DE1593882A1 - Pharmazeutisch wirksame Verbindungen - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

dr. w. Schalk · dipl.-ing. peter Wirth

DI PL-ING. G. E. M. DANNENBERC · DR. V. SCHMIED-KOWARZIK

GR. ESCHENHEIMER «TR. S9

' ■ - ■ SK/SK

lisons Pharmaceuticals Limited 12 Derby Eoad '
Loughboroughj Ieioestershire V Großbritannien

Pharmazeutisoh wirksame Verbindungen

Die vorliegende Erfindung' bezieht sich neue chemische Verbindungen und pharmazeutische Präparate, die sie enthalten.

Ss wurde festgestellt, daß bestimmte neue Chromonderivate, die im folgenden noch genau definiert werden> eine besondere ",/irksamals Inhibitoren für die Y/irkung bestimmter Arten von Antigen-Arrtikörper-Eeaktionen haben, was sowohl durch Tests in vitro als auch in vivo nachgewiesen wurde.

Die vorliegende Erfindung schafft daher als neue Verbindungen Bis-chromonylverbindungen der Formel:

_ 2 —

HO₂C-

O-X-0

GO₂H

und funktionelle Derivate derselben, in welchen mindestens einer . der Substituenten R , R , R , R , R und R ein anderer Substituent als ein Y/asserstoffatom, ein Halogenatom, e..ne Alkylgruppe oder

12 3 eine substituierte Alkylgruppe ist; die restlichen R , R , R ,

4 5 6
R , R und R sind gleich oder verschieden'und stehen jeweils für Y/asser stoff oder einen anderen Su': stituenten als Wasserstoff, und X ist eine gesättigte oder ungesättigte, substituierte oder unsubstituierte, gerade oder verzv/eigtkettige Polymethylenkette, die durch ein oder mehrere carbocyclische oder heterocyclische Ringe, Sauerstoffatome oder Oarbonylgruppen unterbrochen sein kann.

12 3 4 5 6
R,R,R_SR, R und R umfassen z.B. Alkylgruppen, z.B.

Methyl- und Äthylgruppen; substituierte Alkylgruppen, z.B. Halogenalkyl-, Hydroxjä.kyl-, Alkoxyalkyl-, Acetoiyalkyl-, Carboxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalk^rl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxyl aminoalkyl- und Hydrazinoalkylgruppen; ungesättigte Alkylgruppen, Z₀B.

en
Alk^rl- und Alkinylgruppen, v/ie Allyl- und Propargylgruppen; Aralkylgruppen₉ z.B. Benzyl- und Phenäthylgruppen; substituierte AralkyJL gruppen j Z₀B*. Halogenaralkyl- und Alkylaralkylgruppen; Arylgruppen, z„B« Phenyl- und Haphthylgruppen; substituierte ^;. Arylgruppen₅ a₀B· Alkaryl-, Halogenaryl-, ITitroaz'yl-» Garboxyaryl™ und Hydrosyarylgruppen; heterocyclische Gruppen₃ z.B_e Pyridyl-_? Puryl- oder Pyrrolylgruppen.; substituierte aeterocyc-

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OR}_Gi_NAL

lische Gruppen? Cycloalkylgrupper., z.B. Oyclopentyl- oder Cyclohexylgruppen; substituierte Cycloal' ylgruppen, z.B. Hydroxycycloalkyl- oder Carboxycyeloalkylgruppenj Nitrilgruppen; Iminoäthergruppen, Amidingruppen; Nitrogruppen} Nitrosogruppen; Hydroxy gruppen { Alkoxygruppen, z.B. Methoxy- oder Äthoxy gruppen j substituierte Alkoxygruppen, z.B. Hydroxyalkoxy-^ Alkoxyalkoxy-, Carboxyalkoxy-^ Halogenalkoxy-, Aminoalkoxy—, Alkylaminoalkoxy- oder Biaikylaminoali^oxy^ruppen} ungesättigte Alkoxygruppen, z.i3. Alkenyloxy- oder Alkinyloxygruppen; Aralkyloxygruppen, z.B. eine Benzyloxygruppef substituierte Aralkoxygruppen; Aryloxygruppen.» z»B« ■ i'henyloxy- ο -.er llaphtliyloxygruppen; substituierte Aryloxygmppenf Heteroyloxygruppen, z.B. eine Pyridyloxygruppe; Cycloalkyloxy_f~ruppen_t ζ·Β. Gylohexyloxy- oder Cyclopentyloxygrupi>enj Spoxyaikoxygruppen; Aminogruppen; Alkylaminogruppen, z.B. .Ätiiylaraino- und Propylaminogruppenj Dialky!aminogruppen, ζ.Β« Dime thy laiaino- und Diäthylaminogruppen; Cyoloalkj'-lainino-&ruppens Arylaminogruppen, z.B. Phenylamino- und Naphthylaniinogruppenj Diary!aminogruppen, z. % eine Diphenylaminogruppe} Haloirer-ilk;rlanino&rruppenf Alkenylaiainogruppen; Aniinoalkylaminogruppenj Aminoxydgruppen, Oxiragruppen, Hydroxj^laHingruppenj Azogruppeni Hydrazinogruppenj Hydrazidgruupeni Hydrazongruppen;* heterocyclische Aminogruppeni Imidgruppenj Harnstoffgruppen; ihioharnstoffgruppen} Guanidingruppenj Thiolgruppen," Alkylthiolgruppenj substituierte Alkylthiolgruppen; Arylthiolgruppen; substituierte Ar,vlt!ii-ol^nippen; und Haloa-enatome, z.B. Olilor, Brom oder έ

BAD ORIGINAL

009839/2281

ίο "5 Weiterhin kann ein benachbartes Paar von E , R und B mit den _k benachbarten Kohlenstoffatomen oder ein benachbartes Paar von R , R und R zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatomen ein Ringsystem, z.B. ein carböcyclisches Ringsystem, wie einen Gyclohexan-, Cyclopentan- oder Benzolring, oder ein heterocyclisches Ringsystem, wie z.B. einen Pyran- oder Furanring, bilden.

Wo ein Paar von R¹, R und R⁵ oder ein Paar von R^4-, Ir und R in o- oder p-Stellung zueinander stehen, stehen die beiden für Hydroxylgruppen) wie z.B. eine'Verbindung der Formel .

HOOC-

0-X-O-

Das entsprechende Chinon, z.B. mit der Formell

kann daraus . -

/erhalten werden, und diese Verbindungen fallen ebenfalls unter den Umfang der vorliegenden Erfindung«

BAD GRJGI_NAL

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1S93882

'..■■..■■■;.■.- ' . - 5 -

Erfindungsgemäß werden solche Verbindungen "bevorzugt, in welchen * mindestens eine der Substituenten R , R , R , R , R und R für eine Hydroxy gruppe j Alkoxygruppe, z.B. Methoxy, Äthoxy, Propiyxy oder Butoxyj ..substituierte Alkylgruppe, z.B. eine Hydroxyalkoxy-, Alkoxyalkoxy- oder Carboxyalkoxygruppej ungegesättigte Alkylgruppe, z.B. eine Alkenyl gruppe, wie Allyl; eine litrogruppe; eine Aminogruppe oder eine Oyangruppe steht; Der Rest der Substituenten R , R , R , R , R und R ist gleich oder verschieden und steht jar/eils für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine substituierte Alkylgruppe oder ein Halogenatom; und X steht für eine gesättigte oder ungesättigte, gerade oder verzweigte, substituierte oder unsubstititierte Polymethylaakette, die durch ein oder mehrere carbocyclische oder heterocyclische Ringe, Sauerstoffatome oder öarbonylgruppen unterbrochen sein kann.

Erfindungsgemäß besonders bevorzugte Verbindungen haben die Formel:

HO₂O-

O-X-0

weiterhin werden die funktionellen Derivate derselben bevorzugt;

7 R
dabei sind R und R gleich oder verschieden und stehen jeweils für. eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe eine substituierte Alkoxygruppe, eine ungesättigte Alkylgruppe, eine ITitrogruppe, sine Aminogruppe oder eine Oyangruppe; und X hat die oben- angegebene Bedeutung.

BAD

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X kann für viele verschiedene Gruppenstehen; es kann z.B. eine gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette. sein. Z kann v/eiterhin eine durch ein oder mehrere Sauerstoffatome, Carboxylgruppe oder carbocyclische oder heterocyclische Ringe unterbrochene Kette sein und mit ein oder mehreren Halogenatomen, z.B. Chlor oder Brom, oder Hydroxy-' oder Alkoxygruppen substituiert -sein. X kann z.B. für die folgenden G-ruppen stehen:

-CH₂-CH=CH-CH₂-

-CH₂CH₂CH ·( CH₃)-CH₂GH₂-

-CH₂CH₂OCH₂GH₂-
-CH₂COCH₂-

GHrj CHq

/ 2 _N ²

-CH₂-CH(OC₂H₅)-CH₂-

-CH₂

¹^ Q

-CH₂-

CH₂OH
-CH₉.-C-CHo

-CH₂CHOHCH₂-

-JH₂COHOCH₂OCH₂CHOHCh₂

BAD ORfGi_NAL

009839/2281

Die Gruppe X ist vorzugsweise eine gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette_f die durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbroche/ sein kann und 3-7 Kohlenstoff atome enthält. Zweckmäßig ist eine solche Kette durch ein oder mehrere Hydroxylgruppen substituiert! besonders bevorzugte Ketten sind die 2-HydroxytriKiethylen-kette (-CH₂^CHOHCH₂-) und die 3-Hydroxypentamethylenkette (-CH₂.CH₂.CHOH.CH₂-CH₂-).

.Die Kette -Q-X-O- kann unterschiedliche oder entsprechende Stellungen auf den Chromonmolekülen verbinden.

Besondere, erfindungsgenäße Verbindungen sind z.B*:

i ,3-Bis-(£-carboxy-7-methoxychromon-5-yloxy)-propan-2-olj 1,5-Bis-( 2-carboxy-7-methoxychromon-5-yloxy)-pentanj 1 f 3-Bis-( 2-carboxy-5-{ 2-hydroxypropox2f "· -chromon-7— yloxy) -

propan-2-ol}

1,3-Bis-( 2-carböxy-7-{ 2-hydroxypropoxy' -chronion-5-yloxy)-

. propan-2-olj

1 _f 5-Bis - (2-carboxy-5-me thoxychronon —■-7-yloxy )-pentan; 1,5-Bi s-(2-carboxy-7-methoxychromon-6-yloxy)-pentanf j

1,5-Bis-( L"-carboxy*-7-(2-hydroxypropoxy -chromon^e-yloxy)-pentan; ; 1,3-Bis- (B-benzyloxy-g-carboxycliroi.ion-T-yloxy) -propan-2-ol \ 1,3-3i S^- (2-earboxy-5-Eie ■ thoxy-chro^ion-7-yloxy) -piOpan-2-ol j 1,3-Bis-( 2-aar'boxxr-!3-hydrax7C!irOnion-'^?-ylGxy) -propan-2-ol; 1 _i3-Bis-(e-allyl-2-carboxyehrc:r.Qn-3-;.'loxy)--vropan-2-ol; 1,3-Bis- (8-al lyl—2-car box"ohr onion—7-j'l or.j) —propan-2-ol | 1-(8-Allyl-2-carbo3cychroi3.on-7-yloxy)-3-( 2-carboxychroiion-7-

^l c-iy)-propan-2-ol j

0 09839/2201 bad original

1,3-Bis-(2-carboxy-8-methallylchromon-7-yloxy)-propan-2-ol; 1,3-Bis-( e-allyl-ö-brom^-carboxychromon^-yloxy) -propan-2-ol % 1-(8-Allyl-2-carboxychromon-7-yloxy)-3-(2-carboxychroraon-6- '

yloxy)-propan-2-ol\

1,5-Bis-(8-allyl-2-carboxychromon-7-yloxy)-pentan; und · 1 ,.3-Bis'-(2-carboxy-8-nitrochromon-5-j;loxy)-propan-2-ol·

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Punktionelle Derivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, uiuh . fassen Salze, Ester und Amide von einer oder mehreren der anwesenden Carboxylfunktionen und Ester jeder beliebigen vorhandenen Hydroxylfunktionv ·

Salze der bis-Ohromony!verbindungen, die erwähnenswert sind, sind Salze mit physiologisch verträglichen Kationen, beispiels-

Ammoniiiimsalze und Metallsalze, wie

weise/Alkalimetallsalze (ζ·Β. Natrium-, Kalium- und Lithiumsalze), Erdalkalimetallsalze (ζ·Β· Magnesium- und Oalciumsalze) und Salze mit organischen Basen, z.B. Aminsalze, wie Piperidin-, Triäthanolamin- und Diäthylaminoäthylaminsalze,

Erwähnenswerte Ester umfassen einfache Alkylester und Amide, welche angeführt werden können, umfassen einfache Amide und mehr komplexe Amide mit Aminosäuren, wie Glycerin«

Die neuen bis-Ghromonylverbindungen gemäß der Erfindung zeigten eine Hemmung in beaig auf die Freisetzung und/oder Wirkung von toxischen Produkten, die aus der Kombination gewisser Antikörper art en. und spezifischer Antigene, ζ J3. aus der· Kombination, reaktionsfähiger Antikörper mit einem spezifischen Antigen entstehen· Beim Menschen wurde gefunden, daß sowohl die subjektiven als auch die objektiverc Veränderungen, die sich aus der Inhalation eines spezifischen Antigens durch hierfür sensibilisierte '. Subjekte ergeben_r merklich gehemmt werden können durch eine vorherige Verabreichung der neuen bis-Chromonylverbindungene Daher sind die neuen Verbindungen, von großem Wert- bei der Behandlung von "Extrinsic* allergischem Asthma*

&Q9838/2281 bad

- 1ο -

Es wurde weiter gefunden^ daß die neuen bis-Chroaonylverbindungen von Wert sind in. der Behandlung des sogenannten "IntrJrBic"-Asthmas (bei welchem keine Sensibilität gegenüber einem Extrinsic-Antlgen (äußerem Antigen) gezeigt werden kann). In in vitro Versuchen zeigten die bis-Ginromonylverbindungen eine Verminderung der Freisetzung von pharmakologisch aktiven Substanzen aus passiv-sensibilisiertem menschlichen Lungengewebe nach Einwirkung von spezifischem Antigen unter Verwendung einer Modifikation der in vitro Technik von Mongar und Schild (J,L. Mongar und _v H.O. Schild, J. Physiol, Band 15o (196q^ Seiten 546-564). BLe neuen bis-Chromonyiverbindungen können auch von Wert sein in der Behandlung anderer Fälle, bei welchen Antigen/Antikörperreaktionen verantwortlich für Erkrankungen sind, beispielsweise beim Heufieber, Urticaria und autoimramen Erkrankungen, Es würde weiter gefunden, daß bei gewissen Virus/Antikörper-Neutralisa*· tionssystemen die neuen bis-Ghromonjlverbindungen die Neutralisationsfähigkeit des Antisemit erhöhen,und. daher können die neuen Verbindungen in der Behandlung von Virusinfektionen Ver-» wendung finden.

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird daher eiiie pharmazeutische Zusammensetzung gese&affen, umfassend eine erfindungsgemäße bis-Chrontonylverbinditng, vorzugsweise in For» eines Salzes in Verbindung mit eines pharmazeutischen Träger / oder Verdünnungsmittel, Weiter wixd ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung geschaffen, welches das Vermischen der bls-ChromonylverlJindxii^ sit einem feiger Verdünnungsmittel umfaßt· .

BAD

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Die Art der Zusammensetzung und des pharmazeutischen !Trägers oder Verdünnungsstoffes wird natürlich von der gewünschten Verabreichungsart, d.h.· oral, parenteral oder durch Inhalation, abhängen· '

Ia allgemeinen werden zur Behandlung von Asthma die Zusammensetzungen in einer für die Vera-breiehung auf dem Inhalationswege günstigen For» dargeboten, werden« So können die Zusammensetzungen eine Suspension, oder Lösung des aktiven Bestandteiles in Wasser für eine Verabreichung mittels eines üblichen Vernebelungsgerätes uefassen. Andererseits können die Zusammensetzungen eine Suspension oder eine Lösung des aktiven Bestand— teils in einem üblichen verflüssigten Treibmittel umfassen, um so aus einem druckbehälter verabreicht zu werden» Die Zusammensetzungen können alien den festen aktiven Bestandteil verdünnt mit einem festen Verdünnungsmittel, beispielsweise Lactose» für eine Verabreichung aus Bulverinhalatioaseinrichtungen enthalten·

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch andere aktive Bestandteile enthalten· Insbesondere wurde gefunden, daß die Zugabe eines Broßchodilatators von Wert ist, wenn die Zusammensetzung durch Inhalation verabreicht werden soll·

Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung wird daher eine pharmazeutische Zusammensetzung geschaffen., die einen Bronchodilatator und eine bis-Chromonylverbindung gemäß der Erfindung enthält«, Biese Zusammensetzungen werden im. allgemeinen ta Form einer Zusammensetzung für Inhalationsverabreichung., wie oben beschrieben, vorliegen.

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BAD ORIGINAL

In den neuen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung kann ein beliebiger Bronchodilatator verwendet werden· Beispiele solcher Bronchodilatatoren sind Isoprenalin, Adrenalin, (Jroiprenalin, Isoätharin und Derivate davon, wobei das Isoprenalinsulfat bevorzugt wird.

Der Bronchodilatator wird zweckmäßigerweise in einer geringeren Menge als die bis-Chroraonylverbindung angewendet, z.B. in einer Menge von o,1 - 1o Gew»$ der bis-ChromonylverbindUEEg·

Die Erfindung umfaßt weiter ein.Verfahren zur Verhinderung der Effekte der Antigen/Antikörperreaktion, gekennzeichnet durch eine vorherige Anwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen bis-Chromonvlverbindung auf das Gebiet des Antigen/Antikörpermechanismuse

Gemäß einer besonderen Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Erleichterung oder Verhütung allergischer Behinderungen der Luftwege, welches Verfahren die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge (ζ·Β· 1 - 5o mg) einer erfindungsgemäßen bis-Chromony!verbindung, vorzugsweise in. Form eines Salzes in geeigneten Intervallen an den Patienten umfaßt·

Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung werden hergestellt, indem zwei Chromon-2-carbonsäuren oder deren Vorläufer miteinander verbunden werden*

Ein weiteres Merkmal der Erfindung sieht daher ein Verfahren zur Herstellung von bis-Chromonylverbindungen der Formel:

009839/2281 ^BAD original

ο - χ - ο

GO₂E

Λ ft

sowie funktionelXer Derivate davon vor, Wobei E - R die oben definierten Bedeutungen haben, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß in einer oder mehreren Stufen; (a) eine Verbindung der Formel

-Y

(b) eine Verbindung der Formell

und (c) eine Verbindung der Formel:

umgesetzt werden, wobei Z eine Hydroxylgruppe und Y ein Wasserstoffatom, eine Gruppe -GOQEU oder eine Gruppe -GOOE¹ (wobei E' eine Alkylgruppe) ist oder Y und 2L zusammen eine Kette

W-- W

-GO-OH=A-O- oder eine Kette -GO-GH₂-GH-O- bilden (in welchen Formeln W eine Carbonsäuregruppe oder ein funktionelles

BAD

Derivat davon, oder eine zu einer Carboxylgruppe oder einem funktioneilen Derivat davon umwandelbare Gruppe 1st), Y* und Z¹ .haben die gleiche Bedeutung wie Y und Z oben und können gleich oder verschieden sein; A und B können gleich oder verschieden sein und jedes ist eine Gruppe, die mit einer Hydroxylgruppe zur Bildung einer Ätherbindung befähigt ist, oder eine der Gruppen A und B ist eine Gruppe, die in eine derart reaktive Gruppe umgewandelt werden kann; X* ist derart, daß die Gruppe -A'-XJ-B¹- (worin A¹ und B¹ die Eeste von A und B nach der Bildung der Ätherbindungen sind) die gleiche Bedeutung wie X besitzt; um so eine Verbindung der Formel

0 - X - 0

zu bilden und wobei _t wenn nötig, intermediär oder anschließend Y und Z und/oder Y* und Z¹ zu Ketten der Formel -C3O-CH=C (COOH)-O* oder zu funktioneilen Derivaten davon, umgewandelt werden»

Wie oben bereits festgelegt wurde, kann das erfTiBdiangsgemäße Verfahren in einer oder mehreren Stufen durchgeführt werden» So kann es beispielsweise wie folgt in zwei Stufen durchgeführt werdend

ORIGINAL

ÖHS833/2281

A-X»-B

O -A' -X» -B

0-A¹-!¹ -B -ι- Ε

Dte&es Verfahren wird ganz allgemein dann verwendet werden, wenn die beiden OhromoiifaaLften der gewünschten. bis-Chromonylverbindung verschieden sind, d.h. wenn E« ₉ E und B verschieden sind von E% E und S · Im Zweistufenverfahren können die Gruppen Y und E oder Y¹ und Z* in einem Zwischenstadiua modifisiert werden^ doeh wird im allgemeinen dieser Weg nicht vorgezogen, Wenn die beiden Chromonhälften der gewünschten bis-GhroBonyiverbindung gleich sind, kann die Eeaktion in zwei Stufen oder vorzugsweise, wenn Y¹ und Z¹ die gleiche Bedeutung haben wie Y und Z, in einer Stufe durch- ' geführt werden, d_eh. dureii Heaktion einer Verbindung der Formel:

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BAD ORiGlNAL

mit einer Verbindung der Formel:

Wenn die Seaktion in- zwei Stufen durchgeführt wird, kanu die Verbindung A-X¹ - B eine solche sein, daß eine der Gruppen A und B in eine zu einer Ätherbindung bildende Gruppe umgewandelt werden kann. Wenn beide Gruppen A und B Ätherbindungen bildende Gruppen sind, wird natürlich die erste Stufe einer Zweistufenreaktion unter Verwendung von i* wesentlichen äquimolaren Anteilen der beiden Verbindungen ausgeführt werden·

Beispiele von Gruppen A und B, die in der Lage sind, «it* einer phenolischen Hydroxylgruppe derart zu reagieren, daß durch X* und die Hydroxylgruppe eine Ätherbindung gebildet wird, umfassen Halogenatome, z.B. Chlor, Brom oder Jod ode? andere anionbildende Gruppen, wie Tosylat- oder Methansulfonatgruppen. Wo die Gruppe A eine beta-Hydroxylgruppe zu der, nachfolgend gebildeten Ätherbindung enthält, kann die Gruppe A oder B eine Epoxygruppe sein, wodurch ein Bast A¹ oder B* -CIL,-GHOH ent-, steht·. Die Gruppen A, und B.können gleich oder verschieden, seinj so ist. eine Verblndu.jag A - X¹ - B, die in der Lage ist^ eine, 2-Hydroxy-trimethyleiibJ,ndung zu liefern, die yerbindung!

^6AD ORIGINAL

Gruppen, die in der Lage sind ^ zu reaktiven Gruppen . delt zu werden derart, daß anschließend eine Ätherbindung gebildet werden kann, umfassen Hydroxylgruppen^ welche in HaIogensubstituenteii umgewandelt werden können oder andere aöion-Midende Gruppen, wie Tosylat- oder Methansulfonat, Die Gruppe A oder B kann alternativ eine Vinylgruppe- (-GH=OS₂) sein, die nachfolgend in eine Epoxy- oder Halögenhydringruppe umgewandelt werden kann. Ein Beispiel einer Verbindung A - X¹ - B, die verwendet werden, kann, um eine 2-Hydroxytrimethylenbindung zu liefern, ist das Allylbromid.

Die Eeaktion zwischen der Chromonhälfte oder dem Vorläufer davon und der die Verbindung bildenden Gruppierung A-X' - B wird unter den üblicherweise zur Herstellung von Ä'therbindungen angewendeten Bedingungen durchgeführt. Daher wird die Reaktion im allgemeinen in Gegenwart von wässrigem Alkali oder einem LÖsungs-""mlttel wie Aceton oder Di'oxan und bei erhöhter Temperatur durcngeführte Im Falle die Bildung des· Ätherbindung durchgeführt wird durch Ee afc tion der aromatischen Hydroxylgruppe und einer Verbindung A - X' - B, worin A und/oder B eine anionbildende Gruppe sind (z.B. Halogen, Methartsulfohat etc.), wird die Eeaktiori zweckmäßigerweise in Gegehwart eines säürebihdenden Agerts, wie einem AikalimetallearbOiiat; (z.B. liatriuitcarbonat öder KallJumearbönat) όάέτ einem organischen saurebindelideh Agens, wie Piperidin, Dläthylanilln oder Triäthylamin dürohgeführt. Im Pallei daß A und/oder B eine Bpöxyägruppe sifid^ kana. di« ätherblidende Eeaktiok zweckmäßigerwelsä In Gegenwart eiaes £öeighetenXatal^rsatörs, ζ»B. in Gegenwart eine^:s

BAD ORIGINAL

0616197^201

Ammoniumhydroxyds, durchgeführt werden·

1S93882

Die allenfalls erforderliche Umwandlung voa Y und Z,und/oder Y¹ und Z¹ zur gewünschten Kette -CO-GH=G(GOOH)-O-T _ro#e? einem funktionellen Derivat davon wird , wenn Y und Z gleich Y¹ und Z¹ sind, gleichzeitig vorgenommen hingege» in gesonderten Stu fen, wenn Y und Z nicht gleich sind Y¹ und Z¹. Es ist jedoch im allgemeinen vorzuziehen, daß Y und Z gleich Y^f und Z' sind, da dies die Anzahl der aufzuwendenden ehe ad. se he η Schritte vermindert. .

In der nachfolgenden Beschreibung von Verfaiiren zur Umwandlung von Y und Z zur gewünschten Kette -CO-GH=G(GOOH)-O- öder funktionellen Derivaten davon» wird lediglich auf eine Chromonnaifte Bezug genommen. Es ist natürlich klar, daß Im Falle Y und Z. gleich Y¹ und Z¹ sind, das Verfahren gleichzeitig auf beide · Hälften stattfinden wird·

Ein "bevorzugtes Verfahren umfaßt die Umwandlung der Verbindung;, worin Y eine Gruppe -(X)-GH* und Z eine Hydroxylgruppe ist (d«h_e ein substituiertes ortho-Hydroxyaeetophenon) zu einer Xette -GO-GH=C(GOOE)-O- (worin S Wasserstoff oder eine ist) d.h.:

ö-x-o

f -ύ*&

BAD ORIGINAL

Diese Reaktion kann auf einer Mehrzahl von Wegen erfolgen· Ein Bevorzugter Weg umfaßt die Umsetzung des o-Hydroxyacetophenons «iteineis Oxalsäure derivat der Formel:

UOH⁹

Q -

worin E⁷ ein Halogenated oder eine Gruppe —OR* (worin E* eine Alkylgruppe)_? S und S Helogenatome und E eine Gruppe OS* sind oder E ° und S ¹ ein Sauerstoffatom (*0) bedeuten und E¹² ein Hßiogenato» oder ein® Gruppe OE¹ ist.

Daher umfaßt eine besonders bevorzugte Ausf ührungsfom des Verfahrens die Umsetzung des o-Hydroxyacetophenons mit einem Dialkyloralat, wieDläthylosalat, vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsaittels₉ wie eines AlkalimetaHalkoxyd», ζ·Β· Katrluaätho^vd, Matriuaiamid, metallisches Natrium oder Natriumliydrid und zwecimäßigerweise in wegenarart eines organisohen Lösungsmittels,, wie Äthanol, Dioxan oder Benzol· Des Verfahren geht über ein Zwischenprodukt der Formel:

f CO-CH₂-CO-COOR*

0-X-Q-

1 '8

•OH

worin R* die Alkylgruppe des Dialkyloxalats ist, welches Zwischenprodukt-ujssittelli ar durch Erhitzen zykli si er t werden kann oder aber zunächst isoliert und anschließend durch.

0Ö8839/2281^T · bad original

Erhitzen in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Zyklisierungsmittels wie einer Säure zyklisiert werden kann«

Wenn das Oxalsäurederivat von nachstehender Formel ist:

worin E" eines Alkylgruppe ist, z.B. Äthyläthoxydichloraeetat, werden die Seaktionskomponenten zweckmäßigerweise in Im wesentlichen äquimolaren Anteilen eingesetzt und die Reaktion gewöhnlich in Gegenwart eines metallischen Katalysators, wie feinverteiltem metallischen Platin, Palladium oder Ruthenium, durchgeführt. Wenn das Oxalsäurederivat von nachstehender Formel ist:

Hai - CO - COOR»

z.B. Äthyloxalylchlorid, wird die Reaktion zweckmäßigerweise in Gegenwart eines säurebindenden Agens durchgeführt· Wenn das Oxalderivat ein Oxalylhalogenid wie Oxalylchlorid ist, wird die Reaktion geeigneterweise in Gegenwart eines, organischen Lösungsmittels und in Gegenwart eines säurebindenden Agens durchgeführt.

Das o-Hydroxyacetophenon kann auch mit einem Ester der Glyoxalsäure kondensiert werden zu einer Verbindung der Formel:

o-z-o

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^ - 21 -

welche dann oxydativ zur gewünschten Ghromon-^-carbonsäure zyklisiert werdem kann· Nicht-oxydative Zyklisierung liefert das entsprechende Ghromanon, welches wie unten "beschrieben zum Ghroiaon umgewandelt werden, kanne '

Ein anderer Weg zur Bildung der gewünschten Chromonylverbindung umfaßt die Umwandlung von Y und Z (wenn Y gleich. --GOOH, und Z gleich -OH ist) zu einem Zwischenprodukt der Formel:

woriii V eine zu einer Garbonsäure oder zu einem f unkti one Hen Derivat davon umwandelbare G-ruppe ist, sowie die nachfolgende Umwandlung der G-ruppe Y zu einer Qarbonsäuregruppe oder eiäem funktioneilen Derivat

Beispiele der G-ruppe ¥ sind die Nitrilgruppe, die zu eineff Garbonsäuregruppe'hydrolysiert werden kann, und die Gruppen» wie Methyl··, Hydroxymethyl··, Halogenmethyl· (z.B. Ghlormethyi, Brommethyi-, Dichlorniethyl·, ir i chi ο rm et hyl·), Formyl·, Acetyl·, ITinyl· und Styry/lgruppea, die zu GarbonsäuregruppeÄ oxydierbar oder hydrolysierbar sind» ■

Das S-Met-hylchroigon.,kann, hergestellt werden aus dem o-Hydroxy«* aoatöphenOK: diif^. Kondensation mit einemAlkylacetat in gleicher, fei se ■&£%. oben -bei der iCondensatioii für. Dialkyloxalat Ij^sohrleben.«

^0^/281 BAD ORlGfNAL

Das 2-Methylchromon dient weiter als Zwischenprodukt bei der Herstellung einer Anzahl anderer oxydierbarer Derivateβ So kann das 2-Methylchromon in das entsprechende 2-Halogenmethyl·- chroaon, beispielsweise durch Umsetzung mit Chlorwasserstoff und Mangandioxyd in siedender Essigsäure, umgewandelt werden und liefert so.ein 2-Chlormethylchromon, oder aber es ergibt durch Reaktion mit Brom in Essigsäure das 2-Brom-methylchroaon· Das 2-Halogenmethylchromon kann zu der entsprechenden Ghroman-2-carbonsäure, beispielsweise mit Kaliumpermanganat, oxydiert werden oder kann beispielsweise unter Verwendung von feuchtem Silberoxyd hydrolysiert werden und ergibt das 2-Hydroxy~methylchromon, welches dann zur Chromon-2-carbonsäure beispielsweise unter Verwendung von Chromtrioxyd als Oxydationsmittel in Gegenwart von Essigsäure und bei Raumtemperatur oder einer darunter liegenden Temperatur oxydiert werden kann»

Das 2-Methylchrompn kann weiter umgesetzt werden mit p-Nitrosodimethylanilin und das Reakt ions produkt mit verdünnter Mineralsäure zum entsprechenden 2-Formylchromon hydrolysiert werden,

on welches zu der entsprechenden öhroipi-2—carbonsäure, beispielsweise unter Verwendung von Ghromtrioxyd als Seagens, oxydiert werden kann·

Kondensation des 2-Methylchromons mit einem Benza-ldehyd In Gegenwart eines Kondensationskatalysators ergab das 2-Styrylchromon, welches zu der entsprechenden GhrQmon-2-e3#bQnsäure_t beispielsweise unter Verwendung von Kaliumpermasganat_f oxydiert werden kann.

- 2J -■

Eine weü&ere Anzahl von Ghronioisderivaten (außer dem 2-Methylchromon)^ welche zur Cnroffion-*2-esrbonsäure umwandelbar sind, körinen ündiit'felbar aus o-Hydroxyaeetopheiaon hergestellt werden·

So kann «Sas 2-FormylcfaroMoit hergestellt werden durch Kondensation eines Dialkoxyacetats der Forael;

(R¹O)₂. CH-CKK)E" .

worin R¹ und R^w die oben definierte Bedeutung haben, z.B. Äthyldio^acetat, mit den o-Sydroxyaeetophenon und ergibt so ein Acetei, welches nachfolgend, beispielsweise mit verdünnter Mineralsäure, zum Aldehyd hydrolysiert werden kann; dieser kann anschließend zur Carbonsäure oxydiert werden.

Das 2-FoMsagrlchroiaon kann auch als Ausgangsmaterial für die Herst ellung der 2-Cyanchroeone dienen. So kann das 2-Pormylchromon maagesetzt werden mit Hydroxylamin und ergibt das 2-Oximino—^kromon, welches dann zue/Cyanochromon dehydratisiert werden kssarnj dieses wiederum kanm danach zur Chromon-2-carbonisäure odrär zu deren Amid unter sauren Bedingungen hydrolysiert werden. .

Das 2-StSTyIcIiTOmOn. kann hergestellt werden aus o-Hydroxyacetophenon daärch Umsetzung mit zinEtsaureia llatriunt und Zimtsäureanhydrid (dohffi nacli der Kostaneckireaktion) oder durch Umsetzung mit eineut Zimt säur ehalogenid_s "beispielsweise Zimtsäurechlorid, in Gegenwart eines säurebindenden Igens, um so den Zimtsäure ester' deis o-Hydroxyacetophenons zu er halte H₉ worauf eine Behandlung nrit ' ^{: v}

009838/2281

BAD

einer Base, beispielsweise Kaliumcarbonat, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wie Toluol oder Benzol erfolgt und man ein pc-Diketon der Formel:

CO-CH₂-CO-CH=OHAr

erhält, welches anschließend entweder durch Erhitzen allein oder durch Erhitzen in Gegenwart eines Zyklisierungsmittels (Baker Venkataraman Reaktion) zyklisiert werden kann«,

Das 2-Vinylchromon kann in gleicher Vifeise aus dem o-Hydroxy— acetophenon durch Umsetzung mit Athylacrylat gewonnen werden_o

Die Verbindung, worin Y ein Wasserstoffatom und Z eine Hydroxylgruppe ist, d.ho das Phenol der Formel:

kann zur entsprechenden Ghromon-2-carbonsäure nach einer Reihe von Verfahren umgewandelt werden.

Beispielsweise kann die Ghromon-2-carbonsäure hergestellt werden durch Umsetzung von Acetylendicarbonsäure oder einem Dialkylester davon, z.B«, Diäthylacetylendicarboxylat, mit dem Phenol oder mit einem Alkalimetallphenolat davon.

BAD ORiGiNAL

009839/2281

Wenn die Acetylendicarbonsäure oder ein. Ester davon mit dem Alkalimetallphenolat, d.h«, mit der Verbindung der Formel:

umgesetzt wird, wobei in obiger Formel M ein Alkalimetallatom bedeutet, wird die Reaktion ζweckmäßigerweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels durchgeführt und ergibt ein Fumarat der Formel:

0-X-O-

1-00(00OH)=GH-OOoS

welches dann erforderlichenfalls nach Hydrolyse zur gewünschten Ghromon-2-carbonsäure, beispielsweise durch Erhitzen in Gegenwart eines Zyklisierungskatalysators, wie Schwefelsäure, zyklisiert wird* In einer Modifikation dieses Verfahrens wird die Acetylendicarbonsäure oder deren Ester durch eine Halogenfumarsäure oder einen Ester davon, z.B» Diäthylchlorfumarat oder durch eine Dihalogeribernsteinsäure oder einen Ester davon ersetzt.

Die Ohromon-2-carbonsäure kann auch hergestellt werden aus dem Phenol durch Umsetzung mit einer Verbindung wie ÄthyMthoxalyl- - acβtat»

Nach einem anderen Verfahren kann das Phenol verestertwerden, beispielsweise mit Äthyläthoxalylchlorid und ergibt einen Ester der Formel:

0098 39/2281 bad original

t593882

O-X-O-

l-o₂cco₂lt

₂c₂

welcher anschließend in Gegenwart von Essigsäure oder einem Derivat davon. (z.B. Äthylacetat oder Acetylchlorid) zyklisiert werden kann und so die gewünschte Ghromon-2-carbonsäure liefert,

Alternativ kann aber auch das Phenol mit Maleinsäureanhydrid kondensiert werden und ergibt eine Verbindung der

CH.CO₂R

welches dann zur gewünschten Chromon-2-carbonsäure oxydativ zyklisiert werden kann. Nicht oxydative Zyklisierung ergibt das entsprechende Chromanon, welches danach wie weiter unten beschrieben zum Chromon umgewandelt werden kann..

Die Verbindung, worin Z eine Hydroxylgruppe ,und Y eine Gruppe -COOR¹ ist, d.ho der substituierte Salioylsäureester der Formel:

,1

R
0.-Σ-0

—V- Il

OH

kann umgewandelt werden zur gewünschten Chromon-2-carbonsäure durch Umsetzung mit einem Brenztraubensäureester der FormeIj

. CH₃-CO-COOR¹
wenn gewünscht in Gegenwart eines Kondensationsmittela, wie

BAD ORIGINAL 009839/2281

eines Alkalimetallalkoxyds (wie Natriumäthoxyd), Natriumamid, metallisches Natrium oder Natriumhydrid und vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels wie Äthanol oder Dioxan*_; - ■.·" : - ."-.- . ■■- . - - -· -.."■-■

Wenn Y und Z zusammen eine Kette -CO-GHeO-O- "bilden, worin W die gewünschte Carbonsäuregruppe oder ein funktionelies Derivat davon ist,'ist klar, daß keine Modifikation νοηϊ" und Z. erforderlich wird ο Wenn W eine zu einer Garbonsauregruppe oder einem funktioneilen Derivat davon umwandelbare Gruppe ist, wird sie dieselbe Bedeutung wie oben für V definiert haben und kann zu der entsprechenden Garbonsäuregruppe wie oben für V beschrieben umgewandelt werden, .

Wenn Y und Z zusammen eine Kette -GO-CH₂-CH-O^ , d.h. ein Chromaiiöii, bilden, bleibt die Gruppe'W unverändert oder kann erforderIiehenfalls zu einer Carbonsauregruppe umgewandelt werden, und weifer wird erforderlich, das Chramanon zum ent— E Chromon zu dehydrieren; die se DehydrieruHcg kann.

oder, nach irgendeiner Umwandlung von W ausgeführt werden_o

Die Dehydrierung des Chromanons der Formel:

kann beispielsweise durchgeführt werden unter Verwendung von

BAD ORIGINAL

009839/2281

TB93882

Selendioxyd oder einem anderen geeigneten Dehydrierungsmittel wie Palladiuesehwarz oder Chloranil·

Alternativ kann auch die Dehydrierung durchgeführt werden dureh eine Bromierung und nachfolgende Bromwasserstoffabspaltung. So kann das Chroeanon unter Verwendung von N-Bromsuccinimid in ein·»

ium inerten Lösungsmittel oder durch Behandlung mit Pyridinperbromid in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, in Gegenwart eines freie Badikale-Katalysators, wie Benzoylperoxyö, bromiert werden und ergibt so das 3-Bromderivat, welche« anschließend einer Bromwasserstoffabspaltung unterworfen werden kann·

Die oben beschriebenen Verfahren führen im allgemeinen zur Bildung der Chromon-2-carbonsäure als solche oder in Form ihrer Ester» Diese können leicht nach herkömmlichen Methoden in andere funktionell« Derivate _f z.B, Salze oder Amide, umgewandelt werden· .

009839/2281

_ 29 -

!Der größte Teil der durch das Verbinden von den "beiden Ohromonteilen gebildeten Zwischenprodukte oder die Vorläufer dafür sind an .sich schon neu.

Erfindungsgemäß werden daher als neue Verbindungen solche der Formel:

-Y'

geschaffen, in welcher R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X, Y, Z, Y¹ und Z¹ die obige Bedeutung haben, vorausgesetzt, daß nicht mehr als ein Y und Z und Y' und Z' für eine Kette -00-CH=C(COOH)-O- oder ein funktionelles derivat derselben steht.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung'der neuen Zwischenprodukte, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in ein·oder mehr Stufen ' (a) eine Verbindung der Formel;

(b) eine Verbindung der Formel:

009839/2281

BAD ORIGINAL

und (c) eine Verbindung der Formel:

A - X' - B '

wobei A und B die obige Bedeutung haben, umsetzt.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu.beschränken.

Beispiel 1

(a) 1 , 3-Bis-(2-acetyl-3-hydroxy-5-m3thoxyphenoXi_r)-propan-2-ol

Eine !,lischung aus 9,1 Teilen 2,6-Dihydrox/-4-netiioxy-acetophenon und 2,33 'Teilen Spichlorhydrin vrurde unter Rühren zu einer Lösung aus äatriumäthoxyd in Äthanol zugefügt, die aus 0,53 Teilen natrium und 30 Teilen Äthanol hergestellt worden v/ar. Die Mischung wurde unter Rühren 4,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt»

Dann wurde die LIischung in 250 ü'eile- kaltes Wasser gegossen, und es schied sich ein gummiartiger, grauer Festetoff ab. Die überstehende Flüssigkeit vrarde abdekantiert, und der feststoff wurde aus Äthanol um :ristallisiert und ergab 5,35 Teile 1,3-3is-(2-acet^,i-3-hydroxy-5-:-'.et:ioxyü]i9noxy)-prupan-2-ol :-:,ls farblose !Tadeln mit einem ]?. von 180-182⁰Go /

Analyse für O₂-IH_24-Og

ber.: C 59,99 Ii 5,75 _::J

gef.: G 60,0 H 5,80 ύ -

BAD ORIGINAL

009839/2281

(b) 1,3~Bis-(2-carl30xy-7-nietlicxyGliiⁱoiiiont-5-yloxy)-propan-2-ol

Zu e-mr fax's- 0,92 Teilen Natriun und 20 Teilen i'ithanol hergestellten liatriumätlioxydlösung" in Ethanol wurde unter Rühren eine :.;isGhunf- aus 2,1 Teilen 1,3-3is-(2-acetyl-3-hydroxy-5-nieth-. oxypiienoxy)—proijan-2-ol und 3,7 Teilen Diätbyloxalat in 30 Teilen Dioxan und anschließend 20 Teile Äthanol zugegeben. Die Mischung wurde unter Rühren 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt.

Dann wurden Diäthyläther und Wasser zugefügt, die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit "verdünnter Sitlzsaure angesäuert. Dann wurde die wässrige Schicht mit Chloroform extrahiert, UH¹I nach dem Trocknen über natriumsulfat wurde das Chloro-,,jEorin tibgeda i'ft und hinterliei ein braunes <1.

Dieses Ul vmrde in siedendem jituanol gelöst, und nach Zugabe von O₈5 Teilen konz. Salzsäure schieden sich 2_$3 Teile eines braunen Feststoffes sofort a"b_e

Dieser Peststoff y."urde unter Rühren in einer ij,®i!3en₉ wässrigen Natriumbicarbonatlösung gelöst. Dann vmrde die heiße Lösung mit Cierkohle behandelt, filtriert und unter heftigen Rühren mit fconz. Salzsäure angesäuertj so wurden 1,73 Teile 1,3-Bis— (^-carboxy-T-met-roxychromon-i-yloxy)-propan-2-ol als blaß gelber Peststoff mit einem P. von 245⁰C. (u.Zers.) erhalten. Analyse für ^ö25^H20°13

ϊϊβΓ*ί G 56,82 H 3,79 ^ ·

gef.i C 56,6 H 4,14 >

«AD

009839/2281 ^8AD

(c) 1 _t3-Bis-(2-carboxy-7-methoxycliroraon-5-yloxy)-propan-2-ol ' (Dinatriumsalz)

Eine Lösung aus 1,06 '.Teilen 1,3-Bis-(2—. carboxy-7-methoxy-chronion-5-yloxy)-propan-2-ol und 0,34 Teilen Natriumbicarbonat in 50 Teilen Wasser wurde gefriergetrocknet und ergab 1,06 Teile 1,3-Bis-(2-carboxy-7-rflethoxychromon-5-yloxy)-propan-2-ol_dinatriumsalz als weißer Peststoff.

Beispiel 2 ■

(a) 1,5-Bis-(2-acetyl-3-hydroxy-5-methoxyphenoxy)-pentan Eine Mischung aus 7,8 Teilen 2,6-Dihydroxy-4-methoxyacetophenon, 5 Teilen 1,5-Dibrompentan, 10 Teilen wasserfreiem Kaliumcarbonat und 0,5 Teilen Kaliumiodid in 150 Teilen trockenem Aceton wurde 4 Tage zum Rückfluß erhitzt.

Der Peststoff wurde abfiltriert und gut mit Wasser gewaschen. Der | Rückstand wurde aus wässrigem Dioxan umkristallisiert und ergab 6,0 Teile 1, 5~Bis-(2-acetyl-3-hydroxy-5-methoxyphenoxy)--pentan als farblose Prismen mit einem P. von 146-147⁰C'.

Analyse für 023^28^8

ber.: C 63,88 H 6,53 ^c/°

gef.i C 64,1 H 6,56 <f, . :

Cb) 1,5-Bis-(2-carboxy-7-methoxychromon-5-yloxy)-pentan-monoriydrat

!lach dem Verfahren von Beispiel 1 (b) wurden 2,16 Teile 1,5-Bis- * (2-acetyl-3-hydroxy-5-methoxyphenoxy)-pentan mit Diäthyloxalat zu 2,05 Teilen 1,5-^sis-(2-carboxy-7-methoxychromon-5~yloxy)-pentanmonohydrat als cremefarbiger Peststoff mit einem P. von 238⁰C. umgesetzt. . · · '

BAD

009839/2281

Analyse für ^Ö27^H24°12^H2° '

„ber.: G 58,06 H 4,66 ^
■gef,: C 58,2 H 4,70 f

(c) 1,5-Bia-(2-carboxy-7-methoxychroiiion-5-yloxy)-pentan-dinatfiumsalz

Gemäß Beispiel 1 (c) wurden 1,1-Teile 1,5-Bis-(2-carboxy-7-iüethoxychromon-5-yloxy)-pentanmonohydrat mit Natriumbicarbonat behandelt und ergaben 1,1 Teile 1,5-Ms~(2-carboxy-7-uethoxychromon-5-yloxy)-pentan-dinatritunsalz als lederfarbener Feststoff. Beispiel 3

(a) 1,3-Bis-(2,4-diacetyl-3,5-dihydroxyphenoxy)-propan-2-olmonohydrat ■ ■ ,

Eine Lösung aus 1,8 Teilen Kaiiumhydroxyd in 25 Teilen Isopro ρanol und sowenig Wasser wie zur vollständigen Lösung notwendig, wurde unter Rühren zu einer heißen Lösung aus 10,5 Teilen 2,4-Diacetylphloroglucin und 2,5 Teilen Ilpichlorhydr^in in 25 Teilen Isopropanol zugefügt. <

Die Mischung wurde unter Rühren 2 Tage zum Rückfluß erhitzt; nach dieser Zeit hatte sich ein weißer Niederschlag abgesetzt. Dann, wurde die Mischung abgekühlt und '.fässer zubegeben. Der verbleibende Feststoff wurde abfil.triert und aus Dioxan umkristallisiert und ergab 5,0 Teile 1 ,3-"-ßis-(2,4-diacetyl-3,5-d.ihydroxyphenoxy-) propan-2-olmonohydrat als farblose Nadeln mit einem F. von 244-245⁰O.

Analyse für ^C23^H24°11^2°
ber. : 0 55,87 H 5,26 <fo
gef.: C 55,8 H 5,02 ^ ■ ■ ■ ;

009839/2281 bad original

("b) 1,3-Bis-(4-aoetyl-3>5-dihydroxypheiioxy)-propan-2-ol Eine Lösung aus 11,1 Teilen Ί ,3-Bis-(2,4-diace⁺.yl-3,5-dihydrox;/iJheKoxy,-propan-2-ol-monohydrat und 5,05 Teilen Natriumhydroxyd in 175 Teilen V/asser wurde 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt,

<.-} v/ubei

abgekühlt und mit konz. Salzsäure/*» ein. brauner, guirmiiartiger Feststoff ^.ngesäuert} erhalten wurde.

Dieser Feststoff wurde aus wässrigem Äthanol unkristallisiert und ergab 4,1 Teile 1,3-Bis-(4-aeetyl-3,5-dihydroxyphenoxy)- . , propan-2-ol als farblose !Tadeln mit einem F. von 251-253⁰C. Analyse für C₁QH₂QOg

ber.: C 58,2 H 5,14 1*
gef.: C 59,0 H 5,24 #

(c) 1,3-3is-(4-acetyl-3-hydroxy-5-(2-hydroxyprOpoxy) -phenoxy) propan-2-ol ' : .

Eine Liischung aus 7,9 Te. len 1,3--ßis-(4—acetyl-p^-dihydroxyphenoxy)-propan-2-ol, 3,5 Teilen Propylenoxyd und 0,5 Teilen ■ Benzyltriraethylarnraoniumhydroxyd in 20 Teilen Dioxan wurde in einem geschlossenen G-efäS 4 Tage auf .100⁰C. erhitzt. Dann wurde das Dioxan unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Äthanol gelöst, \

liach Verdünnen mit "Jasser fiel ein öl aus, das sich nach Heiben verfestigte. Dieser Peststoff wurde aus Äthylacexat um-:ristallisiert und ergab 2,4 Teile 1,3-3is-(4-acetyl-3-hydroxy-5-(2- ' hydrcxypropoxy)-phenoxy)-propan-2-ol als farblose Nadeln mit einem P. von 148-15QoC₀

009839/2 2 81

Dieses Produkt, das sich laut Dünnschichtchroraatographie als homogen erwies, wurde in der nächsten Stufe unmittel"bar weiterverwendet»

(d) 1,3-3is~(2-carboxy-5-(2-hydroxypropoxy)-ohromon-7-yloxy)-propan-2~ol-monohydrat

Gemäß Beispiel 1 (b) wurden 2,0 Teile 1,3-Bis-(4-acetyl-3-hydiQcyi)-(2-hydroxypropoxy)-phenoxy)-propan-2-ol mit Diäthyloxalst zu O₈78 Teilen 1,3-Bis-(2-carboxy-5-(2-hydroxypropoxy)-chromon-7-yloxy)-propan-2-ol-monohydrat aln lederfarbene feinste !Tadeln mit einem P₀ von 160-161⁰C. (u.Zers·) aus Äthanol umgesetzt.

Analyse für C29^H28°15^H2^<3

ber.s G 54,9 H 4,73 # ·

gef.-t C 54,5 H 5,02 $ . ■

(e) 1,3-Bis~(2-earboxy-5-(2-hydroxypropoxy)-ehro:aon-7-yloxy)-propan-2-ol-dinatriumsalz

Gemäß Beispiel 1 (c) wurden. 0,7 Teile 1,3-Bis-(2-carboxy-5-(2-hydroxypropoxy)-chroraon-7-yloxy)-üropan-2-ol-monohydrat mit Natriuobicarbonat behandelt und erpaben 0_;7 Teile 1_}3-Bis-(2~ carboxy-5-( 2-hydroxypropoxy) -chroi::on~7-yloxy) -propan-2-ol-di-

natriumsalz als '.vei:3en Peststoff. '

B e i sp i e 1 4

(a| 2_s4-Diacetyl-i:-(2-hydroxypropoxy}-resorcin Eine Mischung aus 10 Teilen 2,4-Diacetylphloroglucin, 33,3 Teilen Pyopylenoxyd und 0,5 Teilen Benzyltriraethyla:.:i:iOni\uahydroxyd in Teilen Dioxan wurde in einen geschlossenen Gefäß 2 Tage auf

100⁰G. erhitzt. '

0 09839/2281 ■ bad original

Die erhaltene, orangefarbene Lösung wurdä in 200 Teile Wasser '. - » gegossen, und es fiel ein heißer Feststoff aus. Dieser ergab, aus Äthanol umkristallisiert, 8,.1 Teile 2,4-Diacetyl-5-(2-hydroxypropoxy) -resorcin als farblose Nadeln mit einem F. von 152-154-⁰O. Analyse für Ch-zH₂₆0₆ ber.: C 58,2 H 6,01 #..'.·■ gef.: C 58,0 H 5,92 $

(b) 2,6-Dihydroxy-4-(2-hydroxypropoxy)-acetophenon

Eine Lösung aus 8,0 Teilen 2,4-Diacetyl-5-(2-hydroxypropoxy)- ' resorcin und 4,8 Teilen Natriumhydroxyd .'.n 120 Teilen Wasser wurde eine Stunde zum Rückfluß erhitzt.

Die abgekühlte Lösung wurde dann mit konz. Salzsäure angesäuert und lieferte einen lederfarbenen Niederschlag. Dieser lieferte nach Um .ristallisation aus wässrigem Äthanol 2,17 Teile 2,6-Dihydroxy-4-(2-hydroxypropoxy)-acetophenon als lederfarbene Nadeln mit einem F. von 177-178⁰C.
Analyse für C^H- »0,- · j

ber.: C 58,4 H 6,24 #

gef.: C 58,4 H 6,34 $> - > ,

(c) 1,3-Bis-(2-acetyl-3-hydroxy-5-(2-hydroxypropoxy)-phenoxy)-propan-2-ol ·

Genäß Beispiel 3 (a) wurden 14,5 Teile 2,6-Dihydroxy-4-(2-hydroxypropoxy)-acetOjjhenon mit Epichlorhydrin behandelt und ergaben 6,9 Teile 1,3-Bis-(2-acetyl-3-hydroxy-5-(2-hydroxypropoxy)-phenox$-propan-2-ol als farblose Nadeln mit einem F. von 201-203°0. aus Äthanol.

Analyse für C^cH-zpO-i-t ·

ber.: C 59,05 H 6,34 ^ .

gef.: . C 58,4 H 6,5 $ .

009839/2281 ⁰^

(d) 1,3-Bis-(2-carboxy-7-(2-liydroxypropoxy)-chromon-5-ylox3'")-.propan-2-ol

-Gemäß Beispiel 1 (b) wurden 2,54 Teile 1,3-13is-(2-acetyl-3-hydroxy-5-( 2-hydroxypropoxy)-phenoxy)-propan-2-ol mit Diäthyluxälat zu 0,085 Teilen 1,3-Bis-(2-carboxy-7-(2-hydroxypropoxy)-chromon-5-yloxy)-propan-2-ol als farbloser Feststoff mit einem F. von 244—24-6 C. umgesetzt.

Analyse für G₂QH₂QOjC
bar.: 0 56,5 H 4,54 ^
gef.: C 56,2 H 4,72 f

(e) 1,3-Bis-( 2-carboxy-7-( 2-hydroxypropo?:y) -chromon-5-yloxy) propan-2-ol-dinätriumsalz

Gemäß Beispiel 1 (e·) wurden 0,08 Teile 1,3-Bis-(2-carboxy-7-(2-hydroxypropoxy) -chromon-5-yloxy) -ijropan-2-ol mit STatriumbicarbonat.zu 0,08 Teilen 1,3-Bis-(2-carboxy-7-(2-hydroxypropoxy)-chromon-5-yloxy)-propan-2-ol-dinatriumsalz als weißer Feststoff umgesetzt. -

B e is pi e 1 5 ·

(a) (1) 1 ,5-Bis-(4-acetyl-3-hydroxy-5~methag^rphenoxy)-pentan Gemäß Beispiel'2 (a) \nirden 6,05 Teile 2,4-3ihydroxy-6-methoxyaoetOphenon mit 1,5-Dibrompentan zu 4,05 Teilen 1.,5--3is-(4-acex./l· 3-hydroxy-5-methoxyphenoxy)-pentan als farblose !Tadeln mit einem F. von 130-132⁰O. aus Äthanol umgesetzt. Analyse für C₂^H₂o0g

ber.: C 63,88 H 6,50 ^
gef.: C 63,4 H 6,39 Φ

0 09839/2 281 bad original

(a) (11) andere'Synthese von 1 ,ü-Ms-(4-acetyl-3~iiydrQxy-->--;-■:::.?ϊ methoxy-phenoxy)-pentan - ·

1 ,S-Bis-CS-hydroxy^-methylchronon^-yloxy}-pentan

Gemäß Beispiel 2(a) wurden 27 ^xieile 5,7-Dihydroxy-2-r;iethyl·- chromon mit 1,5-Dibrompentan behandelt und ergaben 22,25 Teile 1 ,p-Bis-(5-hydroxy-2-meth.ylc3aä?oriion-7-yloxy)-pentan als lederfarbenen Feststoff ait einem P. von 135 0. aus Jssigsäure. Analyse für G25^H24°8

ber.: C 66,36 Π 5,35 <p

gef.: G 66,2 H 5,23'fi - . . ..■ . . ■ ■

1,5-3is-(5*iethoxy-2-methylcb.romon-7-ylox;/')-paitaii Eine ICischung aus 5»0 Teilen 1,5-Bis-( 5-^α.ΓΌΧ2,^Γ-2-:ιΐΘΪ::7ΐο>ιοΐαοη-7-yloxy)-pentan, 2,8 Teilen Dimethylsulfat und 2,.'_;- teilen wasserfreiem Kaliumcarbonat in 100 Teilen trockenem .-iceton v/urde 16 Tage zum HückfluiB erhitzx. Der Feststoff v/urde aLiiltriert, mit heißen Aceton, "Jasser und sc::lie.'dlich mit Aceton gewaschen.

Der verbleibende Feststoff vurde aus wässriger r]ssi^r:säure umkristallisiert und ergab ir, t? Teile 1 ,5-Bis-( 5-^βΪΛ0Χ..^Γ-2-::.βΐΛ7ΐ-chromon-7-j^rloxv)-jjerfcan mit einem F. von 208-209⁰O.

Analyse für G2""⁷^8^8 '

ber.: 0 .67,49 H 5,87 fi
gef.: C 67,4 H 5,76 £

1,5-Bis-( 4-acetyl-3-hydroxy-;;-methoxyphenoxy) -pentan Eine lösung aus. 4,0 Teilen 1 ,5-3is-( 5-Eiethoxy-2-methylchroiQon-7-yloxy)-pentan und 2,0 Teilen ICaliuniiydroxyd in 20 Teilen *,7asser und 20 ^eiler·. Äthanol v/urde 1 Stunde zum Üüclcfluß erhitzt, dann mit V/asser verdünnt, mit konz. Salzsäure angesäuert und ergab einen braunen Niederschlag.

BAD

009833/2281

Dieser Feststoff wurde aus Äthanol um :ristallisiert und ergab 1,0 Teil 1,5-Bis-(4-aeetyl-3-hydroxy-5-methoxyphenoxy)-pentan mit einem P. von 130~152°C, Dieses Material war identisch mit dem oben unmittelbar aus 2,4-Dihydroxy-6-methoxy-acetojjhenon hergestellten trodukt.

. (b) 1,5-Bis-(2-carboxy-5-methoxychromon-7-yloxy)-pentantrihydrat Gemäß Beispiel 1 (b) wurden 2,16 Teile 1,5-Bis-(4-acetyl-3-hydroxy-5-methoxyphenoxy)-pentan mit Diäthyloxalat zu 1,45 Teilen 1,5-Bie-(2-carboxy-5-methoxychromon-7-yloxy)-p^ntan-trihydrat als blaß gelbe Nadeln mit einem P. von 159-17O⁰C.(unbestimmter P.) aus Äthanol-Dioxanumgesetzt. .

Analyse für 0₂-j^2i^Qi2^2⁰
ber.: G 54,5 H 5,06 ?t
gef.: C 54,6 H 4,9 #

(c) 1,5-Bis-(2-carboxy-5-methoxychronon-7-yloxy)-pentan-di- . natriufflsalz

Gemäß BeiB iel 1 (c^ wurden 1,03 Teile 1,5-Bis-(2-carboxy-5-meth~ oxychromon-7-yloxy)-pentan-trihydrat mit liatriumbicarbonat zu 1,0 Teilen 1,5-Bi8-(2-carboxy-5-methoxychromon-7-yloxy)-pentandinatriumealz als weißer Peststoff umgesetzt.

B e i s ρ i e 1 6

(a) 1,5-Bi8-(5-acetyl~4-hydrxyo-2-methoxyphenoxy)-pentan Gemäß Beispiel 2 (a) wurden 7,3 Teile 2,5-Dihydroxy-4-inethoxyfliöetopienon mit 1 ,^--Dibrpaipentan zu 5,15 Teilen 1,5-Bis-(5-acetyl-4-hydroxy-2-raethoxypher.oxy)-pentan mit e;nem P. von 145-148⁰O. umgesetzt.

009839/2281

.BAD.

Analyse für C23H₂₈O₀

ber.: C '63,88 H 6,53 <$ -

gef.: C 63,9 H 6,56 y* .

(b) 1,5-Bis-(2-carboxy-7-methoxychromon-6-yloxy)-pentandihydrat

Gemäß Beispiel 1 (b^ wurden 2,5 Teile 1, 5-Bis-(5:-acetyl-4-hydrΌxy-2-methoxyρhenoxy)-pentan mit Diäthyloxalat zu 1,25 Teilen 1,5-Bis-(2-carboxy-7-inethüxychromon-6-yloxy)-pentan umgesetzt, das aus Dioxan als Dihydrat umkristallisierte} P. 256-260⁰C. Analyse für C₂₇H₂₄O₁₂2H₂0 '

ber.: C 56,25 H 4,86 <?,
fief.: C 56,0 H 5,10 $

(c) 1,5-Bis-( 2-carboxy-7-methoxychromon-6-yloxy)-pentandinatriumsalz

gemäß Beispiel 1 (c) wurden 0,76 Teile 1,5-Bis-(2-carboxy-7-methoxyehrojüon-6-yloxy) -pentan-dihydrat mit Natriumbicarbonat zu 0,6 Teilen 1,5-Bis-(2-carboxy-7-methoxychromon-6-yloxy)-pentandinatriumsalz umgesetzt. .

Beispiel 7

(a) 2,5-Dihydroxy-4-(2-hydroxypropoxy)-acetophenon 8,4 Teile 2-Hydroxy-4-(2-hydroxypropoxy)-acetophenon wurden in einer Lösung aus 12,0 Teilen Kaliumhydroxyd in 100 Teilen Wasser gelöst. Diese Lösung wurde gerührt und während der langsamen Zugabe einer Lösung von 12,0 Teilen Kaliumpersulfat in 250 Teilen. Wasser auf 15-2O⁰C. gehalten. Nach 4,5 Stunden war die Zugabe beendet, und die !.lischung wurde dann 18 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen.

BAD ORIGINAL

009839/2281

Die Heaktionsmischung wurde mit konz. Salzsäure auf einen ρΗ-Y/ert von 3 angesäuert; das ausfallende, nicht umgesetzte 2-Hydroxy-. 4-(2-hydroxypropoxy)-acetophenon wurde äbfiltriert. Die wässrige lösung wurde zwiemal mit Äthylacetat gewaschen imd dann auf einem Y/ass er dampfbad 1 Stunde mit 80 Teilen lconz.. Salzsäure erhitzt.

Die wässrige lösung wurde abgekühlt , der auskristallisierende braune Peststoff wurde abfiltriert und in einem Ofen getrocknet. Die Extraktion des filtrates mit Äthylacetat lieferte eine weitere Xenge desselben r.Iaterials. Das Rohprodukt .wurde aus Äthanol unilcristallisiert und ergab 2,21 Teile 2,5-D.^:.hydroxy-4-(2-hydroxypropoxy)-acetophenon als leicht braunen Peststoff mit einen ]?. von 186-188⁰G.
Analyse für C, .,H.. .Op-.

ber.: · 0 58,4 ■ H 6,24 ^
■gef.:■ C 58,8 H 6,26 ^c/o

(b) 1., 5-Bis-( 5-acetyl-4-hydroxy-2-( 2-hydroxypropoxy) -jjhenoxy) pentan-monohydrat

Gemäß Beispiel 2 (a) vmrden 7,0 Teile 2,5-Dihydroxy-4-(2-hydroxypropoxy)-acetophenon mit 1,5-Dibrompentan zu 2,17 Teilen 1,5-Bis-( 5-acetyl-4-hydroxy-2-( 2-hydoEKypropoxy)-phenoxy)-pentan umgesetzt, das aus Äthanol als Ilonohydrat umkristallisiert wurde; F₀ 122⁰C.
Analyse für G₂YH^gO₁QH₂O

ber.: G 60,2 H 7,05 <$>'■·

gef..: G 60,6 H 7,07 f ' ■ '

BAD

009839/2281

1533882

(c) 1,5-Bis-(2-ä^;(;hoxycarbor-yl^-(Z-]iydroxypropoxyi-c]iro:nQn»6- t ; yloxy)-pentan ' .....

Zu einer aus 0,735 Teilen Natrium in 10,0 Teilen. Äthanol herge-. stellten TJatriumäthoxydljsun;; in Äthanol wurde unter Rühren eine Auf schlämrtiurg aus 2,17 Teilen 1,5-Bis-( 5-acetyl-4-hydroxy-2-(2-hydroxypropoxy)-phenoxy)-pentan-monohydrat und 2,,92 Teilen D-äthyloxalat in 15,0 Te.'.len Dioxan und 5,0 Teilen Äthanol zugegeben. Es wurden 15,0 Teile Diäthyläther zu efii.^t, im^ die v/uTde unter Rühren 5 Stmden zum Rückfluß erhitzt»

Dann wurden DiilthylMtaer und Vasser zu~ef^eben, und die v,'H3srige Schicht wurde abgetrennt uno mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die angesäuerte Losung vmrde ;:iit Chloro^orr. ext.-ahiert, der Ciiloroforriextrb.ict wurde über v^-oaa'freiem Hatriurasulfat aetroclcnet, filtriert, und nach Abdar.ofer. des Lösimr-s.r.ittels -»--.irde ein rotes Öl erhalten; dieses vmrde in .".ohanol ..relöst J-.i xle Lösung mit υ,5 Teilen iconz. Salzsäure 15 Minuten zum iiüe^fluß erhitzt«,

liach Abliühlen kristallisierten 1,95 -eile eines gelben Feststoffes aus. Dieses Material vrarde aus Dioxan um.'.ristallibiert .un-i ergab 1 , 5-±>is-( 2-ä;ho:-cycarboiiyl-7-( 2-hydroxypropoxy) -chroi.ion-6-yloxy) pentan als gelber. Peststoff Fiit β_ηβτ, Y. von 1fe0-.183°0<, Analyse für G35H^Q-O₁ . ■-■-.'

ber.: C 61,39 - H 5,89 ^ . '

gef.: C 62,0 H 6,14 4 - . ■ ' '.

^BAD

0 0933 9/2281

(d) 1, 5--Biä--( 2-curboxy-7-( 2-hydroxyjropoxy) -chroinon-6-yloxy) pentan '

Sine Li)SUn^ aus 1,7 Teilen 1,5-Bis-(2-äthoxycarboπyl-7-(2-]lydΓoxyiJrqpoxy)-clH·OIJlon-6-yloxy)-pentan zusammen mit 4,0 Teilen . Natriumbicarbonat in 50 Teilen V/asser ymrde 1,5 Stunden unter Rühren erhitzt. Die erhaltene Lösung vmrde mitTierkohle behandelt, filtriert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die erhaltene Suspension wurde auf einem Yfasserda:-:pfbad 20 Ilinuten erhitzt, der Feetstoff \mrde abfiltriert, mit Vfasser gewaschen, getrocknet und ergab 1,3 Teile 1 ,^c5-BiB-( 2-carboxy-7-( 2-hydroxypropoxy)-chromon-6-yloxy)-i-entan als gelben Peststoff mit einen P. ν η 2"38-24O⁰C. Analyse für ^C31^H32^O14

ber.s C 59,21 H 5,13 1»
ßef.s G 58,8 H 5,28 ^

(e) 1,5-Bis-(2-earboxy-7-(2-hydroxypropoxy^N-chromon-6-yloxy)-penta*-dinatriiimsalz

Geraäi3 Beispiel 1 (c) wurden 0,8 Teile 1,5-Bis—2-carboxy-7-(2-hydroxypropox3^rV-chroinon-6-yloxy-pentan mit Natriumbicarbonat zu 0,8 Teilen 1,5-Bie-(2-carboxy-7-(2-hydroxypropoxy)-chromon-eyloxy)-pentan-(linatriunisal:: untiesetst.

Beispiel 8

1,3-.Bi8-(2-carhoxy-5-hydroxychroinon-7-yloxy)-|)ropan-2-ol

(a) t j,3-BiS-(2-carboxy-5-hydroxychromon-7-yloxy}--propan-2-olmonohydrat

Eine lösung aus 0,95 Teilen \,3-Bis-(5-benzyloxy-2-carboxychromon-7-yloxy)-propan-2-ol-nonoh: trat in 10 Teilen 45-^igem Bromwasserstoff - Essigsäure und 10 Teile Eisessig \'rarde 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Lüsung in 150 Teile eiskaltes V/asser gegossen und ergab einen gr"^:nen Niederschlag, der getrocknet und aus Äthanol iiisristallisiert v.Tirdej so -.nirden 0,34

00983 9/2281

Teile 1, 3-Bis-(2-cai^sboxy-5-hydHxychromon-7-yloxy)-propan-2--olmonohydrat mit einem F. von 245-246⁰C. erhalten. Analyse für C₂₅H₁₆O₁₅H₂O

ber.: C 53,0 H 3,46 $> get.χ G 53,1 H 3,3 #

(b) 1,3-Bis-(2-carboxy-5-hydroxychromon-7-yloxy)-propan-2-oldinatriumsalz

Gemäß Beispiel 1 (c) wurden 0,336 Teile 1,3-Bis-(2-carboxy-5-hydroxychromon-7-yloxy)-propan-2-ol-monohydrat mit ITatriumbicarbonat zu 0,31 Teilen 1,3-Bis-(2-carboxy-5~hydroxychromon-7-

yloxy)-propan-2-ol-dinatriumsalz- umgesetzt.

Beispiel 9

1,3-Bis-(8-allyl-2-äthoxycarbonylchromon-5-yloxy)-propan-2-ol

(a) 3-Allyl-2,6-dihydroxyacetophenon

31,4 Teile 6-Allyl-oxy-2-hydroxyacetophenon wurden in einem Bad

an erhitzt, dessen Temperatur allmählich ron 140 C/erhöht wurde.

Bei 180 0. begann eine exotherme Reaktion; die' Badtemperatur wurde auf 180-190⁰C. gehalten, bis die Reaktion fast beendet war. Dann wurde die Badtemperatur 30 Minuten auf .200⁰C. erhöht. Das erhaltene Öl wurde durch Destillation gereinigt; die 21,4 Teile 3-Allyl-2,6-dihydroxyaceto Jienon mit einem Kp._1mm134-137°0. verfestigten sich nach dem Abkühlen und hatten einen P. von* 66-68⁰C.
Analyse für C₁ -|Η₁₂°3

ber.: C 68,8 H 6,25 $>
gef.i C 69,2 H 6,28 $ ' .

0 09839/2281

■■■-■■■■ - 45 -

V ("b) 1 ,-J-Bis-C 1 -acetyl-^-allyl^-hydroxyphenoxy)-propan-2-ol , Zvl einer Lösung aus 5 Teilen 3-AlIyI^, 6-dihydroxyacetophenon und ' 1,5 Teilen Epichlorhydrin in 30 Teilen Isoproyanol wurde eine Lösung aus 0,9 Teilen Kaliumhydroxyd in 10 Teilen Isopropanol· . ",. (-zur Vervollständigung der letztgenannten Lösung war ein wenig Wasser notwendig) zugegeben. Diese Mischung wurde 2 Tage zum - Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Yfasser aufgenommen und 3 iial mit je 50 Teilen Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde nach dem Trocknen eingedampft und ergab ein öl, das sich laut Dünnschichtchromatographie als eine Ivlischung aus vielen Komponenten erwies. Bs ist möglich, die 4 Teile dieses Öles uurch wiederholte Extraktion mit heißen Petroläther (Siedepunkt 40-60⁰C.) ausreichend für die nächste Stufe zu reinigen.

(e) 1,3-BiS-"(8-allyl-2—äthoxycarbonylchro;iion-57Oxy)-propan-2-ol Eine Lösung aus 4 Teilen des obigen rohen Öles und 10 Teilen Diäthyloxalat in 80 Teilen trockenem Äther wurde zu einer Lösung aus 2,3 Teilen Natrium in 100 ^'eilen Äthanol und 20 .Teilen trockenem Äther zugegeben. Diese Mischung wurde unter Rühren 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt und nach Eingießen in überschüssigen Äther 3 Mal mit 100 Teilen Wasser extrahiert. Der vereinigte wässrige Extrakt wurde .-mit konz. Salzsäure angesäuert und 3 Mal mit je 50 Teilen Chloroform extrahiert. Nach Trocknen - (ITa₂SO^) wurde, das Chloroform abgedampft und das restliche Öl

in 30 Teilen Äthanol aufgenommen, dem einige Tropfen&onz. : Salzsäure zugefügt worden waren. Dann wurde die Lösung einige .■,-".; Minuten zum ^xiückfluß erhitzt; nach dem Abkühlen kristallisierten sÄ^v- :1j6 Teile des Produktes aus, das nach Unkristallisation aus

einen F. von 153-155⁰C. hatte·

IS!

009839/2281 bad or.s.nal

Analyse für C^i^^H ■ - ,;. '

ber.: C 65,5 H 5,3 ^cß> .■,-.■-.·■-..-■.-" -.-..■-..;. <j.?.*v-- · gef.: G 65,8 H 5,37 ^cp . · .

(d) 1,3-^is-(8-allyl-2-carb'jx^"chroLion-v-yloxy)-_:'ropan-2-ol 0,75 Teile des obigen Esters wurden in 40 Teilen Metha-.ol suspen-__ diert, und es wurde ein genaues Äquivalent an 0,93H-Hatriumhydroxyd in 2,7 Teilen Methanol zu efügt. Diese Lösung wurde 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt, dann v/urde das !.!ethanol unter verminderten Druck entfernt. Der verbleibende Peststoff wurde in Wasser aufgenommen und angesäuert. Die ausfallende Säure wurde - *i aus Äthanol und V/asser umkristallisiert und ergab 0,5 Teile mit einem i¹. von 214-218⁰C. (u.Zers.) mit einem hauptsächlichen "Verlust an Wasser.
Analyse für O₂₉H^₄O₁ .,2H₂O

ber.: C 59,6 H 4,8 ^
gef.: C 60,2 H 4,3 f>

Diese Säure vmrde in einer äauivalenten klenge einer ITatriumbicarbonatlösung gelöst und zum Dinatriumsalz gefriergetrocknet. Beispiel 10 \

(a) 1,3-Bis-(4-acetyl-2-allyl-3-hydroxyphenoxy)-propan-2-ol Zu einer aus 0,3 Teilen Hatrium und 50 ^eilen Äthanol hergestellr ten liatriumätlioxydlösung vmrde eine Lösung aus 4,8 Teilen 3-Allyl-2,4-dihydroxyacetOijhenon, 1,19 feilen Epiclitorhydrin und 10 Teilen Äthanol gegeben. Diese Mischung vmrde unter Rühren 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt, dann vmrde die Lösung zur Trockne einge-' da.-ßft. Zum Rückstand wurde V/asser zugefügt und das öl in Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Natriumcarbonatiösung und Wasser gewaschen und dann über Na₂SO. getrocknet. ITach Ent-

009839/2281 ^{ßAD om}'^NAL

fernung des Trocknungsmittels wurde das Äther ab.;eda pft, dann wurde der noch etwas Ausgangsmaterial (durch DtinnscliiclitChromatographie nachgewiesen) enthaltende Rückstand zur Entfernung des größten 'feil des Verunreinigungen durch Extraktion^ mit ehießem Petroläther (Siedepunkt 60-80⁰O.) gereinigtf anschließend wurde aus Benzo^etrcaäther (Siedepunkt 60-80⁰C.) un ristalliciert. So wurde 1 Teil 1,3-"ie-(4-acet.Yi-2-allyl-3-hydroxyphenoxy)-propar,-2-ol mit einem P. von 1-37-139°G. erhalten. Analyse für C₂₅H₂₈O₇

ber.s G 68,2 H 6,4 # .
gef.8 G 67,4 H 6,4 ^

(b) 1 ,^-Bie-Ce-allyl^-oarboxyohromon^-yloxy) -propan-2-ol EineLösung aus 5_f9 Teilen 1,3-Bie-(4-acetyl-2-allyl-3-hydroxyphenoxy)-propan-2-ol und 10 Teilen Diäthyloxalat in 100 Teilen wasserfreiem Äther wurde zu einer Lösung aue 5 Teilen Hatrium in 90 Teilen Äthanol sugegeben. Diese Mischung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und dann 1 Stunde unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Nach Eingießen in Äther wurde die Lösung mit Wasser extrahiert und der wässrige Extrakt mit Salzsäure angesäuert und in Chloroform extrahiert« Das ölige Material war in diesem Zustand in Chloroform nicht leicht löslich, und ein feil des sich nicht'lösenden Materials wurde mit dem Extrakt vereinigt und dann zur Trockne eingsdanipft. Der Rückstand wurde in 30 Teilen Äthanol mit 6 Tropfen konz. Salzsäure aufgenommen und diese Lösung 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Die 3 TeiOßdes sich nach Abkühlen als gelbe Kristalle abscheidenden Produktes echienen eine Mischung von Säure und Ester zu sein; daher wurde

00983 9/2281 bad original

durcn Zugabe eines entsprechenden Äquivalentes n-Natriumhydroxyd" in Methanol und 10 Minuten langes Erhitzen hydrolysiert. Diese Lösung wurde dann zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Wasser gelöst. Nach dem Ansäuern wurden an der Pumpe 2,3 Teile 1,^-Bis-iB-allyl-S-carboxyohromon-T-yloxy^propan-S-ol mit

einem unbestimmten F. zwischen 210-23O⁰C. gesammelt.
Analyse für C₂QH₂^O₁₁H₂O

ber.: 0 61,5 H 4,6 f '
gef.: C 61,4 H 4,7 #

Diese Sc-üre wurde in einer .äquivalenten Menge einer Natriumbicarbonatlbsung gelöst und zum Binatriumsalz gefriergetrocknet.

009839/2281

Claims (1)

1. Patent a η s ρ r ü c h e
   1.- Blschromonylverbindungen der Formel:

   HO₂C-

   0 - X - 0

   -CO₂H

   und funktioneile Derivate derselben, in welchen mindestens ein Substituent H-, R², R³, R^",■ R⁵ oder R ein anderer als ein Vi as s erst off atom, Halogenatom, eine Alkylgruppe oder eine substituierte Alkylgruppe ist, der Rest von R , R , R , H , E^ und R , die gleich oder verschieden sein können, steht jeweils für ein Wasserstoffatom oder einen anderen Substituenten als Wasserstoff, und X steht für eine gesättigte oder ungesättigte, substituierte oder uiisubstituierte, gerade oder verzweigte PoIyniethylenkette, die durch ein oder mehrere carbocyclische oder heterocyclische Ringe, Sauerstoffatome oder Carbonylgruppen unterbrochen sein kann.

   2,- Bis-chromony!verbindungen der JOrmel:

   HO₂G-

   0 -X-O

   und funktiohelle Derivate derselben, in welchen mindestens einer

   009839/2281

   - BAD

   der Substituenten R¹,. R², R³, R , R und R für eine Hydroxygruppe, Alkoxygruppe, substituierte Alkoxygruppe, ungesättigte Alkylgruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe oder Cyangruppe steht und die restlichen R¹, R², R⁵, R⁴", R⁵ und R gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine substituierte Alkylgruppe oder ein Halogenatom stehen, und X für eine gesättigte oder ungesättigte, gerade oder verzweigte, substituierte oder unaubstituierte Polymethylenkette stent, die durch ein oder mehrere carbocyclische oder heterocyclische Ringe, Sauerstoffatome oder Carboxylgruppen unterbrochen sein kann.

   3.- Bis-chromony!verbindungen der Formel:

   0-2-0

   -CO₂H

   7 ft

   und funktioneile Derivate derselben, in welchen R' und R gleich oder verschieden. 3ind und jeweils für eine Hydroxy gruppe, eine Alkoxygruppe, eine substituierte Alkoxygruppe, eine ungesättigte Alkylgruppe, eine llitrogruppe, eine Aminogruppe oder eine Cyangruppe stehen, und X für eine gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte, substituierte oder unsubstituierte Polymethylenkette steht_r die durch ein oder mehrere heterocyclische oder carbocyclische Ringe, Sauerstoffatome oder Carboxylgruppen unterbrochen.sein kann.

   009839/2281

   4. -Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3_f dadurch gekennzeichnet, daß X fur eine substituierte oder unsubstituierte, gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette steht, die durch ein oder ■ mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein kann und 3-7 Kohlenstoff at.;me enthält.

   5.- Verbindungen nach Anspruch 4-, dadurch gekennzeicmiet, daß X durch ein oder mehiare Hydroxylgruppen aubstituiert ist.

   6.- Verbindungen nach Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet, daß X eine 2-Hydroxy-triruethylengruppe oder j>-Hydro xy pent ainethylengruppe ist.

   7-.- Verbindungen nach Anspruch 1 bi3 6, dadurch daß X die entsprechenden Stellungen auf den Gnroinonmolekulen verbindet.

   §f·-Folgende Verbindungens
   ,i-i

   ,i-Bis-tii-caruoxy^-niethoxychronion-b-yloxyj-pentan; 1, ^-Bis-( 2 -carboxy -5-( 2-hydr oxypropoxy) -chronion-7-y loxy) -propan-

   1,3-Bi3-( 2 -carboxy -7-( 2-hy droxypropoxy) -cnroiEon-5-yloxy) -i-ropan-

   1,5-Bi3-(2-carboxy-7-(2-hydroxypropoxy)-crjomon-o-yloxy)-pentan; ,3 -B isι-(5 -benzy loxy-2 -carboxy ehr oiücn-7 -y loxy) -1; r opan-2 -o 1;

   ) -propan-2-ol;

   , -propan-2-ol;

   ,J-Bis~( 8-.allyl-2-carboxy cnronion-5-y loxy)-^r cpau-2-ol; , i-Bis-Ce-allz/'l^-carboxycnroiiion-T-yloxy) -propan-2-olj

   009839/2281

   1 -(8-Allyl-2-carboxyohr<Haon-7-ylaxy) -3-(2-carboxy-chromon-7-yloxy>-

   prbpan-2-ol}

   1,3-Bis-(2-carboxy-8-methallylchromon-7-yloxy)-propan-2-ol$ 1^-Bis-Co-allyl-o-brom^-oarboxychromon^-yloxyJ-propan^-olj 1-(S-Allyl^-carboxychromon-T-yloxy)-3-(2-carboxychromon-6-yloxy) -

   , propan-2-ol}

   1 ,5-Bis-( S-allyl^-carboxyohromon^-yloxy) -pentanj 1,3-Bis-(2-earooxy-8-nitrochromon--5-yloxy)-propan-2-ol;

   und funktioneile Derivate derselben* ·

   9.- Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 8 in Form ihrer Salze.

   O.-Verbindungen gemäß Anspruch 9 in Form ihrer Ammonium- oder Aminsalze. ■;■■., 11.- Verbindungen gemäß Anspruch 9 in Form ihrer Alkali-oder Erdalkalimetallsalze

   12.- Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 8,in porm ihrer Ester.

   13·- Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 8 in Form ihrer Amide.

   14.- Pharmazeutisches Präparat, umfassend eine Bis-chromonylverbindung gemäß Anspruch 1 bis 13 in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel oder anderen, aktiven Bestandteil.

   15.- Präparat nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Bis-chromony-!verbindung in Form eines Salzes vorliegt.

   16.- Präparat nach Anspruch. 14 und 15, dadurch gekennzeichnet, daß es in eir-r zur Verabreichung durch Inhalation geeigneten Form vorliegt.

   0 0983 9/2281

   .1¹JT.- Präparat nach Anspruch 16, dadurch, gekennzeichnet, daß es ei-ne Lösung oder suspension des aktiven Bestandteiles in Wasser umfaßt. ■

   18.- Präparat nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dal; es eine lösung des aktiven Bestandteiles in einem verflüssigten Treibmittel umfaßt.

   19.- Präparat nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichne, daß der festeV aktive Bestandteil mit einem festen Verdünnungsmittel verdünnt ist.

   20,- Präparat nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, daß das' feste Verdünnungsmittel Lactose ist.

   21.- Präparat nach Anspruch 14 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß es noch andere,-aktive Bestandteile enthält.

   ■■-"- t

   22,- Präparat nach Anspruch 14 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß es nocxi einen Bronchodilator enthält.

   23.--.Präparat nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß der Bronchodilator Isoprenalin, Adrenalin, Orciprenalin, Isoätharin oder ein Salz der-selben ist.

   24·- Präparat nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß der Bronchodilator Isoirenalinsulfat ist.

   25,- Präparat nach Anspruch 22 bis 24» dadurch gekennzeichnet, daß .der Bronchodilator in einer Menge von 0,1 -10" Gew.-°/°, bezogen auf die Bis-chromonylverbindung oder das funktionelle Derivat derselben, verwendet wird.

   009839/2281

   BAD

   26.- Verfahren zum Inhibieren der Wirkung von Antigen/Antikörper-Reaktionen, dadurch gekennzeichnet, daß man auf die Fläche der Antigen/Antikörper-Reaktion eine therapeutisch wirksame Menge . einer Verbindung oder einea Präparates nach Anspruch I bis 25 aufbringt. . ·

   27.- Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß die Bia-chromonylverbindung in Form eines Salzes verwendet wird. 28.- Verfahren zum Erleichtern von Asthma, dadurch gekennzeichnet,· daL man einem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung oder eines Präparates gemäß Anspruch 1 bis 25 verabreicht.

   29.- Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß 1-5ü mg Bis-chromonylverbindung verwendet werden.

   30.- Verfahren nach Anspruch 28 und'29, dadurch gekennzeichnet, dai; die Bis-chromonylverbindung in Form eines Salzes verwendet wird.

   31.- Verfahren zur Herstellung von Bis-ehromony!verbindungen der

   Formel:'

   0 -X - 0

   -CO^H

   und funktioneller _Derivate derselben, in welcher R¹, R², B? _t R^,

   ,{Tg

   R und R und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, *·'

   BAD ORIGINAL

   009839/2281

   dadurch gekennzeichnet, da^ man in ein oder mehreren Stufen (a) eine Verbindung der Formel:

   (b) eine Verbindung der Formel:

   (c) und eine Verbindung der Formel:

   A - X' - B ■ .

   in welcher Z für eine Hydroxygruppe und Y für ein Wasserstoffatom, eine Gruppe -COCH, oder eine Gruppe - "iOR¹ (wob^i R¹ für eine Alkyljrruppe steht) stehen oder Z und Y gemeinsam eine Kette

   W W

   -CO-GH=C-O- oder eine Kette -CO-CH₂-CH-O- (wobei W fur eine carboxyliscne Gruppe oder ein funktionelles Derivat derselben oder eine in ei-ne Caruongäuregruppe^umwandelbare Gi'uppe^oder ein funktionelles Derivat derselben/steht) bilden; Y' und Z¹ haben dieselbe Bedeutung wie ϊ und Z und i.L^ien vo:. Ϊ un-1 Z verschieden oder mit diesen gleich sein; A und B sind gleich oder verschieden und jedes steht für eine Gruppe, die mit'einer Hydroxylgruppe zur Bildung einer Ätherbindun_&- reagieren kann, oder eine der Gruppen A und B ijt eine solche, die in eine derartige reaktioarsiiiiiige Gruppe ν^βα.,,'^ϊίάνΐζ werden kann; :-.^i X' ist eine ^eIcLe Gr-^.e, äcL· die ^:3ϊ·=.^^& -Α'-λ'-L¹- {tu ,.'..Ij..^ ..·

   009839/2281 bad

   und B' die Reste von A und B nach der Bildung der Ätherbindungen dind) die gleiche Bedeutung wie X hat, zu einer·Verbindung der Formel:

   -X-

   umsetzt und gegebenenfalls sofort oder später Z und Y und Z'· und Y¹ in Ketten der formel -CQ-CH=O(GOOH)-O- oder funktioneile
   Derivate derselben zur Bildung einer Bis-(ohromon-2-carbonsäure) oder eines funktioneilen Derivates derselben umwandelt.

   32.- Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß A und/oder B für eine anionbildende.Gruppe stehen*

   35,- Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß A und/oder B fur ein Halogenatom oder eine Toluolsulfonat- oder
   iietkäiisulfonatgruppe stehen.

   34-.- Verfahren nach Anai ruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß A una/oder B für eine Eooxyd- oder Halogenh.ydringrup.pe stehen.

   35.- Verfahren nach-Ansprucn 31, dadurch gekennzeichnet, daß A oder B f^r eine Hydroxylgruppe steht und in eine aniabildende
   Gruppe ämgewiuidelt wird. ■ . '

   3o.- Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dau A und/oder B fur eine Vi-iylgruppe stent und in eine Epoxyd- oder Halogenaydringruppe umgewandelt wird.

   0 0983 9/2281

   37 v~ Verfahren nach Anspruch. 31 bis 36, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Anwesenheit eines Säurebindungsmittela durchgeführt wird, wenn A und/oder B für eine anionbildende Gruppe steht.

   38.- Verfahren nach Anspruch 31 "bis 37, dadurch gekennzeichnet, daß Y für eine Gruppe -COGH, und Z für eine Hydroxylgruppe und/ oder Y¹ für eine Gruppe -GOCH, und Z* für eine Hydroxylgruppe stern und Y und Z und/oder Ϊ¹ und Z¹ in eine Kette -CO-CH=C(COOH)Header einen Allylester derselben umgewandelt werden.

   39.- Verfahren naoh Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß die Umwandlung yon Y und Z und/oder Y¹ und Z" durch. Kondensation mit einem Öxalsäurederivat der formel*

   COR_q .

   • . R¹⁰ -C Λ¹²

   R¹¹
   erfolgt, wobei R° für ein Halogenatom oder eine Gruppe -OR¹

   steht (in welcher R¹ eine Alkylgruppe bedeutet); R und R sind beide Halogenatome; R steht für eine Gruppe OR¹, oder

   10 11 12

   R und R stehen gemeinsam für ein Sauerstoffatom und R ist ein Halogenatom oder eine Gruppe OR¹.

   40.- Verfahren nach Anspruch 391 dadurch gekennzeichnet, daß die Umwandlung von Y und Z und/oder Y¹ und Z¹ durch Kondensation mit einem Dialkyl,oxalat in Anwesenheit eines Kondensat ions katalysator» mit gleichzeitiger oder anschließender Cyclisierung des Reaktionsproduktes erfolgt.

   0983 9/2281· BADORiGiNAL

   41.- Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß als Dialkyloxalat DiäthyloxdJat verwendet wird.

   42.- Verfahren nach Anspruch 31-57, dadurch gekennzeichnet, daß, wo Y eine Gruppe -COCH₅ und Z eine Hydroxylgruppe und/oder Y¹ eine Gruppe -COCH₃ und Z¹ eine Hydroxylgruppe bedeuten, Y undZ und/oder Y' und ZΛ in Ketten » umgewandelt werden (wobei V für eine in eine Carbonsäuregruppe oder ein funktionelles Derivat derselben umwandelbare Gruppe steht) und die Gruppe V anschließend in eine CarbonscOiregruppe oder ein funktionelles Derivat derselben umgewandelt wird.

   43·- Verfahren nach Anspruch 31 bis 37» dadurch gekennzeichnet, daü, wo Y ein Wasseretoffatom und Z eine Hydroxylgruppe und/oder Y*· ein Was s erst of fat oia und Z¹ eine Hydroxylgruppe bedeuten, Y und Z und/oder Y¹ und Z' in eine Kette -CH-CH=C(COOH)-O- oder einen Alkylester derselben, z.B. durch Umwandlung von Z und/ oder Z' in eine Gruppe OM (in welcher M für ein Alkalimetallatom steht) umgeraidelt werden und das so gebildete Produkt anschließend mit Acetylendicarbonsäure oder einem Dialkylester derselben umgesetzt wird.

   44.- Verfahren nach Anspruch 31 bis 37, dadurch gekennzeichnet, da£-, wo Y eine Gruppe -COOR' und Z eine Hydroxylgruppe und/oder Y¹ eine GiEppe COOR¹ und Z¹ eine Hydi-oxylgruppe bedeuten, Y und' Z und/oder Y¹ und Z' in eine Kette -CO-CH=C(COOH)-O- umgewandelt werden.

   /* -CO-CH=C(V)-O-

   00 9839/22 81

   45·- Verfahren nach Ansprucn y\ bis 37, dadurch gekennzeichnet, da», λ'ο Y und Z eine Kette -CO-GH=C(V)-U- und/oder Y · und Z¹ eine Kette -CO-Gh=C(V)-O- bedeuten (wobei X die in Anspruch 42 definierte Bedeutung hat), die Gruppe V in eine _:Carbonsäure-, gruppe oder ein funktionelies Derivat derselben umgewandelt wird. '"...'·

   46.- Verfahren naoh ..Anspruch. 31' ols 37, dadurci: gekennzeichnet", dai. , wo Y und Z zusammen die Kette -CO-CH₂-CH(W)-U- und/oder Y¹ und Z¹ eine Kette -GO-CHp-CHi,.)-^- bedeuten (wobei W für eine Curbonstvuregruppe oder eine in Ansprucn 46 definierte Gruppe V steht), Y und Z und/oder Y' und Z¹ durch Dehydrierung, aid gegebenenfalls Umwandlung der Gruppe W in eine Carbons^uregruppe in eine Kette -CO-CH=G(COOH)-U- umgewandelt werden.

   47.- Verfahren zur Herstellung von Bio-chi'omony!salzen der Formel:

   NO₂C-

   0 - X - 0

   -CO₂N

   in welcher R bis R^b und X die in Ansprucn 1 angegebene Bedeutung haben uud H 'f«,r ein Salz-bildendes Kation ateht, dadurch gekennzeichnet, dair un eine Bis-oiiro^on;/!verbindung der Jormel:

   009839/2281

   BAD

   0 - Λ "- Ü

   in welcher R für ein .Wasserstoffatoia oder eine Ali.ylgruppe
   3teht, in das gew nschte Salz umwandelt.

   46.- Verfahren nach Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet, daß N far ein ein A:;. ..aniun-, Alkalimetall- oder Erdalkalimatallsalz

   bildendes Kation

   49,- Verbindungen der Formel:

   -.Y¹

   ü - X - C

   in welcher R¹ bid R , Y, Z, Y¹ mid Z' und X die in Anat-ruc.'i 35

   Eedeut.ing haben, vorausgesetzt, dam nociistens ein Y und Z oder Y¹ und Z¹ zusamiüen für eine Kette -XO-CH=C(COCH)-O- oder ein ruiiktioixsilles Derivat derseloen stehen.

   50.- Verfarreii zur Herstellung der Verbindungen gscäJ: Anspruch 49, dadurch geiLe-;iseic:.:iet, da.. ;:.α·ι in ein oder-'::;ehrere.i Söufen (a) eine Vercindu::^ der Formel:

   h.

   bad

   009839/2281

   1595382

   - 61 . (b) eine Verbindung der Formel:

   OH-

   -y»

   und eine (c) Verbindung der Formel: ·

   A - X.' - B

   in welcner A, B und X' die in Anspruch 35 definierte Bedeutung haben, umsetzt.

   Der Patentanwalt:

   00 983 9/2281

   BAD