgemisch mit einem Gemisch von 200 g Eis und 50 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, dann mit Dampf destilliert, bis das ganze Nitrobenzol entfernt ist. Der Rückstand wird abgekühlt und mit Äther extrahiert. Die Ätherphasen werden gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält einen beigen Feststoff, der aus Äther umkristallisiert wird. Ausbeute: 32,46 g, Smp.: 80*C.
40 45
b) 4-(6-Chlor-2-naphthyl)-4-hydroxy-but-3-en-2-on
Ein Gemisch von 0,1 Mol Natriumhydrid und 0,1 Mol Äthylacetat in 50 ml trockenem Dimethoxyäthan wird unter Stickstoff im Verlauf von 30 Minuten bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 0,05 Mol 2-Acetyl-6-chlornaphthalin in 50 ml trockenem Dimethoxyäthan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 5O0C 210 Minuten gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 100 ml Wasser, dann mit 50 ml 2,5 η Salzsäure versetzt. Der ausgefallene gelbe Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser, dann mit Ligroin gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Äther/Methanol erhält man 6,69 g des Produkts, Smp.: 109 bis Hl0C.
'HNMR (CDCIj) δ: 8,38 (breites s, IH), 7,3-8,0 (m, 5H, 6,28 (s, IH, 2,21 (s, 3H).
c) 4-(6-Chlor-2-naphthyl)-butan-2-on
6 g 4-(6-Chlor-2-naphthyl)-4-hydroxy-but-3-en-2-on werden bei atmosphärischem Druck und Raumtemperatur in 300 ml Eisessig unter Verwendung von 1 g lOprozentigem Palladium auf Kohle hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme (3 Stunden) wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, die Lösung wird mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält einen gelben Feststoff, der durch Säulenchromatographie auf Siliciumdioxid
50
60
ft mit 50% Äther/50% Ligroin (60-800C) gereinigt wird. Das Produkt wird aus Äther umkristallisiert, man er-
1 hält 1,56 g weiße Kristalle, Smp.: 65 bis 67°C.
# 'HNMR (CDCl3) (J: 6,95 bis 7,54 (m, 6H), 2,42 bis 3,04 (m, 4H), 2,0 (s, 3H).
ι1· Beispiel 16
jii 4-(6-Chlor-2-naphthyl)-pentan-2-on
V: a) 43,2 g Triäthylphosphonacetat werden bei Raumtemperatur im Verlauf von 1 Stunde zu einer Suspension von 6,48 g Natriumhydrid in trockenem Dimethoxyäthan unter Stickstoffschutz gegeben und eine weitere Stunde gerührt. Das Gemisch wird mit 24,1 g 2-Acetyl-6-chlomaphthalin in 200 ml trockenem Dimethoxyäthan versetzt und über Nacht am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird dann mit 500 ml Wasser verdünnt, mit
rr is 5 η Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit 1 η Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt Der Rohester wird auf Siliciumdioxid mit Chloro-
;■.;■ form als Eluiermittel Chromatographien, man erhält 16,54 g 3-(6-ChIor-2-naphthyl)-but-2-en-carbonsäure-
l' äthylester.
*>- b) 16,54 g dieses Esters werden unter Verwendung von 3,0Ö g IOprozentigern Palladium auf K^hIe in Äthyl-
: 20 acetat hydriert, man erhält 16,0 g S-io-CMor^-naphthyO-butancarbonsäure-äthylester.
L; c) 16,0 g dieses gesättigten Esters werden in 300 ml Methanol, das 4,00 g Natriumhydroxid und 10 ml Was-
'iy. scr enthält, durch Erhitzen am Rückfluß über Nacht hydrolysiert. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser ver-
h dünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Phase wir£ mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, mit
' Äthylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt Nach dem Umkristallisieren des Roh-
S 25 Produktes aus Äthanol erhält man 10 g 3-(6-Chlor-2-naphthyl)-butancarbonsäure, Smp.: 109 bis 1100C.
|; d) 8,0 g dieser Säure werden in 250 ml trockenem Toluol, das 4,0 ml Thionylchlorid enthält, über Nacht
: am Rückfluß erhitzt Das Toluol wird abgedampft, man erhält 7,7 g des rohen Säurechlorids als braunes
U öl.
'gi e) Dieses Säurechlorid wird mit Methyllithium/Kupferil^-jodid unter den Bedingungen des Beispiels 4 der
I? 30 BE-PS 8 19 794 umgesetzt und anschließend aus Äther/Pentan umJcristallisiert. Man erhält 2,0 g reines 4-(6-
;■■ Chior-2-naphthyl)-pentan-2-on, Smp.: 52 bis 54°C.
p 'HNMR (CDCl3) (J: 7,9 bis 7,15 (m, 6H), 3,36 (m, IH), 2,66 (d, J = 6 Hz, IH),
g 2,64 (d, J = 8 Hz, IH), 1,95 (s, 3H) und 2,29 (d, J = 7 Hz, 3H).
f|i Beispiel 17
il 4-(6-Methoxy-2-naphthyl)-butan-2-on
ii 4,35 g 4-(6-Hydroxy-2-naphthyI)-butan-2-on werden in 100 ml Methanol und 30 ml konzentrierter f.chwefel-
H säure 3 Stunden am Rückfluß gehalten. Das Gemisch wird in 500 ml Wasser gegossen und filtriert, wobei
ύ man 3,7 g eines braunen Feststoffes erhält, Fp. 650C. Dieser Feststoff wird aus Äthanol/Wasser umkristalli-
Il siert, man erhält 2,15 g der gewünschten Verbindung, Fp. 78,5°C.
!$ Beispiel 18
4-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-butan-2-on
COMe
CH2CH2COMe
MeO MeO
60 0,45 Mol 3-Äthoxycarbonyl-4-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-butan-2-on in insgesamt 1200 ml Äthanol und 470 ml 5 η Salzsäure werden 7 Stunden unter Rückfluß gehalten, wonach die beendete Reaktion durch Dünnschichtchromatographie angezeigt wird. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck entfernt, es scheidet sich ein brauner Feststoff ab, der in einem Liter Äthylacetat gelöst wird. Die wäßrige Säureschicht wird abgetrennt und mit weiteren 100 ml Äthylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit
65 gesättigter NatriumbHäarbonatlösung (800 ml in mehreren Portionen) bis zu einem pH-Wert von 8 und dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Beim Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 103,-6 g (101%) eines braunen fettigen Feststoffs, der gemäß der Gasschichtchromatographie 70% der gewünschten Verbindung erhält.
Durch Kristallisieren aus 80% Äthanol/Wasser (588 ml) mit Tiefkühlung erhält man 56,0 g (54,6%) cremefarbene Mikrokristalle der gewünschten Verbindung, Fp. 78,5 bis 79,5°C, die gemäß der Gasschichtchromatographie zu 96% rein ist.
Beim Abdampfen des Lösungsmittels und Kristallisieren von 46,6 g des dunklen Rückstands aus 70 ml Äthanol mit Tiefkühlung erhält man weitere 9,2 g (9,0Ve) Kristalle der gewünschten Verbindung, Fp. 78 bis 79,5°C, die gemäß der Gasschichtchromatographie zu 94% rein ist.
Das Material wird wieder aus 275 ml Äthanol unter Tiefkühlung kristallisiert, man erhält 55,9 g (54,5%) der gewünschten Verbindung in Form von blaßcremefarbenen Mikronadeln, Fp. 80,5 bis 81°C, die gemiiß der ■Gasschichtchromatographie zu 97,7% rein sind. Das NMR-Spektrum stimmt mit der Struktur überein.
Beispiel 19 4-(6-Methoxy-2-naphthyl)-butan-2-on durch Oxidation eines Alkohols
500 mg 4-(6-Methoxy-2-naphthyl)-butan-2-ol in 100 ml Aceton werden unter Verwendung von CrO3 in Wasser/Schwefelsäure oxidiert (Fieser und Fieser: »Reagents Tür Organic Synthesis«, Band 1, Seite 142). Das Oxidationsmittel wird tropfenweise zugegeben, bis die orange Farbe bestehen, bleibt. Die Dunnscriichichrornatographie auf Silikagelplatten mit Toluol zeigt, daß die Reaktion vollständig ist. Die Lösung wird abfiltriert, das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand wird aus Äthanol/Wasser umkristallisiert. Man erhält 330 mg 4-(6-Methoxy-2-naphthyl)-butan-2-on, Fp. 790C.
Beispiel 20
4-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-but-3-en-2-on
1,8 g 6-Methoxy-2-naphthaldehyd, 4 g Triphenylacetonylphosphin und 200 ml Tetrahydrofuran werden 120 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Das Gemisch wird dann mit 100 ml 5 η Salzsäure, dann mit 200 ml Äthylacetat versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige Phase zweimal mit je 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, üoer wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält einen braunen Feststoff, der auf einer Silikagelsäule unter Verwendung von Benzol als Eluiermittel chromatographiert wird. Dabei erhält man 400 mg Aldehyd und 1 15g4-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-but-3-en-2-on, Fp. 120°C aus Ligroin (80-100°C).
f Pharmakologische Versuche
a) Mittels des üblichen Allen-Doisy-Tests wird die östrogene Wirksamkeit einiger Verbindungen gemäß der Erfindung bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle I zusammengefaßt. Außerdem wird die entzündungshemmende Wirksamkeit vcn einigen Verbindungen gemäß der Erfindung mittels des üblichen Rattenpfoten-Carrageenin-Tests bestimmt. Auch die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle I aufgeführt.
Die Ergebnisse bestätigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine gute Aktivität bei solchen Dosen zeigen, wo noch keine übermäßige östrogene Wirkung zu beobachten ist. Außerdem wird angenommen, daß das Fehlen einer Verzweigungsstelle am ^-Kohlenstoffatom jegliche östrogene Wirkung vermindert, ohne jedoch die gewünschte entzündungshemmende Wirksamkeit wesentlich zu beeinträchtigen.
Es wurde außerdem beobachtet, daß Verbindungen der nachstehenden Formel
R1
C = CH—CO—CH3
CH3O
in welcher R, entweder Wasserstoff oder die Gruppe CH3 bedeutet und die punktierte Linie eine möglicherweise vorhandene Doppelbindung wiedergibt, in einer Dosis von 300 mg/kg/Tag, welche oral verabreicht wird, nach 3 Tagen zu keinerlei Reizungen des Rattenmagens Anlaß geben, während sich schon nach l'/2 Tagen einer entsprechenden oralen Verabreichung der Verbindung gemäß Formel I sehr schwerwiegende gastritische Reizungen bemerkbar machen.
Tabelle I Verbindung
Östrogene Wirkung Allan-Doisy-Test
Entzündungshemmende Wirkung Rattenpfoten-Carrageenan-Test
."» ;6'-Methoxy-2'-naphthyi)-butan-2-on
4-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-10 pent-3-en-2-on
4-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-pentan-2-on
4-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-15 butan-2-on
50 mg/kg sub. cut. 600 mg/kg oral
100 mg/kg sub. cut. 300 mg/kg oral 200 mg/kg oral
Inactiv (Maus) Inactiv (Ratte)
Inactiv (Maus) Activ (Ratte)
Inactiv (Ratte)
100 mg/kg oral Activ 100 mg/kg oral Activ 300 mg/kg oral Activ
50 mg/kg oral leicht Activ 100 mg/kg oral Activ
(1 Std. nach Verabreich.*))
4-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)- 300 mg/kg oral 20 3-buten-2-on
Inactiv (Ratte) 300 mg/kg oral Activ
) Aspirin (300 mg/kg) zeigt äquivalente Aktivität 2 Stunden nach Verabreichung.
b) Die erfindungsgemäßen Verbindungen 4-(6-Melhoxy-2-naphthyi)-butan-2-on (A), 4-(6-Mcthoxy-2-naphthyl)-buten-2-on (B),4-(6-Chlor-2-naphthyl)-butan-2-on (C) und 4-(6-Methoxy-2-naphthyl)-butan-2-ol (D) werden mit Naproxen (Verbindung der Formel I der Seite 1 der Beschreibung) in bezug auf ihr Verhältnis von magenreizender Wirkung zu entzündungshemmender Aktivität verglichen. Die entzündungshemmende Aktivität (Al ED25) wird gemäß CA. Winter et al., »Proc. Soc. Exp. Biol. Med.«, Bd. Ill, S. 544-547 (1962) bestimmt und zeigt die Dosis an, die notwendig ist, um 25% Hemmung zu erreichen. Die magenreizende Wiri.ang (GI EDj0) wird gemäß J.T. Hitchens et al., »Pharmacologists«, Bd. 9, S. 242 (1969) bestimmt. Die Ergebnisse werden in der Tabelle als therapeutisches Verhältnis angegeben.
35
40
45
SO
55
60
Tabelle II
GI ED50 Al ED25
Naproxen*) 1,95
(A)
(B)
>23,4
(C)**) 4,9
(D)**) HJ
*) Verbindung gemäß Formel I, S. 1 der Beschreibung.
GI ED50
**) Diese Werte entsprechen dem Verhältnis jHTTil, wobei Al ED50 die Dosis darstellt, bei der 50% der untersuchten
Al EDso Tiere eine 25prozentige Hemmung aufweisen.
Obwohl sich die Verhältnisse etwas unterscheiden, sind die Ergebnisse doch vergleichbar. Es ist offensichtlich, daß die Verbindungen (A) bis (D) ein wesentlich günstigeres therapeutisches Verhältnis aufweisen als die bekannte Verbindung Naproxen.
c) Die erfindungsgemäßen Verbindungen 4-(6-Methoxy-2-naphthyl)-butan-2-on (A) und 4-(6-Methoxy-2-naphthyI)-buten-2-on (B) werden auf ihre östrogene Aktivität im Ratten-Uterus-Gewichtstest untersucht Dabei wird die Fähigkeit der Verbindung, das Gevicht des Uterus von ovarektomierten weiblichen Ratten zu vergrößern, bestimmt (vgl. CW. Emmens in »Methods in Hormone Research«, Band II, R. I. Dorfman Ed., Academic Press, New York, 1962).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden einmal täglich während 4 Tagen an Gruppen von Ratten oral verabreicht, die 10 Tage vorher ovarektomiert worden waren. Jedes Tier wird jeden Tag gewogen. Am Anfang werden die Ratten so ausgesucht, daß das mittlere Körpergewicht für jede Gruppe gleich ist Die Ratten werden am 5. Tag getötet, der Uterus wird entnommen, von Gekröse und Fett sauber befreit und gewogen.
Die Kontrollratten erhalten eine einprozentige Methylcellulose-Suspension. Für eine positive Kontrolle wird Östradiol-17,/8 verwendet.
Die Ergebnisse sind in den Tabellen m und IV wiedergegeben, aus denen ersichtlich ist, daß die erfindungsgemäße Verbindung (A) nicht aktiv, die erfindungsgemäße Verbindung (B) eine Erhöhung des Uterusgewichtes bewirkt Das heißt, daß 4-(6-Methoxy-2-naphthyl)-butan-2-on (A) für die Behandlung von Entzündungen und schmerzhaften Zuständen wesentlich geeigneter ist als 4-(6-Methoxy-2-naphthyI)-buten-2-on (B).
Tabelle III:
Mittleres Endkörpergewicht und Uterusgewicht von Kontrollrattea und Ratten, denen Östradiol-17/? und die erfindungsgemäße Verbindung (A) verabreicht worden sind.
Verbindung Mittleres Körpergewicht Mittleres Uterusgewicht
(5. Tag) g ± Standardabweichung mg ± Standardabweichung
l%Methy !cellulose 182,0±2,00 40,48±4,21
(A) 200 mg/kg 162,0*) ±4,36 32,38 ±2,24
(A) 600 mg/kg 139,0*) ±11,11 46,42 ±6,81
Östradiol- Πβ
10Fg/kg 180,0 ±4,56 61,55») ±7,35
*) Signifikant verschieden von der Kontrollgruppe ρ < 0,05 (Students-'t'-Test).
Tabelle IV:
Erhöhung des Körpergewichts (g) und Uterusgewichts (mg) von Kontrollratten und Ratten, denen Östradiol-17ß und die Verbindung (B) verabreicht worden sind.
Verbindung Erhöhung des Körpergewichts Mittleres Uterusgewicht
Tage 0-5 g ± Standardabweichung mg ± Standardabweichung
l%Methylcellulose 30,2 ±1,5 37,5 ±1,05
(B) 200 mg/kg 22,6*) ±1,93 62,9*) ±3,6 (B) 600 mg/kg 20,4») ±2,22 87,7*) ±10,7
Östradiol-1 Iß 9 μ8^ 22,6*) ± 2,31 92,7*) ± 7,8
*) Signifikant verschieden von der Kontrollgruppe (Students-'t'-Test).
15

Claims (5)

  1. Patentansprüche:
    in der X ein Chloratom, ein Methoxy-, Methylthio- oder Q-4-AIkyIrest, Y ein Rest der Formel -CHR,-CH2- oder -CRi=CH- ist, wobei R1 ein WasserstofTatom oder die Methylgruppe ist und Z ein Rest der Formel -CO-CH3 oder -CHOH-CH3 ist
  2. 2. 4-(6-Methoxy-2-naphthyl)-butan-2-on.
  3. 3. 4-{6-Methoxy-2-naphthyI)-buten-2-on.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II), dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Π), in der Y, R1, X und Z wie in Anspruch 1 definiert sind, eine Verbindung der Formel (ΙΠ)
    b)
    c)
    Y—CO—B
    (IH)
    in der B ein Chlor- oder Bromatom ist und X und Y wie in Anspruch 1 definiert sind, in an sich bekannter Weise mit einem Methylmetallderivat umsetzt und gegebenenfalls das entstandene Methylketon der Formel (II) in an sich bekannter Weise zu dem entsprechenden Alkohol der Formel (II) reduziert, wobei man als Methylmetallderivat bevorzugt Methyllithium verwendet und außerdem Kupfer(I)-jodid zusetzt, oder
    zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II), in der X die Methoxygruppe ist und Y und Z wie in Anspruch 1 definiert sind, eine Verbindung der Formel (V) in an sich bekannter Weise methyliert,
    Y-Z
    HO
    (V)
    oder
    zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II), in der Y die Gruppe -CHRi -CH2-, Z die Gruppe -COCHj ist und X wie in Anspruch 1 definiert ist, eine Verbindung der Formel (VI) in an sich bekannter Weise reduziert
    CRi = CH CO· CH3
    (VI)
    oder
    d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II), in der X, Y und Z wie vorstehend in c) definiert sind, eine Verbindung der Formel (VII) in Gegenwart einer Base mit Acetylaceton in an sich bekannter Weise umsetzt
    CHR1-Br
    LÖIOJ
    (VII)
    oder
    e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II), in der Y die Gruppe -CH=CH und Z die Gruppe -COCH, ist und X wie in Anspruch 1 definiert ist, eine Verbindung der Formel (VIII)
    CHO
    (VIII)
    mit Aceton unter Zusatz einer Base als Katalysator in an sich bekannter Weise kondensiert.
  5. 5. Arzneipräparat, enthaltend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zusammen mit einem pharmakologisch verträglichen Träger.
    Es sind bereits bestimmte Naphthalinderivate bekannt, welche wertvolle entzündungshemmende Eigenscharten aufweisen und sich insbesondere zur Behandlung der verschiedensten rheumatischen und arthritischen Beschwerden eignen. Besonders wirksam ist ein Naphthalinderivat der nachstehenden Formel I, welches auch klinisch bereits Anwendung gefunden hat:
DE2442305A 1973-09-11 1974-09-04 Naphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate Expired DE2442305C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB4255073A GB1474377A (en) 1973-09-11 1973-09-11 Naphthalene derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2442305A1 DE2442305A1 (de) 1975-03-13
DE2442305C2 true DE2442305C2 (de) 1986-04-03

Family

ID=10424914

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2463219A Expired DE2463219C2 (de) 1973-09-11 1974-09-04
DE2442305A Expired DE2442305C2 (de) 1973-09-11 1974-09-04 Naphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2463219A Expired DE2463219C2 (de) 1973-09-11 1974-09-04

Country Status (15)

Country Link
JP (4) JPS5920655B2 (de)
BE (1) BE819794A (de)
CH (8) CH603524A5 (de)
CY (2) CY1083A (de)
DE (2) DE2463219C2 (de)
DK (1) DK156642C (de)
FR (1) FR2242972B1 (de)
GB (1) GB1474377A (de)
HK (2) HK56180A (de)
IE (1) IE40001B1 (de)
KE (2) KE3081A (de)
MY (2) MY8100198A (de)
NL (1) NL175812C (de)
SE (2) SE420598B (de)
ZA (1) ZA745441B (de)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL52006A0 (en) * 1976-05-13 1977-07-31 Beecham Group Ltd Novel nephthalene derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB2014993B (en) * 1977-11-03 1982-05-12 Beecham Group Ltd Chemical compounds
EP0003074B1 (de) * 1978-01-07 1981-04-15 Beecham Group Plc Verfahren zur Herstellung von 4-(6-Methoxy-2-naphthyl)-butan-2-on und 2-Acetyl -3(6-methoxy-2-naphthyl)-propensäureestern
CA1142965A (en) * 1979-06-08 1983-03-15 Alexander C. Goudie Substituted decalins, their preparation and use
GB8416638D0 (en) * 1984-06-29 1984-08-01 Beecham Group Plc Topical treatment and composition
GB8607119D0 (en) * 1986-03-21 1986-04-30 Beecham Group Plc Process
DE69120491T2 (de) * 1990-09-18 1996-11-14 Fujitsu Ltd Cursorverschiebungssteuerungsgerät für eine Rechneranzeige
GB9108128D0 (en) * 1991-04-15 1991-06-05 Zambeletti Spa L Novel formulation
GB9201857D0 (en) 1992-01-29 1992-03-18 Smithkline Beecham Plc Novel compound
GB9222849D0 (en) * 1992-10-31 1992-12-16 Smithkline Beecham Plc Novel use of pharmaceutical compositions
WO1997032837A1 (fr) * 1996-03-06 1997-09-12 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Derives estrogenes non steroidiens
US5861538A (en) * 1997-08-04 1999-01-19 Albemarle Corporation Production of alkoxynaphthyl-substituted ketones from naphthaldehydes
CN1675154A (zh) * 2002-06-07 2005-09-28 科蒂科股份有限公司 抑制巨噬细胞移动抑制因子(mif)的细胞因子或生物活性的萘衍生物
EP2123621A1 (de) 2008-05-20 2009-11-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue {F-18}-markierte L-Glutaminsäure- und L-Glutaminderivate (I), ihre Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
EP2123619A1 (de) 2008-05-20 2009-11-25 Bayer Schering Pharma AG Neue [F-18]-Markierte L-Glutaminsäure-und L-Glutaminderivate (II), ihre Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO125971B (de) * 1969-05-22 1972-12-04 Syntex Corp
BR6915468D0 (pt) * 1969-10-09 1973-03-13 Syntex Corp Processo para a preparacao de d 2-(6-substituido-2-naftil)-propanal

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS-ERMITTELT

Also Published As

Publication number Publication date
CH613932A5 (de) 1979-10-31
CH603525A5 (de) 1978-08-15
FR2242972A1 (de) 1975-04-04
FR2242972B1 (de) 1978-07-21
HK56180A (en) 1980-10-10
IE40001B1 (en) 1979-02-14
DE2463219C2 (de) 1988-02-04
JPS5896036A (ja) 1983-06-07
DK477674A (de) 1975-05-12
BE819794A (fr) 1975-03-11
DK156642B (da) 1989-09-18
JPS605580B2 (ja) 1985-02-12
NL175812B (nl) 1984-08-01
CH603524A5 (de) 1978-08-15
IE40001L (en) 1975-03-11
KE3082A (en) 1980-10-03
JPS5890526A (ja) 1983-05-30
SE7907064A0 (sv) 1979-08-23
CH599090A5 (de) 1978-05-12
GB1474377A (en) 1977-05-25
MY8100198A (en) 1981-12-31
CH603543A5 (de) 1978-08-31
NL7412060A (nl) 1975-03-13
SE7907064L (sv) 1979-08-23
MY8100197A (en) 1981-12-31
CY1082A (en) 1980-12-27
KE3081A (en) 1980-10-03
JPS5921850B2 (ja) 1984-05-22
CH603526A5 (de) 1978-08-15
DK156642C (da) 1990-01-29
CH603527A5 (de) 1978-08-15
JPS5920655B2 (ja) 1984-05-15
NL175812C (nl) 1985-01-02
CY1083A (en) 1980-12-27
AU7313674A (en) 1976-03-11
ZA745441B (en) 1975-08-27
DE2442305A1 (de) 1975-03-13
JPS5053359A (de) 1975-05-12
CH603523A5 (de) 1978-08-15
JPS58113142A (ja) 1983-07-05
SE7411261L (de) 1975-03-12
HK56280A (en) 1980-10-10
JPS6033818B2 (ja) 1985-08-05
SE420598B (sv) 1981-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2442305C2 (de) Naphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate
EP0315071B1 (de) Neue Benzocyclohepten-Derivate, deren Herstellung und Verwendung für Pharmazeutika
DE2130393A1 (de) Tetrahydronaphthyloxyaminopropanole,Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Praeparate,welche diese Verbindungen als Wirkstoff enthalten
EP0054168A1 (de) 1,1,2-Triphenyl-but-1-en-Derivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE1543205A1 (de) Cyclohexylphenylessigsaeuren und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2047658C3 (de) 2-Styryl- und 2-Phenyläthinylbenzylaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2205732A1 (de) Neue 4-(4-biphenylyl)-butensaeurederivate
AT390054B (de) Verfahren zur herstellung von neuen benzoylderivaten von aliphatischen carbonsaeuren
DE1593036A1 (de) Substituierte p-Cyclohexyl-phenyl-essigsaeuren,Derivate derselben und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
DE2151312C3 (de) 4- (4-Biphen ylyl) -l-butanol
AT338257B (de) Verfahren zur herstellung von neuen naphthalinderivaten
DE1795543C3 (de) Indolyl-(3)-alkancarbonsaure-niedrig alkylester
CH649999A5 (de) 10-brom-e-homo-eburnane.
DE2453936A1 (de) Neue ferrocenderivate und ihre herstellung
DE2640884A1 (de) Neue entzuendungshemmende l-oxo-isoindolin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2039426B2 (de)
AT256816B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 1-Phenyl-2-aminoalkanolen und deren Säureadditionssalzen
DE2729817C2 (de) Verfahren zur Herstellung von dl- 6a-10a-cis-1-Hydroxy-3-alkylsubstituierten-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]-pyran-9-onen
DE2157694C3 (de) Phenylessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Phenylessigsäurederivate enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
AT335445B (de) Verfahren zur herstellung von neuen indanylcarbonsaure-derivaten
AT374166B (de) Verfahren zur herstellung von neuen indan-1 -carbonsaeure-derivaten und deren salzen
AT343644B (de) Verfahren zur herstellung von neuen aminoalkylestern von indanylcarbonsauren
AT210435B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Ferrocenderivaten
AT256844B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 6,11-Dihydrodibenzo-[b,e]-thiepinen
AT321289B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Diphenyläthanalkylaminen und deren Säureadditionssalzen

Legal Events

Date Code Title Description
8126 Change of the secondary classification
8110 Request for examination paragraph 44
8172 Supplementary division/partition in:

Ref country code: DE

Ref document number: 2463219

Format of ref document f/p: P

Q171 Divided out to:

Ref country code: DE

Ref document number: 2463219

D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
AH Division in

Ref country code: DE

Ref document number: 2463219

Format of ref document f/p: P