DE1593036A1 - Substituierte p-Cyclohexyl-phenyl-essigsaeuren,Derivate derselben und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen - Google Patents

Description

MERCK & CO., INCORPORATED Rahway, New Jersey, V.St.A.

Substituierte p-Cyclohexyl-phenylessigsäuren, Derivate derselben und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen

Die vorliegende Erfindung betrifft neue, substituierte p-Cyclohexyl-phenylessigsauren und Ester und Amide davon, entsprechende Aldehyde, Alkohole, Acetale und Äther und nicht-toxische Salze dieser Verbindungen sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Auf dem Gebiet der antlinflammatorisohen Verbindungen sind in den letzten zwei Dekaden viele neue Wirkstoffe entwickelt worden. Die meisten davon sind Steroide der in 11-Stellung ein Sauerstoffatom enthaltenden Pregnanreihe, die zwar hochgradig wirksam sind, jedoch unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufen. Es besteht weiterhin ein Erfordernis für gleich wirksame Verbindungen viel einfacherer Struktur und mit weniger Nebenwirkungen.

ßAO

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■9795 %

Gegenstand der Erfindung sind nun das d«Isomere von Verbindungen der allgemeinen Formel

L-2

in welcher bedeuten:

R Alkoxy, Hydroxy, Keto, Amino, Alkylamino (primäres oder sekundäres) oder eine olefinische Doppelbindung zwischen Kohlenstoffatom 5' und 4', wobei R vorzugsweise.an der J'- oder 4'- oder 2',4'-Stellung sitzt und die 4'Stellung besonders bevorzugt ist;

R_m vorzugsweise Halogen, Trihalogenmethyl, Amino, Di-(niedrigalkyl)-sulfamyl oder Hydroxy oder andere Gruppen, und zwar niedrig- Alkoxy, niedrig-Alkylthio, Mercapto, Cyano, Carboxamidö oder niedrig-Alkanoylamino, wobei wenigstens einer der Reste R_1n sich in der m-Stellung befindet;

^Ral ^iet Wasserstof*"* ^Roc2 ^{ist n}*^edrlg-Alkyl, und zusammengenommen können Rj und Rg Methylen oder Äthyliden bedeuten; und X COOH; COOR, wobei R niedrig-Alkyl, niedrig-Alkenyl, niedrig- Alkinyl, Cyclo-nledrig-alkyl, Phenyl, niedrig-Alkanoylaminophenyl, Carboxyphenyl, Carboxamidophenyl, niedrig-Alkoxy-niedrig-alkyl, Cyolo-niedrig-alkoxy-niedrig-alkyl, Poly-niedrig-alkoxy-niedrig-

alkyl, Polyhydroxy-niedrig-alkyl, Di-(niedrig-alkyl)-amino-nied rig-alkyl oder Cyolo-niedrig-alkylamino-niedrig-alkylj

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; CON , CON , wobei Y niedrig-Alkyl, Hydroxy-niedrlg-N

alkyl, Polyhydroxy°niedrig=alkyl, Phenyl~niedrig~alkyl, Phenyl, niedrig-Alkoxy-phenyl, Halogenphenyl, Trifluormethylphenyl, GjQlohesyl, Carbobenzyloxymethy1, Carboxymethyl, 1-Carboxy-3-earbamylpropylamine, N°di°niedrig-Alkyl-earboxy~amldomethyl, M°öt-niedFig-Alkylamino-niedrig-alkyl, N-niedrig-Alkylpyrrolydyl, oder N«nieärig-Allcylpyrrolydyl-niadrig~alkyl darstellt oder eine heteroQyslisehe Gruppe mit dem Stickstoffatom bilden kann, wenn

Υ die Gruppe „

M-
^CH₂-CH₂-O-CH₂-CK₂-* -CH₂=CH₂=H-GH₂-CH₂-, worin R₁ niedrig-Alkyl

bedeutet, -CHp-CH₂-NH-CH₂-CH₂-*

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-N-CH₂-CH₂-, oder bedeutefci CH₂CH₂OH

OHs CH^OR₇, worin R, Alkyl bedeutet! CHOj CH(OR)₀, worin R_Q

£- *} 3 CL £—

Alkyl bedeutetι

sowie ale pharmazeutisch nicht-fccxisehen Salze, wie die Ammonium», Alkali- und Erdalkali=, Amin-, Magnesium-, Aluminium», Eisensalze und dgl.., sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, ass dadurch gekennzeichnet ist, dass man die entsprechende dl-Verbindung durch an sich bekannte Methoden spaltet, und gegebenenfalls die erhaltene Säure mit einer ein pharmazeutisch verträgliches Kation enthaltenden Base umsetzt.

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Xn einer AusfUhrungsform betrifft die Erfindung Verbindungen, worin die >-Steilung durch eine Gruppe R_m substituiert ist. Ausserdem kann die in R angegebene Trihalogenmetfcylgruppe nur an die ^-Stellung des Phenylringes gebracht werden. Die oben erwähnten Merkmale dieser Erfindung gelten ebenfalls für Verbindungen, worin X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.

In den bevorzugteren Ausführungsformen der Erfindung stellt X eine Carboxylgruppe dar, und R_ffl bedeutet Wasserstoff und R_a2 Methyl, oder R_al und R_a2 bedeuten zusammen Methylen. R_m wird durch die oben erwähnten Gruppen dargestellt (insbesondere Halogen) und ist auf die ^»Stellung des Phenylringes begrenzt.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben einen hohen Grad der antiinflammatorischen Wirksamkeit und sind wirksam zur Verhütung und Inhibierung der Bildung von Granulationsgewebe. Gewisse von ihnen besitzen diese Aktivität in hohem Mass und sind von Wert bei der Behandlung von arthritischen und dermatologischen Störungen und dergleichen Zuständen, welche auf eine Behandlung mit antiinflammatorischen Mitteln ansprechen. Zusätzlich haben die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen einen wertvollen Grad an antipyretischer und analgetischer Aktivität und zeigen auch eine gewisse Inhibierung der Pettsäuresyntheee. FUr diese Zwecke werden sie normalerweise oral in Tabletten oder Kapseln verabreicht, wobei die optimale Dosierung natürlich von

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BAD

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der Aktivität der besonderen verwendeten Verbindung* der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und der Reaktionsempfindlichkeit des Patienten abhängt. Obwohl also die optimalen Mengen der auf diese Weise zu verwendenden erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen von der verwendeten Verbindung und der besonderen Art des zu behandelnden Krankheitszustandes abhängt, sind orale Dosierungen bevorzugte Verbindungen im Bereich von 1,0 bis 2000 mg je Tag wertvoll zur Kontrolle von Schmerzen, Fieber und/oder Entzündungen,

Da die erfindungsgemäss erhältlichen Fhenylessigsäureverblndungen asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen, liegen sie gewöhnlich in Form eines razemischen Gemisches vor. Die Spaltung solcher Razemate kann nach vielen bekannten Methoden durchgeführt werden. So körmen einige razemische Gemische als Eutektika anstatt als Mischkristalle ausgefällt und so schnell getrennt werden« und in solchen Fällen kann die Ausfällung manchmal selektiv erfolgen. Die Üblichere Methode der chemischen Spaltung wird jedoch im allgemeinen stark bevorzugt. Bei dieser Methode werden Diastereoisomere des razemischen Gemisches durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Spaltungsmittel gebildet. So kann eine optisch aktive Base mit der Carboxylgruppe umgesetzt werden. Der Unterschied in der Löslichkeit zwischen den gebildeten Diastereoisomeren gestattet die selektive Kristallisation einer Form und die Regenerierung der optisch aktiven Säure aus dem Gemisch. Es

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gibt jedoch eine dritte Methode der Spaltung, welche sehr vielversprechend ist. Dies ist eine oder andere Form einer biochemischen Arbeitswelse unter Verwendung einer selektiven enzymatischen Reaktion. So kann die razemische SÖure einer asymmetrischen Oxydase oder Decarboxylase unterworfen werden, die durch Oxydation oder Decarboxylierung eine Form zerstört und die andere Form unverändert läßt. Noch attraktiver ist die Verwendung einer Hydrolase (Hydrolysase) an einem Derivat des razemischen Gemisches, wobei die Bildung einer Form der Säure bevorzugt ist. So können Ester oder Amide der Säuren einer Esterase unterworfen werden, die selektiv eine enanfciomorphe Form verselx't; und aie andere unverändert läßt.

Wenn die freie Säure in (d) und (1): Enantiomorphe gespalten wird, stellt man fest, daß die antiinflaminatorische Wirksamkeit im wesentlichen vollständig auf dem d-Isomeren beruht. Das gewünschte d-Isomere der freien Säure kann durch irgendeine der vorher beschriebenen Spaltungsmethoden hergestellt werden* wobei man vorzugsweise von der freien Säure als Ausgangsmaterial ausgeht. Beispielsweise können Amid- oder Salzdiastereoisomere der freien Säure mit optisch aktiven Aminen, wie Chinin, Brucin, Cinchonidin, Cinchonin, Hydroxyhydrindamin, Menthylamin, Morphin, a-Phenyläthylamin, Phenyloxynaphthylmethylamln, Chinidin, 1-Fenchylamin, Stryohnin, baslchen Aminosäuren, wie Itfsln, Arginin, Aminosäureestern u.dgl. gebildet werden. In entsprechender Welse können Esterdlastoreoisomere der freien Säure mit

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optlse-h aktiven Alkoholen* wie Borneol, Menthol* 2-Octanol υ ο dgl ο., gebildet werden. Besonders boversugt ist die Verwendung von Gifäohöwidin, um das leicht zersetzfeare· diasteroisomere SaX ss au einhalten, das dann durch Auflösung in einem Lösungsmittel, wi@ Aceton., und Destillation des Lösungsmittels bei Atmosphärendruek_#bis Kristall© aufzutreten beginnen, und weitere Kristallisation durch Abkühlenlassen des Semischeo auf Zimmertemperatur, woduroh sieh -atm zwei Inantiosnorphen trennen, gespalten werden kam*. Pie iß) -Säure kann dann aus dem (d)-Salz gewonnen werden, inu@m das SaIs zwischen einem anorganischen Lösungsmittel, wie Petr-ellther, i«?.& verdünnter Salzsäure, extrahiert wird.

Derivate der* gespaltenen (d}-Poni der freien Säure können dann in üblicher Weise hergestellt werden. Diese Derivate sind im •-liittfryQincut aktiver als Razemate der gleichen Verbindung. Demjyr.diß h'-iiviui-r;., eine wißitere Atisf'üiirungsi'cmi der Ei?fii*dung in der Heratft] 1υ*·!;~ d»r ^fA) -F^rm dieser Verbindungen, die praktisch frei ve : ■■?: ι^!· Som ist.

ifhi eifinduugsgemfiß erhältlichen Verbindungen können aus einem Acj'loxy-cyclohexylacetophenon (cder -propiophenori) (die hier anschließend beide Keton genannt werden) -AuSEangsmaterial der folgenden Formel hergestellt werden:

C-Me (oder Ät;

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In dieser Formel bedeutet R Alkyl (vorzugsweise niederes

Alkyl) und Aryl (vorzugsweise Phenyl) und die Gruppe R_aCO sitzt vorzugsweise an der 4*-Stellung. Alle die Ausgangsmaterialien mit Ausnahme der m-Trihalogenmethylsubstituenten können dirch Nitrierung des ©,m-unsubstituierten Ketons und anschließende überführung der Nitroketonverbindusigen in die gewünschten Bubstituenten FL hergestellt werden. Es sei ,Jedoch darauf hingewiesen., daß die Umwandlung der Nltrogruppe auch bei versehi®d@ß®n Stufen während der Arbeifcswege für die Bildung der Efidvgrbindung ©rfolgan kam*« Wenn man beispielsweise eins ^-substituierte Verbindung wünscht, wird eine 5-Nitroketonverbindung, die durch Nitrieren des i.neubstituierten Kefcons hergestellt ist, gewünschten! a. Is durch geeignete Reaktionen in die entsprechenden 3-R_-Substituenten überführt- Die Nitroverbindung wird beispielsweise in Ge gem-ir von 'Mi unter etoür Wasserstoff atmosphäre reduziert.« im; die bindung zu bilden. Diese Ansinoverbindung kann mit einem organischen Halogenid, wie Methyljodid, unigesetzt werden, um die mono- und ο-'Ρ.-λ^β-.':it. vierte Aminoverbindung zu bilden, oder acyliert, um eine j>-Alksnoylaminoverbindung zu bilden. Die Aminoverbindung kann diazotiert und die Diasogruppe durch eine Hydroxylgruppe ersetzt werden, die ihrerseits unter Bildung einer >~niedrig-Alkoxyverbindurig alkyliert werden kann. Das von der Aminoverbindung stammende Diazoniumsalz kann auch mit Äthylxanthat behandelt und das Xanthat anschließend unter alkalischen Bedingungen verseift werden, um die Mercaptover-

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bindung zu liefern, die gewUnsehtenfalls dann unter geeigneten Bedingungen mit einem Dialkylsulfat oder Alkylhalogenid zu der Alkylmercaptoverbindung alkyliert werden kann. Die Diazoniumverbindung kann auch mit einem Cuprohalogenid in der Kälte unter sauren Bedingungen umgesetzt werden, um die 3-HaIogenverbindung zu bilden, oder mit Cuprocyanid umgeäöi-jir.E werden, um die 3-Cyanoverbindung zu bilden, die dann unter geeigneten Bedingungen unter Bildung der 3-Aminocarbonylverbindung hydrolysiert werden kann.

Wenn man mehr als eine Gruppe B_n am Phenylteil erhalten will, kann eine andere Arbeitsweise angewandt werden. Der Keton wird beispielsweise in der 3-Stellung nitriert, zur entsprechenden 3-Aminoverbindung reduziert und zur 3-Acylamidoverbindung acyliert (z.B. mit Essigsäureanhydrid). Zu diesem Punkt wird die 3-Acylamidoverbindung wieder nitriert (d.h. unter Verwendung von rauchender Salpetersäure und konzentrierter Schwefelsäure), um ein Gemisch der 3-Acylamido-5-nitro-, j3-Acylamido-2-nitro- und 3-Acylamiäo-onitroketonverbindungen zu liefern. Diese Isomeren werden dann chromatographisch getrennt. Jedes dieser Isomeren kann hydrolysiert werden, um die entsprechende J3-Aminogruppe zu bilden, die weiter wie vorher angegeben umgesetzt werden kann, um den gewünschten 3-Substituenten zu liefern. Alternativ kann die J-Acylamidogruppe bleiben und der Nitroeubstituent kann wie vorher beschrieben umgesetzt werden, um

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die gewünschte 2,5- oder 6-substituierte Verbindung zu liefern. In entsprechender Weise können 3-Acylamido- und -nitrogruppen in Irgendeiner gewünschten Reihenfolge umgesetzt werden, um die verschiedenen Substituenten zu erhalten, die man an den j5,5-.> 2,3- und 3,6-Stellungen des Ketonteils wünscht. Außerdem kann die obige Reaktion bei irgendeiner anderen geeigneten Stufe während der Synthese der Endverbindungen durchgeführt werden.

Acyloxycylohexylacetophenon und die anderen Ketonausgangsmaterialien gemäß der Erfindung können beispielsweise durch Acylieren eines Hydroxycyclohexylbenzols in Gegenwart eines Säureanhydrids und von Schwefelsäure zur Bildung des gewünschten Aeetoxycylohexylbenzols, das im allgemeinen über eine Friedel-Crafts-Kondensatlon mit beispielsweise einem Säurehalogenid zur Bildung des gewünschten Ketonausgangsmaterials substituiert werden kann, hergestellt werden. Als Beispiel sei die Herstellung von 4^l-(4"-Acetoxycyclohexyl)-aceto-" phenon, ausgehend von 4-Pheny!cyclohexanol (E.L. Eliel und Mitarb., J.Am.Chem.Soc. jTg, 5992, 1957) durch Umsetzung mit Essigsäureanhydrid und Schwefelsäure erwähnt. Durch Umsetzung desselben mit überschüssigem Essigsäureanhydrid in Gegenwart einer katalytischen Menge von Schwefelsäure wird 4-Acetoxy-1-phenylcyclohexan gebildet, das nach üblicher Aufarbeitung und üblichem Trocknen dann mit Überschüssigem Acetylchlorid

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und einem etwa 2 molaren Überschuß von Aluminiumchlorid in Schwefelkohlenstoff umgesetzt wird, um gute Ausbeuten an dem gewünschten 4*-C4^w-Acetoxyeyclohexyl)-acetophenon zu liefern. In «^sprechender Weise wird 4^e-(4"-Benzoyloxycyclohexyl)- gebildet _s indem Benzoesäureanhydrid anstatt

und Propionylchlorid anstatt Acetylchlorid in uMT obigen Arbeitsweise verwendet werden. In entsprechender Weise wird 4^e-C4^w-Proplono:xya;??"clohexyl}-acetophenon gebildet, indem man in der obigen Arbeitsweise Propionsäureanhydrid anstelle von Essigsäureanhydrid verwendet und das gebildete Acyloxyphes?jrioyelohexan mit dem Acetylhalogenid in einer Fri©äsl~Cx^.i^äts->Reaktion umsetzt.

Beispiel© für andere Arbeitsweisen my Be"Stellung der Ketone gemäß der Erfinöung sind die folgenden;

^M
/)—=C-Me Oder At)

ff

Kino Friede;!-Grafts-Reaktion von Benzol mit einem Acyloxycyolohe;:y !halogenid zur Erzielung einer feyloxyeyclohexylbensolverbinduiig und einer weitere Friedel-Crafts-Reaktion unter Verwendung dieser Acyloxycyclohexyibenzolverbindung und eines liiedrig-Alkyl-Säurechlorids zur Bildung des entsprechenden p-substituierten Ketone. Der Keton wird da in in

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konzentrierte Schwefelsäure eingebracht und unterhalb Zimmertemperatur gehalten* and die erhaltene Lösung wird mit rauchender Sa.lr.$t-ersäur« -umgesetzt oder der Keton wird direkt mit rauchen-ν<2:ί· Salpetersäure umgesetzt, um den ^-Nitro-^-cyclohexylketon zu bilden. Die 3-Nltroketonverbindung kann dann wie auf Seite und ή bei:.-ihr.leben in das gewünschte R_ überführt werden.

B. F⁰S₀

Vt

C-Me (oder Ät)

alogen

Die aus A. oben erhaltene 3-Nltroketonverbindung wird in ein Inertes Lösungsmittel, wie Ä'thanol-Dioxan, eingebracht, und mit Platinoxyd bei Zimmertemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre reduziert. Die Lösung wird dann mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt und das so erhaltene Aminsalζ in eine Lösung von konzentrierter Salzsäure in Wasser eingebracht und unterhalb Zimmertemperatur gehalten. Dann wird eine Lösung von Hatriumnitrit und anschließend eine Lösung von Cuprochlorid zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird gerührt, um eine jS-Chlorketonverbindung zu erhalten. Die 2-Chlorverbindung wird dann in der 6-Stellung wie vorher in A. beschrieben nitriert, um eine 5-Chlor-6-nitroketonverbindung zu erhalten, die gewünsohtenfalls, wie entsprechend auf den Seiten 10 und 11 oben beschrieben, zu den 2-R -5-Halogenketoverbindungen umgesetzt werden.

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Die Ketoverbindungen, die wie oben beschrieben hergestellt sind, können als Ausgangsmaterial zur Herstellung der subst.-Cyclohexyl-subst.-phenylessigsäure (und von Derivaten davon) gemäß der Erfindung verwendet werden. Die folgenden Fließschemen zeigen die Folge von Stufen, die zur Herstellung aller erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen erforderlich sind,und die folgende Beschreibung zeigt die Umsetzungen und Heaktlonsbedlngungen, die zur Herstellung dieser neuen Verbindungen notwendig sind.

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Verfahren

(R_b « Hydroxy oder Acylox,*)

CiL)₁-^

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Fließschema I, . I'Oirbsetzun-

^Ral ^Ra2

_COOH

Acyloxy

. Acyloxy Ni_

-15-8AD OFHGJNAL

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9795

9795

Fließseher.a II (H_b =» Acyloxy oder Hydroxy)

coon

K_b ■■« Hydroxy

a C-GB₂OH

Äcü. ^R?2 H

- -5-0R

< Gemisch);

(Gemisch)

- 16.- "

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Bedeutungen:

Wie die schon erwähnten, einschließlich der geeigneten Begrenzungen.

Reaktionen und Bedingungen:

Stufe 1. Reaktion mit einer Cyanoverbindung, wie Natriumcyanid, Kaliumcyanid, Cyanwasserstoff, niedrig-Ketoncyanhydrin u.dgl., vorzugsweise Cyanwasserstoff, mit einem Amin, wie einem primären, sekundären oder tertiären aliphatischen Amin (Äthylamin, Propylamin, Diäthylamin und Trimethylamin) in einem Lösungsmittel, wie niederen Alkanolen (Methanol, Äthanol, Propanol u.dgl.), flüssiger Blausäure, Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Wasser, Gemischen von Wasser und den obigen organischen Lösungsmitteln, niederen Alkansäuren (Essigsäure, Propionsäure u.dgl.) und Oemischen der Säuren und der obigen Lösungsmittel, vorzugsweise jedoch unter Verwendung von flüssiger Blausäure als Reaktionskomponente sowie als Lösungsmittel, bei irgendeiner geeigneten Temperatur, vorzugsweise 45 bla 100*€, jedoch insbesondere 75 bis 85⁰C, bis die Reaktion praktisch beendet ist. Stufe 2. Reaktion durch an sich bekannte Methoden, wie Reaktion unter sauren Bedingungen. Vorzugsweise Reaktion mit einer Mineralsäure (Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure u.dgl., vorzugsweise verstärkte Salzsäure) in einem inerten Lösungsmittel, wie niederen Alkanolen (Methanol, Äthanol, Propanol), Äther, Dioxin, Tetrahydrofuran u.dgl., vorzugsweise auch unter Verwendung der Säure als Lösungsmittel, zwischen Temperaturen von 0 bis 5CK, vorzugsweise bei oder unter Zimmertemperatur, bis die Reaktion praktisch

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1*1?

beendet let.

Stufe 3. Saure oder basische Reaktion durch an sich bekannte Methoden. Vorzugsweise Reaktion mit wäßrigen Alkali- oder Erdalkalihydroxyden, wie Natrium-, Kalium-, Barium-, Lithium- und Strontiumhydroxyd, oder nicht-wäßrigen Alkali- und Erdalkalihydroxyden mit niederen Alkanolen (Methanol, Propanol u.dgl.)» Äthylenglykol u.dgl., wäßrigem Ammoniumhydroxyd, organischen Aminen (wie niedrigaliphatischen Aminen) u.dgl., vorzugsweise wäßrigem Natrium- oder Kaliumhydroxyd, jedoch insbesondere konzentriertem' wäßrigem Natriumhydroxyd (6 bis 12n) unter Verwendung der obigen wäßrigen Hydroxyde als Lösungsmittel, vorzugsweise unter Verwendung der wäßrigen Hydroxydreaktlonskomponenten auch als Lösungsmittel, bei Irgendeiner gewünschten Temperatur (Q⁰C bis zum Rückfluß), vorzugsweise bei oder nahe RUckflußtemperatur, bis die Reaktion praktisch beendet ist.

Stufe 4. Wiederveresterung des Hydroxyȟbstituenten am Cyclohexyl-

teil unter Anwendung bekannter Bedingungen, wie der Säureanhydride unter Rückfluß in inerten Lösungsmitteln, d.h. Benzol, Toluol, des Anhydrids selbst u.dgl.

Stufe 5, Reduktion durch an sich bekannte Methoden, d.h. Hydrieren mit Palladium unter sauren Bedingungen mit Phosphor und Jod u.dgl. Vorzugsweise jedoch Umsetzung mit einer Säure, wie niedrigen aliphatischen Säuren (Essigsäure, Propionsäure u.dgl.), aromatischen Säuren, anorganischen Säuren, wie Phosphorsäure, Chlorwasserstoffsäure u.dgl., und mit Phosphor und Jod

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oder Jodwasserstoff, vorzugsweise Phosphor und Jod, unter Anwendung der obigen Säuren auch als Lösungsmittel oder in Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran u.dgl.« vorzugsweise der obigen Säuren als Lösungsmittel bei irgendeiner geeigneten Temperatur (Zimmertemperatur bis 15O¹C, vorzugsweise 100 bis 120*0) bis die Reaktion praktisch beendet ist. Stufe 6. Säurekatalysierte Dehydratation oder Bildung des Esters der a-OH-Gruppe mit einer organischen oder anorganischen Säure und anschließende Pyrolyse oder basische Behandlung durch an

sich bekannte Methoden. Vorzugsweise wird die Reaktion in einen ^ Säuremedium unter Verwendung von starken Säuren, wie Toluolsulfonsäure, p-Nitrobenzolsulfonsäure, Benzolsulfonsäuren Trichloressigsäure, einem Gemisch von Essigsäure und Schwefelsäure u.dgl. (vorzugsweise Toluolsulftnsäure) in einem Inerten Lösungemittel, wie aromatischen Verbindungen (Benzol, Toluol, Xylol u.dgl.), Dioxan, Tetrahydrofuran, niederen Alkansäuren (Essigsäure, Propionsäure u.dgl.), vorzugsweise Essigsäure oder Tetrahydrofuran bei erhöhten Temperaturen (75 bis 150⁰C, vorzugsweise bei oder nahe Rückfludtemperatur des Systems) bis zur | praktischen Beendigung der Reaktion durchgeführt. Stufe 7· Reduktion eines a-Alkylidens zur entsprechenden a-niedrig-Alkylgruppe durch bekannte Methoden. Vorzugswelse Reduktion über einem Katalysator, wie Palladium, Platin oder Raney-Nickel, insbesondere 5 bis 10$ Palladiumoxyd unter mäßigem Wasserstoffdruck (0,35 bis *,22 kg/cm , vorzugsweise 2,8 kg/cm^) in einem Inerten Lösungsmittel, wie niederen Alkanolen (Methanol, Äthanol,

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Butanol u.dgl.), aromatischen Verbindungen (Benzol, Toluol, Xylol u.dgl.), Tetrahydrofuran, Dioxan, Essigsäure u.dgl., bei irgendeiner geeigneten Temperatur (CWJ bis zur Rückflußtemperatur des Systems, vorzugsweise bei Zimmertemperatur) in Äthanol bis Lur praktischen Beendigung der Reaktion. So ist die Herstellung der freien Säure mit entweder einer freien Hydroxyl- oder einer Acyloxygruppe (d.h. Acetoxy-, Benzoxy-, niedrig-Alkanoyloxygruppe u.dgl.), die am Cyclohexylrest als Substltuent sitzt, als Beispiel dargestellt. Aus diesen Verbindungen können die verschiedenen neuen Säurederivate gemäß der Erfindung durch geeignete Naßnahmen hergestellt werden, worauf die Umwandlung der Hydroxy- oder Acyloxysubstituenten am Cyclohexylteil in die oben definierte Gruppe R folgt. Das folgende Fließschema II erläutert weiter diese Ausführungsform der Erfindung.

Stufe 8. Reduktion einer Säure zu ihrem entsprechenden Aldehyd durch bekannte Methoden. Vorzugsweise Umsetzung mit einer Verbindung, wie Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromld, Ph^sphoroxychlorid, Phosphoroxybromid u.dgl., vorzugsweise Thionylchlorid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Xthern, (Diäthylather, Dioxan), Tetrahydrofuran u.dgl.* vorzugsweise Benzol oder Toluol, bei irgendeiner geeigneten Temperatur (Zimmertemperatur bis zum Rückfluß, vorzugsweise bei oder nahe der Rückflußtemperatur des Systems), bis die Bildung des Säurehalogenlds praktisch • beendet ist; vorzugsweise anschließende Entfernung der so ge-

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bildeten ChlorwaseerstoffsKure und dee Schwefeldioxyds und Umsetzuc des Säurehalogenids mit einem Rosenmund-Katalysator« wie 5£ Palladium auf BaSOj₊ mit Chinolln, was den Acyloxyoyclohexylaldehyd ergibt. Die Verwendung eine· tri-tert.-Butoxyalkali- oder -erdalkalialuminiumhydrids, wie Kalium-, Natrium- und Lithiumaluminiumhydrid u.dgl., vorzugsweise Reduktion mit trl-tert,-Butoxyalkall- und -erdalkalialuminiumhydriden, jedoch . insbesondere tri-tert.-Butoxylithlumaluminiumhydrid, in einem Inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Äthern. (Dläthyläther, Dioxan u.dgl.) und Tetrahydrofuran, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Äther, bei irgendeiner geeigneten Temperatur (-8(W bis Zimmertemperatur), vorzugsweise -55¹C bis -15¹C* bis die Reaktion praktisch beendet ist, was das Hydroxycyclohexylderlvat ergibt.

Stufe 9. Reduktion der Hydroxy cyclohexyl eäure- oder der -aldehydverbindung durch bekannte Methoden. Beispielsweise Reduktion mit einem Alkali- oder Erdalkaüjalumlnlutnhydrid, wie Lithium-, Kalium-, Natriumaluminiumhydrid u.dgl. Vorzugsweise 200 bis 4oo£-iger Überschuß an Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dläthyläther u.dgl., vorzugsweise Äther, bei Irgendeiner geeigneten Temperatur (-15"C bis zum Rückfluß, vorzugsweise 0*C bis Zimmertemperatur) bis die Bildung des Alkoholsalzes praktisch beendet 1st, und anschließende Zugabe eines Materials zum Verbrauch des Überschüssigen Hydrids, wie Wasser, niedere Alkenole, verdünnte MineralsXuren (Salzsäure,

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Bromwasserstoffsäure« Schwefelsäure u.dgl.), vorzugsweise Zugabe von Wasser und anschließend einer verdünnten Mineralsäure (Salzsäure, Bromwasserstoffsäure. Schwefelsäure u.dgl.)» insbesondere Wasser und verdünnter Schwefelsäure, bei irgendeiner geeigneten Temperatur, wobei Zimmertemperatur, bevorzugt ist, bis die Reaktion praktisch beendet ist.

Stufe 10. Reaktion mit einem niederen Alkenol unter einem sauren

Katalysator durch bekannte Methoden. BeispieIsweise Reaktion mit einer starken Säure, wie Toluolsulfonsäure, p-Nitrobenzolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Trichloressigsäure, Mineralsäuren (Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure u.dgl.), Bortrifluorid u.dgl. Vorzugswelse Umsetzung mit einer katalytischen Menge von Toluolsulfonsäure oder konzentrierter Salzsäure und mit einem niederen Alkanol (Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol u.dgl., vorzugsweise Methanol) unter Verwendung der Alkohole als Lösungsmittel oder von Kombinationen der Alkohole und Äther oder aromatischer Verbindungen bei irgendeiner geeigneten Temperatur (OFQ bis zum Rückfluß, vorzugsweise Zimmertemperatur), bis die Reaktion praktisch beendet ist.

Stufe 11. Veratherung durch bekannte Methoden. Beispielsweise

Veratherung unter Verwendung eines Alkohols, Alkylhalogenids, Alkylsulfats u.dgl. Vorzugswelse Reaktion mit einem niederen Alkylhalogenld und einem stark basischen Kondensationsmittel, wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Kaliumhydroxyd, Kalium-tert.-butylat, Natriumamid u.dgl. (vorzugsweise Natriumhydrid) und einem niedren Alkylhalogenid, wie Methyljodid, Propyljodid, Methylbromid, Äthylbromid u.dgl. (vorzugsweise 50#-iger Uber-

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Schuß von Methyljodid) in irgendeinem Lösungsmittel ohne aktive Wasserstoffatome, wie aromatischen Lösungsmitteln (Benzol, Toluol, Xylol u.dgl.)* Äthern (Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran u.dgl.), Dimethylformamid u.dgl., vorzugsweise Dimethylformamid, bei Irgendeiner geeigneten Temperatur (O bis 5CWJ, vorzugsweise Zimmertemperatur), bis zur praktisch beendeten Reaktion,

Stufe 12. Veresterung durch irgendwelche bekannte Methoden. Vorzugsweise Umsetzung mit einer starken Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Toluolsulfönsäure, p-Nitrotoluolsulfonsäure, Benzolsul- J fonsäure u.dgl. (vorzugsweise 1 bis yf> konzentrierte ' Schwefelsäure) und mit einem geeigneten Alkohol (niederen Alkanolen, Ar-niedrig-Alkanolen u.dgl; besonders einem niederen Alkenol, wie Methanol oder Äthanol) unter Verwendung des Alkohols auch als Lösungsmittel oder unter Verwendung eines inerten Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, Äther und Dioxan, bei irgendeiner geeigneten Temperatur und Zelt.

Stufe 13. Amidierungsreaktion durch irgendeine bekannte Methode. Vorzugsweise Umsetzung mit Thionylchlorid, Thionylbromid,

Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid, Phosphorpentachlorid oder ^ Phosphorpentabromid in einem inerten Lösungsmittel, wie Äther, Benzol, Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, Dioxan u.dgl., zur Bildung des Säurehalogenids und anschließende Umsetzung mit einem Überschuß des Amins bei irgendeiner geeigneten Temperatur (vorzugsweise 0*C bis Zimmertemperatur)% oder Umsetzung mit Dicyclohexylearbodlimid und einem Überschuß des Amins bei irgendeiner geeigneten Temperatur bis zur praktischen Beendigung der Umsetzung. Das AmIn kann Ammoniak, einer niederes Alkylamln

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oder ein Ar-niedrig-Alkylamin u.dgl. sein. Vorzugsweise jedoch Ammoniak oder ein niederes Alkylamin.

Stufe 14. Herstellung des Säurehalogenids wie in Stufe 12 angegeben und Umsetzung des Halogenide mit einem niederen Alkanol zur Bildung eines Esters und anschließende Reaktion des so erhaltenen Esters mit konzentrierter Schwefelsaure und rauchender Salpetersäure und anschließende Verseifung des Nitroesters zur freien Säure.

Wenn man das Cyanidsalζ verwenden will, ist es in Stufe 1. erforderlich, daß das Reaktionsgemisoh einen pH-Wert, unter 7 hat. Dies ist deswegen notwendig, um die Cyanidsalzreaktionskomponente als Säure vorliegen zu haben. Wenn die bevorzugte Arbeitsweise angewandt wird, nämlich die Verwendung von Cyanwasserstoff, ist die Verwendung eines Amins, vorzugsweise eines tertiären Amins, hochgradig bevorzugt, jedoch nicht absolut erforderlich.

In Stufe 2. sind sauere Bedingungen erforderlich, um diese Reaktion zu erhalten, und es können die schon vorher angegebenen Säuren verwendet werden. Die Reaktion kann oberhalb einer Temperatur von 50⁰C durchgeführt werden. Bei Anwendung von höheren Temperaturen wird jedoch ein Gemisch erhalten, das sowohl die gewünschte Verbindung als auch die Alkylenylsäure enthält, und es ist möglich, daß die Reaktion bei Temperaturen ablaufen gelassen wird, wo nur die Alkylenylsäureverbindung erhalten wird.

In Stufe 5· kann die Reaktion nur unter sauren Bedingungen sauber durchgeführt werden. Es kann ein verdünntes bis konzen-

BAD ORIGINAL · ■

triertes Säurereaktionsgemisch angewandt werden. Vorzugsweise wird Jedoch ein konzentriertes Reaktionsgemisch angewandt, vorzugsweise eine aliphatische Säure, wie Essigsäure.

In Stufe 3. wird vorzugsweise die anorganische Säure, die nach der Säurehalogenldheretellung gebildet ist, entfernt; die anorganische Säure würde sonst bevorzugt das anschließend zugegebene Hydrid verbrauchen. GewUnschtenfalls kann jedoch die anorganische Säure verbleiben, wenn ein Überschuß des Hydrids sowohl j zur Umsetzung mit der anorganischen Säure als auch dem Säurehalogenid verwendet wird. Das bevorzugte Hydrid in dieser Stufe ist das tri-tert.-Butoxylithiumaluminiumhydrid. Bei Verwendung c'As'Ses Reagens werden vorzugsweise Temperaturen unter (K angewandt. Bei Anwendung von Temperaturen über (K führt die Reduktion vor allem zum entsprechenden Alkohol anstatt zum Aldehyd. Wie angegeben, können zwar höhere Temperaturen angewandt werden, dooh ist es wirtschaftlich nicht angezeigt, da eine Reaktionstemperatur erreicht wird, wobei fast ausschließlich der ent-

sprechende. Alkohol gebildet wird. Wenn man jedoch den Alkohol ^ wünscht, ist dies ein noch anderer Weg, um direkt von der Säure

zum Alkohol zu gelangen. ,

In der Stufe 9, kann bei der bevorzugten Reaktion fast jedes Lösungsmittel verwendet werden, solang es Inert gegenüber dem , Hydrid 1st (Lösungsmittel ohne aktives Wasserstoffatom) und die jeweiligen Reaktlonskomponenten einen gewissen Orad der Lösllch-

- 25 -

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BAD ORIGINAL i

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9793 *

keit im Reaktionsmittel haben. Die Säure wird in dieser Stufe zur überführung des Salzes des Alkohols in den freien Alkohol verwendet. Bas überschüssige Hydrid wird bequem zu Zwecken der Isolierung entweder durch Behandlung des Reaktionsgemisches mit einer Verbindung mit aktivem Wasserstoffatom, wie Wasser, oder durch überführung des Salzes in den Alkohol und Verbrauch des Hydrids in einer Stufe durch vorsichtige Zugabe eines Überschusses von verdünnter Säure entfernt.

In Stufe 10. ist die verwendete Säuremenge nicht kritisch solange die verwendete Säure eine starke Säure ist, so daß die Reaktion katalysiert wird. Diese Reaktion kann auch durchgeführt werden, indem der Aldehyd und das geeignete niedrig-Alkylorthoformiat verwendet werden. Wenn man das in dieser Stufe gebildete Acetal isolieren will und Wasser bei der Isolierung verwendet werden soll, muß das Reaktionsgemisch mit einer Verbindung, wie Natriumcarbonat, neutralisiert werden, um die Hydrolyse des Acetals zurück zum Aldehyd zu verhindern.

In der Stufe 11. wird bei der bevorzugten Reaktion die Ausbeute durch die Menge an verwendetem Halogenid beeinflußt} daher wird vorzugsweise ein Überschuß des Halogenide verwendet. Außerdem sollte das Reaktionsgemisoh keine Verbindungen mit aktiven Wasserstoffatomen enthalten. Wenn daher ein Lösungsmittel mit aktivem Wasserstoff von der vorhergehenden Stufe vorliegt, wie Alkohole, muß es entweder vor der Zugabe de· Hydrids entfernt werden oder es mud ausreichend Hydrid verwendet werden»

0 0 ί rf¥ö7 1 β 1 3 ^BAD

um zuerst mit der Verbindung mit aktivem Wasserstoff zu reagieren unlPdann für die gewünschte Reaktion verwendet zu werden. Vorzugsweise wird jedoch zuerst Jedes Lösungsmittel mit aktivem Wasserstoff entfernt, bevor man mit dieser Stufe fortschreitet.

In Stufe 12. kann die Säure durch irgendwelche bekannten Maßnahmen verestert weräen. In dieser Reaktionsstufe wird der zur Veresterung verwendete Alkohol normalerweise auch als Lösungsmittel ver- J wendet. Wenn jedoch der Alkohol nicht für die Verwendung als Lösungsmittel geeignet ist, sind inerte Lösungsmittel zusammen mit dem Alkohol, wie schon angegeben, zu verwenden. Bei Verwendung von Phenol als Alkohol zur Veresterungsstufe ist es hochgradig bevorzugt, das gebildete Wasser in ein azeotropes Gemisch zu überführen, um die Esterbildung zu gestatten. Ein weiteres sehr geeignetes Verfahren für diese Veresterungsstufe ist -die Umsetzung der Säure mit wenigstens 1 Mol eines Diimids (wie Bicyclohexylcarbodiimid) und dem geeigneten Alkohol in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran. ™

In Stufe 13. wird vorzugsweise soweit möglich das Amin selbst als Lösungsmittel verwendet. Wenn dies nicht bequem erfolgen kann, wird ein inertes Lösungemittel verwendet, in dem die jeweiligen ; Komponenten ziemlich löslich . sind. Außerdem werden vorzugsweise » das überschüssige Reagens und in dieser Reaktion gebildete saure Nebenprodukte vor der Zugabe des Amins entfernt. Die Säure Kann jedoch durch Verwendung eines übersehusees des gewünschten Amins neutralisiert werden. Die Stufe 12. kann auch wie folgt

. 27 - BAD

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durchgeführt werden: Ein Qemisch von Dicyclohexylcarbodlimid und einem Überschuß des Amins, und die Säure selbst werden zur Bildung des Amids umgesetzt. Die drei Komponenten werden bei -10 bis '50⁰C (vorzugsweise Zimmertemperatur) mehrere Stunden gemischt, um das gewünschte Amid zu erhalten.

In der Stufe 14. kann die Reaktion durch Verwendung von konzentrierter Schwefelsäure als Lösungsmittel und Verwendung eines Überschusses von rauchender Salpetersäure durchgeführt werden, wobei man die Reaktion bei Temperaturen unterhalb Zimmertemperatur., vorzugsweise -5 bis 5⁰Ct fortschreiten läßt, bis sie praktisch beendet ist„ Wie schon angegeben, wird in dieser Stufe die Nltroesterverbindung gebildet. Der Ester kann jedoch in irgendeine der anderen gewünschten Seitenketten (wie Säure, Alkohol, Kther u.dgl.) durch die schon erwähnten Reaktinnen überführt werden.

In Stufe 8. und 10. werden Verbindungen, die Hydroxy-, primäre Amino- oder sekundäre Aminogruppen enthalten, vorzugsweise in irgendeiner Welse geschützt. Wenn man entweder die Hydroxy- oder Aminogruppen verwenden will, kann die Verbindung vor der Reaktionsstufe 8. benzyliert werden. Wenn die Stufe 8. durchgeführt wird, reduziert die Reduktion nicht nur die Säure zum Aldehyd,- sondern entbenzyllert gleichzeitig die oben erwähnten Gruppen unter Bildung der geeigneten Hydroxy- oder Aminogruppe.

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25

Das Fließschema III zeigt die bevorzugte Methode zur Bildung der neuen p-Cyoloalkyl-m-subetltuierten Phenylessigft&uren und der Derivate davon gemäß der Erfindung«

Reaktionen und Bedingungen.

Stufe 1» Nitrieren des Aoyloxyoyolohexylaoetophenons unter Verwendung von rauohender Salpetersäure oder einer Kombination von jauchender Salpetersäure und konzentrier- m ter Schwefelsäure gibt naoh geeigneter Aufarbeitung das Acyloxyoyolohexylnitroaoetophenon.

Stufe 2. Umwandlung der Nitrogruppen wie hier und oben

beschrieben, insbes. beispielsweise unter Anwendung der katalytisohen Reduktion des Aoyloxyoyclohexylnitroacetophenons, ergibt das entsprechend· Acyloxyoyolohexylaminoaoetophenon, das nan der Sandaeyer-Reaktion unter Verwendung von salpetriger Säure und Cuprohalogenld unterwirft und dann das entsprechende Aoyloxyoyolohexylhalogenaoetophenon ergibt·

Stufe 3. Reduktion des Xetosubatituenten as Phenylring unter Anwendung an sich bekannter geeigneter Nethoden, beispieleweise durch Behandlung alt Natrluaborhydrld, ergibt da« geeignete 2-(V-Aoyloxyoyolohexyl)-5-(ahydroxyithyl)-halgbenaol,

-. 29 -

BAD OWGlMAL

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Pließschema III

(R und B haben die oben angegebenen Bedeutungen ,·. R bedeutet niederes..Alkyl) .· ·.

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is ι y.j 6 '

Stufe 4. Der obige Alkohol wird dann durch geeignete Maßnahmen in das entsprechende Halogenid überführt, worauf ein Ersatz durch Cyanid erfolgt, beispielsweise unter Verwendung von Natriumcyanid in Dlmethylsulfoxyd.

Stufe ja. Hydrolyse des obigen Cyanoderlvats zur hydroxysubstituierten organischen Cyc lohexy lphenylsäure unter Anwendung von sauren oder alkalischen Hydrolysearbeitsweisen. J

Aus der obigen Hydroxysäure können die gewünschten Verbindungen gemäß der Erfindung gebildet werden. Z.B. durch Blockieren der Säuregruppe durch Veresterung und Umwandlung des Hydroxysubstituenten am Cyclohexylteil unter Verwendung geeigneter Maßnahmen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. · ,

Beispiel 1

4-Acetoxy-lrPhenyloyclohexan

Zu einem Gemisch von JO ml Essigsäureahhydrid und 0,11 Mol ._; 4-Phenylcyclohexol werden unter Kühlung 5 Tropfen konzentrierte j Schwefelsäure zugegeben. Das Reakt Ions gemisch wird bei Zimmer·: ; temperatur 3 Stunden lang gerührt, eine Stunde auf einem Dampfbad erhitzt und dann abgekühlt und auf gestoßenes Eis gegossen. j Das sich abscheidende öl verflüchtigt sich langsam und wird abfiltriert. Der Niederschlag wird an der Luft getrocknet und man erhält 25,8 g (99#) 4-Acetoxy-l-phenylcyolohexan.

BAD ORfGTNAJL

Λ ti α.ο**ΐη -> t η 4 ·»

Beispiel 2

4⁹-(4^W-Acetoxycyclohexyl)-acetophenon

Zu einer Lösung von 0,11 Mol 4-Acetoxy-l-phenylcyclohexan in 20 ml Schwefelkohlenstoff werden 40 ml Acetylchlorid zugegeben. Dieses Gemisch wird etwas gekühlt^ und es werden portionsweise innerhalb 25. Minuten 0,28 WoI wasserfreies Aluminiumchlorid zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 1 1/2 Stunden gerührt, worauf man über Nacht bei Zimmertemperatur weiter rühren läßt. Das Reaktionsgemisch wird auf ein Gemisch von Eis und konzentrierter Salzsäure gegossen und dieses Gemisch dann gut mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem öligen Rückstand eingeengt. Chromatographie dieses Rückstandes an 700 g Silicagel und Elution mit 50$ Xther-Petroläther ergibt 17,1 g 4"-(4"-AoCtOXycyclohexyl)-acetophenon.

Beispiel 3

4'-(4^re-Acetoxycyclohexyl)-^⁸-nitroacetophenon Zu 25 ml rauchender Salpetersäure, die auf -12 bis 18Ό abgekühlt ist, werden portionsweise innerhalb 50 Minuten 0,01 Mol 4»_(4"-Acetoxycyclohexyl)-acetophenon zugefügt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch bei -12X 50 Minuten gerührt .und dann auf gestoßenes . Eis gegossen. Die sich bildende gummiartige Festsubstanz wird abgetrennt, in Äther gelöst« mit verdünnter BIcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels er-

j j2 _ 8AD ORiGiNAL

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gibt 2,8 g 4'-(4"-ACCtOXyCyClOhCXyI)-3*-nitroacetophenon als gelbes öl, das sich liber Nacht verfestigt.

Verwendet man 4ⁱ-(4"-Acetoxycyclohexyl)-propiophenon, 4» _(4^e-Propionyloxycyclohexyl)-acetophenon, 4¹-(2"-Acetoxycyclohexyl)-acetophenon, 4* -(3^lf-Benzoyloxycyclohexyl) -acetophenon und 4¹-(2^H,4"-Diacetoxycyclohexyl)-acetophenon Im obigen Beispiel anstelle von 4'-(4"-Acetoxycyclohexyl)-acetophenon, so erhÄlt man 4^l-(4"-Acetoxycyelohe- J xyl)-3'-nitropropiophenon, 4'-(4¹-Propionyloxycyclohexyl)-3* -nitroacetophenon, 4¹ -(2^M-Aoetoxycyclohexyl)-3¹ -nitroaoetophenon, 4¹ -(5"-BeHZOyIoXyCyClOhCXyI) -3* -nitroacetophenon und 4· - (2ⁿ, 4^H -Diacetoxycyclohexyl) -35' -nitroacetophenon.

Beispiel 4

4* -(4"-AcBtOXyCyClOhOXyI)O¹ -ohloraoetophenon Eine Lösung von 0,03 Mol 4^l-(4"-Acetoxycyclohexyl)-3*-nitroacetophenon in einem Gemisch von 80 ml Äthanol und 80 ml

2 I

Dioxan wird mit Wasserstoff bei 2,8 kg/cm Druok in Gegenwart *

von 0,3 g Platinoxyd reduziert. Naeh beendeter Wasserstoffaufnahme wird das Reaktionsgemiseh filtriert und eingeengt, was ein dunkelrotes Ol ergibt. Diese« Ol wird gut mit Äther extrahiert und Chlorwasserstoffgas in die Extrakte geleitet» Das sich abscheidende Aminhydroehlorld wird dann abfiltritrt.

Zu einem gut gerührten Oemlsoh von 125 ml konzentrierter SaIz-

BAD QFHGiNAL

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säure mnä 05 ml Wasser, das auf -12¹C abgekühlt ist, werden 7 g des obigen Aminhydrochlorids zugesetzt. Innerhalb 10 Minuten gibt man eine Lösung von 0,025 Mol Natriumhydrid in 35 ml Wasser zu. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei -12% gerührt, und dann wird eine Lösung von 12,5 g Cuproohlorid in 125 ml eines 1:1 Gemisches von konzentrierter Salzsäure und Wasser zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten bei -5% gehalten und dann langsam auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen und 4 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird es mit 250 ml Wasser verdünnt und gut mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden gut mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, was 5,7 g eines öle ergibt. Die Chromatographie dieses Öls an 300 g Silioagel und Elution mit 20 bis 4o# Äther-Petroläther ergibt 2,88 g 4» -(4ⁿ-Acetoxyoyclohexyl) -3* -chloracetophenon.

Bei Verwendung von Bromwasserstoffsäure und Cuprobromld anstelle von Chlorwasserstoffsäure und Cuproohlorid im obigen Beispiel erhält man 4^l-(4^H-Acetoxyoyclohexyl)-3^t-bromacetophenon. Bei Verwendung von 4^l-(4"-Aoetoxyoyelohexyl)-3^l-nitropropiophenon oder 4'-(4!'-Butyryloxycyolohexyl)-3^l-nitropropiophenon im obigen Beispiel anstelle von 4'-(4^II-Aoetoxyoyolohexyl)-3^lnitroacetophenon erhält nan 4^f-(4"-Aoetoxyoyolohexyl)-3^l« chlorpropiophenon bzw. 4^l-(4*-Butyryloxyeyolohexyl)-3^f-ohlorpropiophenon.

BAD ORIGINAL -34-

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Beispiel 5

2-(4^g-Acetoxycyclohexyl)-^-(α-hydroxyäthyl)-ohlorbenzol Zu einer Lösung von 0,2 Mol 4^l~(4^M-Aoetoxycyclohexyl)-2^l-chloracetophenon in 5 1 Äthanol, die auf etwa 5<C abgekühlt let, werden portionsweise 0,12 Mol Natriumborhydrid innerhalb 30 Minuten zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird über Naoht bei etwa 5K gehalten und dann auf ein Gemisch von Eis und Wasser gegossen und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Dieses Gemisch wird gut mit Äther extrahiert und die vereinigten Ktherextrakte werden gut mit ä Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, was 57 g 2-(4^f-Acetoxycyclohexyl)-5-(a-hydroxyäthyI)-Chlorbenzol ergibt.

Beispiel 6

2-(4⁸-r4^w-Acetoxycyclohexyl] -3* -ohlorphenyl)-propionitrll Zu einem Gemisch von 0,007 Mol 2-(4^l-Acetoxycyclohexyl)-5-(a-hydroxyäthyl)-chlorbenzol und 20 ml trockenem Benzol werden unter Kühlung 45 ml Thionylchlorid gegeben. Das Reaktionsgemiseh wird dann auf einem Dampfbad 6 1/2 Stunden erwärmt und über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum entfernt und der Rückstand weitere zweimal aus frischem Benzol eingeengt. Zum Rückstand werden 5 ml trockenes Dimethylsulfoxyd gegeben, und dieses Gemisch wird in einem ölbad bei einer Temperatur von 42¹C erwärmt. Dann werden 0,008 Mol Natriumcyanid zugefügt. Die Temperatur wird langsam auf 85^ erhöht und das Reaktionsmaterial 4 1/2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten und dann über Naoht bei Zimmertemperatur etehen-

- 55 -009829/1913

gelassen. Das Re akt ions gemisch wird auf Eis gegossen und gut mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen» Über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, was 2,48 g 2-(4^l-[4^M-Acetoxycyclohexyl]-3^f-chlorphenyl)-propionitril als tiefrotes öl ergibt.

Beispiel 7

2-(3'-Chlor-4 ⁹ -[ 4^W-hydroxyoyolohexyl1-phenyl)-propionsäure Zu einer Lösung von 0,0015 Mol 2-(4^l-[4^lt-^Aoetoxycyclohexyl.]- ^'-chlorphenylj-propionltril in 30 ml Methanol wird eine Lösung von 1 g Kaliumhydroxyd in 7 ml Wasser gegeben* Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt, dann mit Wasser verdünnt, abgekühlt und mit Äther extrahiert. D1& wgßrlge Schicht wird mit 2,5n Salzsäure angesäuert und das erhaltene trübe Gemisch gut mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden gut mit Äther gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, was 2-(3^l-Chlor-4^l-[4^tt-hydroxycyclohexyl]-phenyl)-propionsäure als öl ergibt, das sich allmählich verfestigt. Umkristallisieren aus Äther-Hexan ergibt 135 mg einer weißen Festsubstanz vom F = 147 bis

Beispiel 8 Methyl-2-(3*-chlor-4¹-t4"-hydroxyoyolohexyl]-phenyl)-

propionat

Zu einer Lösung von 2,5 g 2-(3^l-Chlor-4M4^H-hydroxyeyolon«xyl]

phenyl)-propionsäure in 30 ml gekühltem Methanol wird «in über-

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ßchuß einer kalten ätherischen Lösung von Diazomethan gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten gerührt, und überschüssiges Diazomethan und Äther werden in einem Stickstoffstrom entfernt. Die erhaltene Lösung wird auf ein kleines Volumen eingeengt und Äther wird zugegeben und die erhaltene Lösung wird mit Kaiiumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und schließlich über Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels ergibt 2,5 g Methyl-2-(3'-chlor-*¹-[4^tt-hydroxycyolohexyl]-phenyl)-p^opionat *ls öl,

Beispiel 9

Methyl-2- (3' -chlor-4' -[ 4^W -ketoeyelohexyl ] -phenylpropionat Zu einer Lösung von 0,03 Mol Methyl-2-(3*-chlor-4¹ -[4^H-. hydroxycyclohexyl]-phenylpropionat in 300 ml trockenem Pyridin werden 0,03 Mol Bleltetracetat gegeben. Das Reaktionsgemlsch wird flfcs* Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. 5 ml Xthylenglykol herden aufgeben, und dieses Gemisch wird 30 Minuten gerührt. Dann wird es auf ein Gemisch von Eis und verdünnter Salzsäure gegossen und gut mit Xther extrahiert. Die vereinigten Ktherext rakte werden mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und anschließende Entfernung des Lösungsmittels Im Vakuum ergibt 10,2 g Methyl-2-(3^l-chlor-4^f-[4"-ketocyolohexyl]-phenyl)-propionat als gelbes öl*

Beispiel 10 Methyl-2-(3*-ohlor-4'-i*^w-lsonitrosooyolohexyl1-phenyl)-propionat

" BAD OWGtNAL

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2,55 g Methyl-2-(3^l-ohlor-4^l-[4ⁿ-ketocyclohexyl]-phenyl)-propionat werden In 30 ml eines Ii1 Gemisches von Pyridin und Methanol gelöst, Dann werden 2,55 g Hydroxylaminhydrochlorid zugefügt, und dieses Reaktionsgemisoh wird dann 3 1/2 Stunden zum RüokfluQ erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf gestoSenes Eis gegossen und gut mit Xther extrahiert. Die vereinigten Xtherextrakte werden mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Filtration und ansohlleSende Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergeben' 2,6 g Methyl-2-(3^t-ohlor-4^l-[4ⁿ-isonitrosocyolohexyl]-phenyl)-propionat als Öl, das sich allmählich verfestigt.

Beispiel 11

Methyl -2-(4* -[4^l>-amlnooyolohexyll -3* -chlorphenyl)-propionat Sine Lösung von 4 g Methyl-2-(2'-ohlor-4*-[4ⁿ-isonitroeooyolohexyl]-phenyl)-propionat in 140 ml Methanol wird mit Wasserstoff bei 2,8 kg/cm Druok in Gegenwart von 3 g eines 5#-Rhenium-auf-Kohle-Katalysators reduziert. Naoh beendeter Wasserst off auf nähme wird das Reaktionsgemisoh filtriert und das Filtrat eingeengt, was ein öl ergibt. Dieses Ol wird in Xther gelöst und die Xtherlösung dann mit zwei Portionen 2,5n SaIzsKure extrahiert« Die vereinigten sauren Extrakte werden mit Xther gtwasohen, filtriert und dann »it festem Kaliumcarbonat alkalisoh gemacht· Das erhaltene Gemisch wird Mit Methylohlorid extrahiert, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und tingsengt, was 0,9 g «Ines öl ergibt, Chromatographie an 30 g basisohem Aluminiumoxyd und Blutlon Bit Methanol In Methylen-

" ^BAD OFVGlHAL

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Chlorid (1 bis 5#) ergibt 0,5 g Methyl-2- (4*-[ 4"-aminocyclohexyl]-3* -;Chlorphenyl) -propionat.

Beispiel 12

2-(3* -Chlor-4' -CA3-cyclohe3cyl3 -phenyl) -propionsäure Zu einer Lösung von 0,005.MoI Methyl-2-(3'-chlort¹-[4"-hydroxycyclohexyl]-phenyl)-propionat in 13 ml trockenem Pyridin werden unter Kühlen 3 ml Phosphoroxychlorid zugegeben. Das Reaktion«- ^j material wird bei Zimmertemperatur über Nacht, gerührt und dann sorgfältig auf ein Gemisch von SIs und verdünnter Salzsäure gegossen. Das erhaltene Gemlsdi wird gut mit Xther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, was ein öl ergibt. Dieses Ul wird in 25 ml Methanol gelöst,und eine Lösung von. 0,5 Mol Kaliumhydroxyd in 3,5 ml Wasser wird zugefügt. Das Reaktionsgemlsoh wird über Nach*; bei Zimmertemperatur gerührt, dann mit Wasser verdünnt und mit Xther extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit 2,5n Salzsäure angesäuert und das erhaltene * trübe Gemisch gut mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit. Wasser gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu 0,9 g eines blaßgelben Öls eingeengt, das sich allmählich verfestigt, Umkristallisieren aus Hexan ergibt 0,55 g 2-(3'-Chlor-4^f-[A?-cyclohexyl]-phenyl)-propionsäure vom F * 96 bis 101 ^C.

Beispiel 13 Wthyl-2-(3* -ohlor-fr* -[4"-gtthoxyoyolohexyl1 -phenyl) -propionat

8AD ORIGINAL

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Zu einer gut gerührten Suspension von 0,01 Mol Natriunhydrld in 25 ml trockenem Dimethylformamid, die auf OK abgekühlt ist, wird tropfenweise eine Lösung von 0,01 Mol Methyl-2-(2·-ohlor-4^f-[4"-hydroxyoyolohexy1]-phenyl)-propionat in 10 ml Dimethylformamid zugefügt. Das Reaktionsgemiseh wird 15 Minuten gerührt, und dann werden 0,015 Mol Methyljodid tropfenweise zugegeben. Das Qemlsoh wird.über Naoht bei Zimmertemperatur gerührt. 200 ml Wasser werden zugefügt, und das erhaltene Oemisoh wird gut mit Xther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden gut mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an 250 g Silicagel Chromatographie rt und mit Xther-PetrolHther (10 bis 8o£) elulert, was Methyl-2-(^*-ohlor-4¹-t4^w-methoxycyclohexyl]-phenyl)-propionat ergibt.

Beispiel 14 Methyl-2-O *-chlor-4·-[4"-methylaminocyolohexyl]-phenyl)-

propionat

Methyl-2-(3'-ohlor-4^l>[4^N-dlmethylaiiinooyolohexyl]-phenyl)-

propionat

Zu einer Lösung von 0,01 Mol Methyl-2-(4M4"-aeinooxclohexylJ-

3-chlorphenyl)-propionat in 100 nl Benzol werden 0,015 Mol Methyl Jod id gegeben* Das Reaktionsgealsoh wird über

Maoht bei Zimertemperatur gerührt, filtriert und eingeengt. Dar Rückstand wird an 300 g Sllloagel ohroeatographiert und

«it Xther-Petroläther (5 bis 9O5<) elulert, was Methyl-2-

. 40 -

009829/1913 ^ΒΑύ

(3⁸ -chlor-4^e -[4"-Biethylaininocyclohöxyl] -phenyl) -propionat, Methyl-2-0¹-chlor-4¹-[4"-dimethylaminooyolohexyl] und Methyl-2-(3^f-chlor-4¹-(4^w-dimethylamlnocyclohwcyl]-phenyl)-propionat ergibt.

- 41 -009829/1913

BAD

Claims (2)

1. R Alkoxy, Hydroxy, Keto, Amino, Alkylamino (primäres oder sekundäres) oder eine olefinische Doppelblndung zwischen Kohlenstoffatom 3* und %

   R_1n Halogen, Trihalogenmethyl, Amino, Di-(niedrig-alkyl )-amino, Nitro, niedrig-Alicylsulfonyl, Di-(niedrig-alkyl)-sulfamyl, Hydroxy, niedrig-Alkoxy, niedrig-Alkylthio, Mercapto, Cyano, Carboxamido oder niederes Alkanoylamino, wobei wenigstens einer der Reste R sich in m-Stellung befindet;

   R_al Wasserstoff und R_a2 niedrig-Alkyl, wobei beide Reste R_a und R_a2 zusammengenommen Methylen oder Äthyliden darstellen können, und

   X COOH; COOR, wobei R niedrig-Alkyl, niedrig-Alkenyl, niedrig- Alkinyl, Cyolo-niedrig-alkyl, Phenyl, nledrig-Alkanoyl-

   0-0M29/1913 ^T_n

   aminophenyl, Carboxyphenyl, Carboxyamldophenyl, niedrig-Alkoxy-niedrig-alkyl, Cyclo-niedrig-alkpxy-niedrig-alkyl, Poly-niedrig-alkoxy-niedrig-alky1, Polyhydroxy-niedrigalkyl,Di-(niedrig-alkyl)-amino-niedrig-alkyl oder Cycloniedrig-alkyl-amino-niedrig-alkyl darstellt;

   CONH₀; CON ,CON , wobei Y niedrig-Alkyl, Hydroxy-

   niedrig-alkyl, Polyl^droxy-niedrig-alkyl, Phenyl-niedrigalkyl, Phenyl, niedrig-Alkoxyphenyl, Halogenphenyl, Trifluormethyl-phenyl, Cyclohexyl, Carbobenzyloxymethyl, Carboxymethyl, l-Carboxy-3-carbamylpropylamino, N-di-niedrig-Alkyl-carboxy-amidomethy1, N-di-niedrig-Alkylamino-niedrigalkyl, N-niedrig-Alkylpyrrolidyl oder N-niedrig-Alkylpyrrolidyl-niedrig-alkyl daratellt oder eine heterocyclische Gruppe mit dem Stickstoff bilden kann, vvenn Y die Gruppe -CHg-CHg-O-CHg-CHg-,

   -CHg-CHg-N-CH₂-CHg- mit R₁ = niedrig-Alkyl, -CHg-CH₂-NH-CHg-CHg-, -CHg-CH₀-N-CHg-CH -,

   0 '

   —CHp—CHp- CHp- , —CHp-CHp-N—CHp-CHp-,

   CH₂-CH₂-OH

   " BAD ORIGINAL

   00SE29/1913

   oder -CH^CHg-CHg-CHg-CHg-darstellt; CH₂OH; CH₂OR, mit R₅ β Alkyl»

   CHO; oder CH(OR)₂, mit R₂ gleich Alkyl, sowie die pharmazeutisch nicht-toxischen Salze dieser Verbindungen.
2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen «nach Anspruch 1* dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechende dl-Verbindung durch an sich bekannte Methoden spaltet» und gegebenenfalls die erhaltene Säure mit einer ein pharmazeutisch verträgliches Kation enthaltenden Base umsetzt.

   2. Arzneimittelwirkstoff, dadurch gekennzeichnet, dass er eine Verbindung nach Anspruch 1 ist.

   ■¥■'''

   09829/1913