DE2015573A1 - Ester von alpha-Aminomethyl-3-(hydroxy- oder hydroxymethyl)-4-hydroxybenzyl-alkoholen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenlgsberger - Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumstein jun. ₍.

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kyl mit 3 "bis 6 Kohlenstoffatomen "bedeutet, R¹ "bedeutet Wasserstoff oder Alkyl mit 1 "bis 3 Kohlenstoffatomen, Y "bedeutet eine Acylgruppe, wie eine Alkanoylgruppe mit 1 "bis 22 Kohlenstoffatomen, eine Alkenoylgruppe mit einer oder 2 Doppelbindungen und 4 "bis 22 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl-^ _H __^

Gruppe mit insgesamt 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, wobei 3 bis 7 Kohlenstoffatome in dem Cycloalkylring sind und worin η Hull, 1 oder 2 bedeutet, Phenpxyacetyl, Haphthalincarbonyl, Pyridincarbonyl, Phenyl- _n „ M worin η Hull, 1 oder 2 bedeutet und wo-

°^il2"^u""

rin das Phenyl unsubstituiert oder durch 1 bis 3 Alkylgruppen, die 1 bis" 4 Kohlenstoffatome enthalten, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Trifluormethyl, Dialkylamino mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Alkanoylamino mit t bis 6 Kohlenstoff-

1 2

atomen substituiert sein kann und Y und Y , die gleich oder verschieden sein können, bedeuten Wasserstoff oder eine der Acylgruppen, wie sie bei Y definiert wurden und wobei in der Formel I Mindestens eins von Y und Y nicht weniger als 4 Kohlenstoffatome enthält-, wenn R' tert.-Butyl oder Cycloalkyl bedeutet, und nicht / als 7 Kohlenstoffatome enthält, wenn R Wasserstoff ocler Alkyl mit Ausnahme von tert.-Butyl "bedeutet, und in der !Formel II mindesten
etoffatome enthält.

formel II mindestens eins Y und Y nicht weniger als 4

Beäeutet R in den Formeln I und II eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, so sind, Methyl, Äthyl, n-fropyl, Iscrpropyl, »-Butyl, Isobutyl und tert.-Butyl eingeschlossen*

Wenn in der Formel I oder in der Formel IX R Cycloalkyl mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, so sind eingesGhloesen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohe.nyl.

Wenn R¹ in der Formel I oder In der Formel II ©iae

mit 1 "bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, so sind eingeschlossen

Methyl, Äthyl, n-Pxopyl, und Ißopropyl.

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Wenn Y, Y oder Y in der Formel I oder in der Formel II Alkanoyl bedeutet, mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen, so sind eingeschlossen sowohl unverzweigte als auch verzweigte Alkanoylgruppen, "beispielsweise Formy!acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, 2-Methylbutanoyl, Pivalyl, 3-Methylpentanoyl, 3,3-Dimethyrbutanoyl, 2,2-Dimethylpentanoyl, Docosanoyl und 7,7-Dimethyloc-anoyl. Die verzweigten Alkanoylgruppen sind gegenüber den nichtverzweigten Alkanoy!gruppen bevorzugt.

1 2
Wenn Y, Y oder Y in der Formel I oder in der Formel II Alkenoyl mit einer oder zwei Doppelbindungen und mit 4 bis 22 Kohlenstoffatomen bedeutet, so sind beispielsweise eingeschlossen Crotonyl, 9-Octadecenoyl, 2,5-Hexadienoyl, 3,6-Octadienoyl, 10,13-Octädecadienoyl· und 5,13-Dooosadienoyl.

1 2
.Wenn Y, Y oder Y i.i der Formel I oder in der Formel II

Cycloalkyl-C Hp_n-C- bedeutet, so sind beispielsweise folgende Cycloalkancarbonyl- und Cycloalkanalkanoylgruppen eingeschlossen: Cyclopropäncarbonyl, I-Methylcyclopropancarbonyl, Gyclopropanacetyl, a-Methylcyclopropanacety1, 1-Methyl-cyclopropanacetyl, 2-Amylcyclopropanacetyl, Cyclopropanpropionyl, a-Methylcyclopropanpropionyl, 2-Isobutyl-cyclopr'jpanpropionyl, 2-iEexylcyclopropancarbonyl, Cyclobutanpropionyl, 2-Methyl-cyelo "butancarbonyl, 1 ,.3-Dimethyl-cyclobutancarbonyl, 3,3-Dimethylcyclobutäncarbonyl, Cyclobutanaeetyl, 2,2-Dimethyl-3-äthylcyclobutanacetyl, Oyclobutanpropionyl, Cyclopentancarbonyl, 1 «*Methyl-3-isopropyl-cyclopentancarbony1, Cyclopentanpropionyl, fSyololifsxancarbonylj CycloiicxanaGe-tyl. 4-Methylcyclohe2:anacetyl, Cycloheptancarbonyl, ^-Methylcycloheptanäcetyl und Cycloheptan^- propionyl.

Wenn Y, Ϋ" oder Y in der Formel I oder in der Formel II .

O . " ' ' ■ · - ■ ■/■ ^; ■·. .: ... - -G-G_nHg_n-(Phenyl oder substituiertes Phenyl) bedeuten, so sind Beispielsweise eingeschlossen: Benzoyl, Phenylacetyl, a-Phe-

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nylpropionyl, ß-Phenylpropionyl, p-Toluyl, m-Toluyl, o-Ioluyl, o~Äthylbenzoyl, p-Tert.-Butylbenzoyl, 3,4-Dimethylbenzoyl, 2-Methyl-4-äthylbenzoyl, 2,4,6-Trimethylbenzoyl, m-Methyl-phenylacetyl, p-Isobutylphenylacetyl, ß-(p-Äthylphenyl)-propionyl, p-Anisoyl, m-Anisoyl, o-Aniuoyl, m-Isopropoxybenzoyl, p-n-Butoxybenzoyl, 3-Methoxy-4-äthoxybenzoyl, 3»4,5-Irimethoxybenzoyl, 2,4,6-Triäthoxybenzoyl, p-MethoxypIienylacetyl, m-Isobutoxyphenylacetyl, 3,4-Diäthoxyphenylacetyl, ß~(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-propionyl, o-Jodbenzoyl, m-Brombenzoyl, p-Clilorbenzoyl, p-Fluor-"benzoyl, 2-Brom-4-chlorbenzoyl, 2,4,6-Trichlorbenzoyl, p-Chlorphenylacetyl, a-(m-Bromphenyl)-propionyl, p-Trifluormethylbenzoyl, 2,4-cli-(Trifluormethyl)-benzoyl, m-Trifluormetliylphenylacetyl, ß-(p-iDrifluorraethylph.enyl)-propionyl, 2-Methyl-4-mettL-oxybenzoyl, 3-Chlor-4-äthoxybenzoyl, ß-(3--Methyl-4-chlorphenyl)-propionyl, p-Dimethylaminobenzoyl, m-Diäthylaminobenzoyl, p-Dibutylaminobenzoyl, p-(N-Methyl-N-äthylamino)-benzoyl, o~Acetamidobenzoyl, m-Propionamidobenzoyl, p-Hexanoyl-aminobenzoyl, 3-Chlor-4-acetamidophenylacetyl, mid p-Acetamido-plienylpropionyl,

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Wenn T, Y oder Y in der Formel I oder in der Formel II Naphthalincarbonyl bedeuten, so sind eingeschlossen 1-Naphthalincarbonyl und 2-Naphthalincarbonyl.

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Wenn Y, Y oder Y in der Formel I oder in der Formel II Pyridincarbonyl bedeuten, so sind eingeschlossen Picolinoyl (2-Pyridincarbonyl), Nicotinoyl (3-Pyridincarbonyl) und Isonicotinoyl (4-Pyridincarbonyl).

Wie oben angegeben, kann in der Formel I, wenn R tert.-Butyl odor Cycloalkyl bedeuten, nicht mehr als cina von Y und Y weniger als 4 Kohlenstoffatome enthalten; und wenn R Wasserstoff oder Alkyl außer tert.-Butyl bedeutet, kann nicht mehr als eins von Y und Y weniger als 7 Kohlenstoffatome enthalten. In der Formel II enthalten mindestens eins von Y und Y nicht weniger als 4 Kohlenstoffatome.

Wegen der basischen Aminogruppe reagieren die freien Basen der

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Endprodukte, die durch, die !Formeln I und II, die oben angegeben wurden, dargestellt werden (und ebenso die Zwischenprodukte, die durch die Formeln III und I?, die weiter unten gegeben werden, dargestellt werden) mit organischen oder anorganischen Säuren unter Bildung von Säareadditionssalzen. Die Säureadditionssalze werden mit anorganischen und organischen Säuren hergestellt. Sie werden auf übliche Weise erhalten, beispielsweise, indem man entweder die Base direkt mit der Säure mischt oder wenn dies nicht geeignet ist, indem man entweder beide oder die Base und die Säure, getrennt in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel löst und die zwei Lösungsn mischt oder indem man die Base und die Säure zusammen in einem organischen lösungsmittel löst. Das entstehende Säureadditionssalz wird durch Filtration isoliert, wenn es in dem Reaktionsmedium unlöslich ist * oder durch Eindampfen des Reaktionsmediums, wobei das Säureadditionssalz als Rückstand zurückbleibt. Die sauren Komponenten oder Anionen in diesen Salzen sind selbst weder neu noch kritisch und daher kann jedes saure Anion oder jede säureartige Substanz, die in der Lage ist, mit der Base ein Salz zu bilden, verwendet werden. .

Repräsentative Säuren für die Bildung der Säureadditionssalze schließen ein, Ameisensäure, Essigsäure, Isobuttersäure, a-Mercaptopropionsäui«?, Trifluoressigsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Suecinsäure, Suecinamidsäure, Tanninsäure, Glutaminsäure, Weinsäure, Oxalsäure, Brenzschleimsäure, Zitronensäure, | Milchsäure, G-lykolsäuro, Glukonsäure, Tetrahydroxyadipinsäur,e, Ascorbinsäure, Penicillin, Benzoesäure, Phthalsäure, Salicylsäure, "3,5-Dinitrobenzoesäure, Anthranilsäure, Oholsäure, 2-Pyridincaruoüöäure_# Emboiisäure, ^-Jiydro:^-?.-naputlio.silure, Plcrin-8'äure, Chininsäure, Tropasäure, 3-Indolylessigsäure, Barbitursäure, p-Aminobenzolsulfönsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Isäthionsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Butylarsensäure, Methanphosphonsäure, saure Harze, Fluorwasserstoff, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Jodwasserstoff, Perchlorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Arsens_äure und ähnliche. '

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Alle die Säureadditionssalze sind wertvoll als Quellen zur Gewinnung der freien Base durch Umsetzung mit einer anorganischen Base. Wenn eine oder mehr der Eigenschaften, wie die Löslichkeit, das Molekulargewicht, physikalisches Aussehen, die Toxizität oder ähnliches, einer bestimmten Base oder oines Säureadditionssalzes die Form für den bestimmten Zweck ungeeignet erscheinen, lassen, so kann sie leicht in eine andere geeignetere Form überführt werden. Für die pharmazeutische Verwendung werden natürlich Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I und der Formel II mit relativ nicht toxischen pharmazeutischen annehmbaren Säuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Milchsäure, Weinsäure und ähnlichen verwendet.

I 1

^ Die Monoester der Formel I und der Formel II, worin Y Wasserstoff bedeuten, sind natürlich amphoter, da sie sowohl freie Phenol-als auch basische Aminogruppen besitzen und somit bilden sie Salze sowohl mit Säuren als auch mit Basen.

Die Ester der Formel I, worin Y Wasserstoff bedeutet, werden erfindungsgemäß erhalten, indem man ein Esterketon der Formel III:

R' Y-O f/ \\ C-CH-MH-R

worin R, R¹, Y und Y die unter Formel I gegebene Bedeutung besitzen, reduziert.

Ähnlich werden die Ester der Formel II, worin Y Wasserstoff bedeutet, erhalten, indem man ein Esterketon der Formel IV:

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reduziert.

Selbstverständlich muß man bei der Reduktion dieser Esterketone der Formeln II und IY zu den entsprechenden Esteralkoholen die Verwendung von Reduktionsmittel vermeiden, mit denen die c.arboxylisohe Estergruppe reduziert würde. Im allgemeinen ist es "bevorzugt, die gewünschte Reduktion entweder durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Platin oder Palladium, oder durch Verwendung von Alkalimetallborhydrid und einem niedrigen Alkanol durchzuführen. In den Fällen, wo eins oder "beide von Y und Y der Esterketone der Formeln III und IV eine olefinische Doppelbindung enthalten und es gewünscht ist, diese Unsättigung in dem Reduktionspro- S dukt zu erhalten (Formel I oder Formel II, worin Y Wasserstoff bedeutet) wird das Borhydridverfahren verwendet, da es gut bekannt ist, daß bei der katalytischen Hydrierung derartige Doppelbindungen reduziert werden. Die katalytisch^ Hydrierung wird üblicherweise in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Äthylalkohol, bei 20 bis 6O⁰O unter Druck, beispielsweise im Bereich von 1,40 bis 3,5 kg/cm (20 bis 50 pounds per square inch) in Gegenwart eines Palladium- oder Platinhydrierungskatalysators durchgeführt. Die Hydrierung.wird fortgesetzt, bis die theoretische Menge von Wasserstoff aufgenommen wird, berechnet auf übliche Art aus der Abnahme des Wasserstoffdruckes. Eine Hydrierungszeit von 4 Stunden oder weniger ist im allge- g meinen ausreichend. Nach Entfernung des Katalysators wird der Esteralkohol auf Übliche Weise isoliert, beispielsweise indem man einen Teil oder das gesamte Lösungsmittel aus der Reaktionsmischung abdestilliert, den ausgefallenen rohen Esteralkohol sammelt und ihn durch Ömkrlatailisötion auc einem geeigneten Lösungsmittel reinigt.

Die Esterketone der Formel II und der Formel IV, die als Ausgangsmaterial bei dem Reduktionsverfahren, wie es oben beeehrleben wurde, verwendet werden, werden erhalten, indem man die .bekannten und leicht zugänglichen nicht yeresterten Ketone mono- oder dl,verestert _9: wobei die Ketone die Formel V bzw.

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die Formel VI besitzen:

HO —(/ V- C-CH-NH-R

HO-CH₀

Formel V Formel VI

worin R und R» die unter den Formeln I und II gegebene Definition besitzen. Wenn R Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeutet, ist es, um die nicht gewünschte N-Aeylierung zu verhindern, vorteilhaft, das Keton der Formel V oder der Formel VI bevor die Veresterung ausgeführt wird, zu N-benzylieren (oder, wenn R Wasserstoff, bedeutet, zu N,N-dibenzylieren). Diese Schutz-N-benzylgruppen können natürlich, leicht durch katalytische Hydrierung entfernt werden, entweder auf der Ester-Keton-Stufe oder auf der Ester-Alkohol-Stufe (Endprodukt), wie es gewünscht wird.

Zur Herstellung der Moiioesterketone der Formel III, worin Y^f Wasserstoff bedeutet, wird das Ausgangs-3,4-dihydroxy-phenylketon (Formel V) mit einem Moläquivalent eines Säureanhydrids oder eines Säurehalogenids der entsprechenden Carbonsäure (Y-OH) behandelt, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säure-absorbierenden Mediums auf irgendeine geeignete Weise für die Acylierung von phenolischen Hydroxylgrupper¹ Bei einem bevorzugten Verfahren wird das 3,4-Dihydrcxyphenyr>£etoh (Formel V) mit 2 Moläquivalenten eines AlkaliraetitX^!,-■■*■>:U..l/ige;>>Alkylat3 behandelt, beispielsweise Natriursmethylat wad. «las entstehende Alkalineto 11-phenolat wird mit einem Moläqui"";aler,t des geeigneten Säurehalogenides umgesetzt, !--Halogen,beispielsweise dem Säurechlorid, Y-Cl. Die 4-Hydroxylgruppe in dem Auegangs-3,4-üihydroxyphenyl~ keton (Formel V) wird leichter aoyliert als die 3~Hydx^toxylgruppe und daher liefert eine Monoacylierung das gewünschte 4-Acyloxy-3-hydroxypheny!keton (Formel III, worin Y¹ Wasserstoff bedeutet).

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Die Monoesterketone der Formel IY, worin Y Wasserstoff bedeutet, werden leicht erhalten, indem man entweder übliche Verfahren zur Veresterung alkoholischer Hydroxylgruppen verwendet, ohne daß die phenolischen Hydroxylgruppen verestert werden oder vorzugsweise indem man den Diester (der - wie weiter, unten angegeben wird - erhalten wird) mit verdünnter Mineralsäure bei Zimmertemperatur verestert, um die 4-Acyloxygruppe in die 4~Hydroxygruppe überzuführen, während die 3~Acyloxymethy!gruppe intakt bleibt.

Die Diesterketone der Formel III und der Formel IV, worin X und Y jeweils Aeylgruppen bedeuten, werden erhalten, indem man J-Hydroxy^-aoyloxy-phenylketone (Formel III, worin Y Wasser- | stoff bedeutet) acyliert und die 5-Acyloxymethyl^4-hydroxyphenylketone (Formel IY, worin Y Wasserstoff bedeutet) werdenderen beschrieben erhalten, mit 1 Moläquivalent eines Säureanhydrids oder eines Säurehalogenids der geeigneten Carbonsäure (Y~OH), die entweder von dem Acylierungsmittel verschieden oder gleich ist, das bei der ersten Acylierungsstufe verwendet wurde. Wenn es gewünscht wird, dai Y und Y in dem Diesterket.on (Formel III und Formel IY) identisch sein sollen, ist es im allgemeinen bequemer, diese Produkte herzustellen, indem man beide Äcylgruppen in einer Stufe einführt, indem man 2 Moläquivalente des Acylierungsmittels verwendet, und dabei direkt das gewünschte Diesterketon erhält, ohne daß man das zwischenzeitlich g gebildete Monoesterketon isoliert. Wird das Alkalimetallphenolatverfahren verwendet, so werden die Ausgangs~3,4--dihydroxy~ phenylketone der Formel Y natürlich mit 2 Moläquivalenten von Alkalimetall-niedrig-alkylat umgesetzt, um beide phenolische Wasserstoffatome mit dem Alkalimetall zu ersetzen, wohingegen für die 3-Hydroxymethy1-4-hydroxyphenylketone der Formel VI nur 1 Moläquivalent des Alkalimetallalkoholates erforderlich 1st.

Zur Herstellung der Diesterketone der Formel IV besteht zu dem obigen beschriebenen Verfahren eine Alternative darin, daß man ein 3-Acyloxy-4-(a0yloxymethyl)-acetophenon bildet, dieses zu

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3-Acyloxy-4-(acyloxymethyl)-a~l3roiiiacetophenon bromiert' und dieses mit dem geeigneten Aminierungsmittel der Formel R-NHg, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, aminiert.

Die Herstellung der Ester der Formel I und der Formel II, worin

Y Acy!bedeutet, geschieht im allgemeinen durch Veresterung der entsprechenden Esteralkohole der Formel I und der Formel II,

worin Y Wasserstoff bedeutet. Diese Veresterung wird geeigneterweise durch Behandlung eines Säure (starken)-Additionssalzes des Esteralkoholes, beispielsweise eines Hydrohalogenids oder Methansulfonats, mit dem geeigneten Säurehalogenid der Formel Y-HaIogen, vorzugsweise dem Säurehalogenid Y-Cl, durchgeführt, worin Y die gleiche Bedeutung hat, wie es oben bei den Formeln

I und II angegeben wurde.

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Die Ester der Formel II, worin Y Wasserstoff und Y Acyl bedeuten, werden alternativ vorzugsweise durch Hydrolyse der Triester

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der Formel II erhalten, worin Y, Y und Γ je Acyl bedeuten, mit ./verdünnter
YMineralsäure bei Zimmertemperatur, um die 4~Acyloxygruppe in die 4-Hydroxygruppe zu tiberführen, während die zwei anderen Estergruppen intakt bleiben.

Die erfindungsgemäßen Ester, die in ihrer Basenform die.oben,Bn-

lnjcratrachea gegebenen Formeln I urd II besitzen, sind, wenn sie oral,f intraduodenal oder intravenös warmblütigen Säugetieren verabreicht werden, wertvolle Mittel für die Erzeugung sympathomimetischer Wirkungen von wesentlich längerer Dauer als die entsprechenden nicht veresterten sympathomimetisehen Mittel sind.

Allgemein genagt, zeigen die Diester vier Formel I und dar Formel

II (worin Y Acylbedeutet) längere D_auer ihrer sympathomimetischen Wirkung als die entsprechenden Monoester der Formel I und der Formel II (worin Y Wasserstoff bedeutet). Besonders bevorzugte Ausführungsformen dieser Erfindung sind die Ester der sympathomimetisehen Mittel, beispielsweise 3,4-Dihydroxy-a-CLaopropylaminomethyl)-benzylalkohol und besonders 3,4-Dihydroxy-a-(tert.-butylaminomethyl)-benzylalkohol, die wertvolle bronchodilatatorische Wirkung aufweisen. Diese besonders bevorzugten

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Ester, welche die sind, die die Formel I besitzen, worin R Wasserstoff und R Isopropyl- oder tert.-Butyl bedeuten, zeigen nicht nur längere Bauer der-bronchodilatatorischen Wirkung als die entsprechenden, nicht veresterten bronchodilatatorischen Mittel, wenn sie oral, intratracheal, intraduodenal, oder intravenös warmblütigen Säugern verabreicht werden, sondern sie zeigen auch vorteilhaft niedrige cardiovaskuläre Wirkungen als die entsprechenden nicht veresterten Verbindungen.

In anderer Hinsicht schließt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung sympathomimetiseher Wirkungen Iai2ger Bauer in warmblütigen Säugetieren ein, das dadurch gekennzeichnet ist, J daß man dem Säugetier eine.wirkungsvolle Menge des Esters der als freie Base, die oben angegebene Formel I oder Formel II besitzt/^Sei aer^cxu3führung des erfindungsgemäßen Ver» fahrens werden die oben angegebenen Ester oral verabreicht, in der gleichen Weise, wie es von den entsprechenden nicht veresterten sympathikomiinetischen Mitteln bekannt ist» So können sie zusammen mit anderen pharmazeutisch annehmbaren !Trägern, die üblicherweise für di© orale oder parenterale Verabreichung solcher Mittel verwendet werden, eingesetzt werden. Gewöhnlich werden sie mit üblichen pharmazeutischen feststoffen oder flüssigen Verdünnungsmitteln und frägera in !Tabletten, Kapseln, Sirupe, Emulsionen, lösungen, Suspension « nen oder ähnlichen verabreicht. Die Formulierungen können * übliche Verdünnungsmittel, wie Wasser, lactose, Starke, Magziesiumstearat, Talk, Gelatine, Calciumcarbonate gummi&rtig© Peststoffe und ähnliches enthalten. Ein besonders bevorzugtes Verfahren zur Verabreichung diecex" Ester (der SOrjael· I mid der Formel II) besteht darin, daß man AerosolpEäparationen zum Inhalieren verwendet, beispielsweise der tCblichea Art_s wie sie bei der Aerosoltherapie verwendet werden, wie b@i Behandlung von Bronchospasmen^ wobei ein sympatikomimetisehee Mittel mit wirkungsvoller bronchodilatatorischer Aktivität in geeignete Träger eingearbeitet wird, und ein inertes Ver~ sprühungsmittel in der Versprühungseinlieit verwendet wird.

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Eine typische Formulierung der Aerosolart enthält in Gewicht: 0,25 fo des Esters (der Formel I oder der Formel II) oder ein geeignetes pharmazeutisch annehmbares Salz davon, 39,75 1° TJ.S.P.Äthanol, 48 $> Di chlort et rafluorätlian und 12,00 $> Dichlordifluormethan.

Die individuelle Dosiseinheit kann gewünschtenfalls variieren. Im allgemeinen ist es bevorzugt, in einen festen Trägerstoff, eine Tablette oder Kapsel ungefähr 0,1 bis 100 mg des Esters (der Formel I oder der Formel II) einzuarbeiten oder in einen flüssigen Träger ungefähr 0,1 bis 100 mg des Esters (der Formel I oder der Formel II) pro Teelöffel voll oder in ein Aerosol 0,02. bis 2 mg pro Antrieb einzuarbeiten. Die wirksame orale Dosis, umBronchodilatation zu erreichen, liegt in dem ungefähren lereich von 0,002 bis 2,0 mg/kg.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch 25U beschränken.

Beispiel 1

A.Eine Mischung von 25 g 3,4~Dihydroxyphenyl-tert.-butylaminomethylketon-hydrochlorid, 150 ml Buttersäure, gesättigt mit Chlorwasserstoff und 150 mi Buttersäurechlorid wurden auf einem Dampfbad gerührt, bis man eine klare Lösung erhielt (in ungefähr 6 Stunden) und die Lösung wurde dann auf dem Dampfbad 1 Stunde erwärmt. Ungefähr 50 ml des Lösungsmittels wurd"en unter vermindertem Druck aus der Reaktionsmischung abdestilliert, die dann abgekühlt wurde. Die Mischung wurde filtriert, um einen kristallinen Feststoff zu isolieren, der gut mit Diäthvläthcr gewaschen wurde und unter einem Gummituch über Nacht trockengesaugt wurde. Man erhielt auf diese Art 51 g 5,4-Bis-(butyryloxy)-phenyl-tert.-butyl-aminomethylketon-hydrochlorid als farblosen kristallinen Feststoff, Fp. = 212 bis 215⁰C (Zersetzung) (unkorr.)

B. Eine Mischung von 50 g 3,4-Bis-(butyryloxy)-phenyl-tert.-butylaminomethylketon-hydrochlorid, 200 ml 90$igem Äthylalkohol und 2 g 10bigem Palladium-auf-Tierkohle-Hydrierungskatalysator

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wurde 2 Stunden bei .5O⁰C und einem Anfangswasser st off druck von 3,5 kg/cm (50 pounds per square inch) hydriert. Die Hydrierungs-

. mischung wurde zur Entfernung des Katalysators filtriert. Das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat unter vermindertem Druck abgedampft und der entstehende Rückstand in 50 ml Isopropylalkohol aufgenommen, über Nacht bei 5° aufbewahrt und filtriert, um 3 g Feststoff zu entfernen. Das FiItrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, der so. erhaltene Rückstand wur<T.e in 50 ml Isopropylacetat gelöst und diese lösung wurde filtriert, um geringe Mengen eines.nicht löslichen Feststoffes zu entfernen. Beim Verdünnen des Filtrates mit wasserfreiem Diäthyläther schied sich aus der Lösung ein Feststoff ab. Dieser Feststoff wurde auf einem Filter gesammelt. Man erhielt so 20 g rohes 3,4-Bis«-(butyryloxy)- j «-(tert.-butylaminomethylj-benzylalkohol-hydrochlorid. Dieses Salz wurde in Wasser gelöst und dann wurde Ammoiiiumhydroxyd zugefügt, wobei/die freie Base, der 3,4-Bis-(butyryloxy)-α-(tert.-buty laminomethyl)-benzyl-alkohol, ausschied. Dieser Niederschlag wurde auf einem Filter gesammelt, gut zuerst mit Wasser und dann mit η-Hexan gewaschen. Diese Base, die bei 97 bis 99⁰O (nicht · korrigiert) schmolz, wurde in Isopropylalkohol gelöst und diese

• Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der entstehende Rückstand wurde in 30 ml Isopropylaeetat gelöst und dazu fügte man ätherische Chlorwasserstofflösung in einer Menge, die einen geringen Überschuß der erforderlichen Me?ige an Chlorwasserstoff lieferte, die erforderlich war, um die Basb in das Hydrochlorid zu überführen. Die Mischung wurde abgekühlt und das Inne- | re des Behälters wurde gerieben, um die Kristallisation in Gang zu setzen. Die Mischung wurde mit 100 ml Diäthyläther verdünnt und der feste Niederschlag wurde auf einem Filter gesammelt, mit wasserfreiem Diäthylather gewaschen und bei 70⁰C getrocknet. Man erhielt so 11 g 3,4-Bis-(butyryloxy)-a-(tert.-butylaminomethyl)-benzylalkohol-hydrochlorid als farblosen kristallinen Feststoff, der bei 136 bis 138⁰C (unkorrigiert) schmolz. Dieses Salz war wenigstens 20 fo in Wasser löslich. Der pH einer 1$igen wäßrigen Lösung dieses Salzes betrug 6,0; und ein Niederschlag schied sich ab, wenn der pH dieser Lösung auf 7,0 durch Zugabe von n/10 Natriumhydroxydlösung erhöht wurde. -

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Beispiel 2

A. Zu einer Mischung von 26 g 3,4-Dihydroxyphenyl-tert.-butylaminomethylketon-hydrochlorid in 200 ml Ν,Ν-Dimethylformamid unter Stickstoffatmosphäre fügte man 17 g Natriummet.iylat. Durch Destillation bei vermindertem Druck entfernte man 50 ml Flüssigkeit, kühlte die Mischung i\nd fügte unter Stickstoffatmosphäre 25 g Isobutyrylchlorid schnell bei 5 bis 25⁰C hinzu. Die Mischung wurde bei 25⁰C 1 Stunde gerührt und dann auf 70° C erwärmt und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Der entstehende Rückstand wurde in 400 ml Diäthyläther aufgeschlämmt und die Aufschlämmung wurde filtriert, um ungefähr 10 g nicht löslichen Feststoff zu entfernen. Die ätherische Schicht des Filtrats wurde abgetrennt, mit verdünnter wäßriger Natriumhydroxydlösung und dann mit Wasser gewaschen. Man erhielt eine Ätherlösung von 3,4-Blß-(i s obutyry1oxy)-pheny1-1 ert.-butylaminomethyIket on. Zu dieser Lösung fügte: man eine Lösung, die man erhielt, indem man 4 ml Chlorwasserstoffsäure zu 25 ml Wasser zugab und die entstehende Mischung wurde geschüttelt. Der sich so bildende kristalline Niederschlag wurde auf einem Filter gesammelt und bei 70⁰C getrocknet. Man erhielt so 8,5 g 3,4-Bis-(isobutyryloxy)-phenyl-tert.-butylamiiiomethylketon-hydrochlorid als farblosen kristallinen Puder, der bei 221 bis 223⁰C (Zersetzung) (unkorrigiert) schmolz.

B. Durch katalytische Hydrierung von 8,5 g 3,4-Bis-(isobutyryloxy)-phenyl-tert.-butylaminomethylketon-hydrochlorid in 200 ml 95/^igem Äthylalkohol in Gegenwart von 2 g 10bigem Palladium-auf-Kohle-Katalysator erhielt man 5,0 g 3,4-Bis-(isobutyryloxy)-a-(tert.-butylaiTiinometMylJ-ben^yls.llrohol-hydrochlorid ale farbloses kristallines Pulver, das bei 190⁰C (nicht korrigiert) schmolz.

Beispiel 3

A. Eine Mischung von 25 g 3,4-Dihydroxyphenyl-tert.-butylarainomethyl-keton-hydrochlorid, 100 g Isovalerylchlorid und 100 g Isovaleriansäure wurde auf einem Dampfbad 72 Stunden gerührt. Die Reaktionsraischung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur

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(ungefähr 25⁰O) aufbewahrt und dann erwärmt und filtriert, um 18 g Feststoff zu entfernen. Das Filtrat wurde unter verminder- ' tem Druck zur Trockne eingedampft, und der entstehende Rückstand wurde aus Isopropylacetat,das eine geringe Menge an Essigsäure enthielt, kristallisiert. Man erhielt so 11,2 g 3,4~Bis-(isovaleryloxy)-phenyl-tert.-butylaminomethyl-ketonhydrochlorid als farblosen kristallinen Feststoff, der "bei 220 bis 222⁰C (unkorrigiert) schmolz. Nach Umkristailisation einer Probe dieser Verbindung aus Isopropy!alkohol betrug der Schmelzpunkt 224 bis 225⁰C. · .

B. Durch katalytisehe Hydrierung von 11,2 g. 3,4-Bis-(isovaleryloxy)-phenyl-tert.-butylaminomethyl-keton-hydrochlorid in 250 ml 95$igem Äthylalkohol in Gegenwart von 2 g 10bigem Palladiumauf-Tierkohle-Katalysator erhielt man 3,6 g 3,4-Bis-(isovaleryl-Qxy)-a-(tert.-butylaminomethyl)-benzyl-alkohol-hydrochlorid als farblosen kristalliren Puder, _rder bei 173°C (unkorrigiert) schmolz.'Dieses Salz war in Wasser bei 25⁰C in einer Meng a von mindestens 20 $6 löslich. Der pH-Wert einer I^igen wäßrigen Lösung betrug 5,4 und wenn der pH-Wert dieser Lösung auf 7,0 eingestellt wurde, durch Zugabe einer: n/10 Hatriumhydroxydlösung, bildete sich ein Niederschlag. ·

Beispiel 4

A. Auf ähnliche Weise wie in dem obigen Beispiel 2 A. beschrieben, wurden 26 g ^^-Dihyäroxyphenyl-tert.butylaminomethylketon-hydrochlorid mit 17 g Hatriummethylat umgesetzt und das entstehende Natriumphenolatsalz wurde mit 25 g 3,3-Dimethylbutanoyl-chlorid umgesetzt♦ wobei man 7_s0 g 3,4-Bia-(3,3-dimethylbutanoyl)-phenyl-tert.-butylaminomethyl-keton-hydrochlorid als farblosen kristallinen Peststoff, der bei 225 bis 228⁰C schmolz, (Zersetzung, unkorrigiert), erhielt.

B* Durch katalytisehe Hydrierung von 7,0 g 3,4-Bis-(3,3-dimethylbutanoyloxy)-phenyl-tert.-butylaminomethyl-keton-hydrochlorid in 200 ml 95^igem Äthylalkohol in Gegenwart von 2g

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Palladium-auf-Tierkohle-Katalysator erhielt man 6,0 g 3,4-Bis-( 3,3-dimethylbutanoyloxy )-a-(t ert.-■butylaminomethyl)-lDenzyl-alkohol-hydrochlorid als farbloses kristallines Pulver, das

bei 226⁰C (nicht korrigiert) schmolz. Dieses Salz war in Wasser "bei 25⁰C mindestens 1 $ löslich.

Beispiel 5

A. Unter Stickstoffatmosphäre wurden26 g 3,4-Dihydroxyphenyltert.-butylaminomethyl-keton-hydrochlorid mit 17 g Natriummethylat in 200 ml Ν,Ν-Dimethylformamid gemischt und 50 ml lösungsmittel wurden unterhalb 40⁰C unter vermindertem Druck abdestilliert.

~ Danach wurden 31 g p-Toluylehlorid bei 5 bis 1O⁰C zugetropft. ™ Das Lösungsmittel wurde aus der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck abdestilliert, der entstehende Rückstand wurde in einer Mischung von Wasser und Diäthyläther aufgeschlämmt und die Aufschlämmung wurde zur Entfernung von 9,5 g unlöslichem Feststoff filtriert. Die Ätherschicht des Filtrates, die das 3,4-Bls-(p-toluyloxy)-phenyl-tert.-butylaminomethylketon enthielt, wurde abgetrennt, mit Wasser und verdünntem Natriumhydroxyd gewaschen und dann mit einer Lösung geschüttelt, die man erhielt, indem man 4 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure mit Wasser auf ein Volumen von 30 ml verdünnte. Nach Aufbewahren der Mischung für 1 Stunde boi Zimmertemperatur wurde der Niederschlag, der sich gebildet hatte, auf einem Filter gesammelt, mit DiäthyΙΑ äther gewaechen und aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhielt 14,0 g 3,4~Bis-(p-toluyloxy)-phenyl-tert.-butylaminomethyl-keton-hydrochlorid als farblosen kristallinen Feststoff, der bei 221 bis 224°C (unkorrigiert) schmolz. Die Löslichkeit dieses Salzes in Wasser bei 25⁰C war geringer als 0,1 $>.

B. Durch katalytische Hydrierung von 13,5 g 3,4-BiB-(p-toluyloxy)-phenyl-tert.-butylaminomethyl-keton-hydrochlorid in 220 ml wasserfreiem Äthylalkohol bei Zimmertemperatur in Gegenwart von

2,0 g1 Obigem Palladium-auf-Iierkohle-Katalysafor^s^^Mofäquivalent Wasserstoff (es waren ungefähr 30 Minuten erforderlich), erhielt man 8,0 g rohes 3,4-Bis-(p~toluyloxy)-a-(tert.-butylaminomethyl)-benzyl-alkohol-hydrochlorid als fein-

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pulverisierten Peststoff, der durch Behandlung mit einem Überschuß von 10bigem Ammoniumhydroxyd in die freie Base überführt wurde, die 4,3 g wog und bei 80 bis 84°0 schmolz. Diese Base wurde in das Methansulfonsäuresalz (4,3g) überführe't, ein farbloses kristallines Pulver, das bei 170 bis 172⁰C (unkorrigiert) schmolz. Das Methansulfonat war in Dimethylsulfoxyd in einer Menge von wenigstens 1 f» löslich. Wurde eine 1$ige Lösung in Dimethylsulfoxyd mit 3 Volumenteilen Wasser verdünnt, so schied sich kein Niederschlag ab. . ^ "

C. Zu einer lösungvon 1,1 g 3,4-Bis-(p-toluyloxy)-phenyl-tert.-butylaminomethyl-keton-methansulfonat (Pp. =185 bis 187⁰O, (unkorrigiert), die man durch Umsetzung der freien Base mit Methansulf onsäure erhalten hatte) in 20 ml wasserfreiem Methyl- f alkohol bei 5⁰C gab man unter Stickstoffatmosphäre und Rühren 100 mg trockenes Natriumborhydrid. Nach 5 Minuten wurde die Reaktion mit ungefähr 15 Tropfen Eisessig beendet, wobei man den pH der Mischung auf ungefähr 6 brachte. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft, mit "f'OO ml Diäthylather verdünnt und mit 100 ml einer 5$igen wäßrigen ITatriumbicarbonatlösung, nachfolgend nacheinander mit Wasser und gesättigter Watriumchloridlösung in Wasser gewaschen. Die wäßrigen Waschlösungen wurden vereinigt· und mitDiäthylather extrahiert und dieser Ex- ■ trakt wurde mit der ätherischen Lösung vereinigt, Über natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 1 g farbloses Öl erhielt. Dieses Öl, das der 3,4-Bis-(p-toluyloxy)-a-(tert.-butyl- g aminomethyl)-benzyl-alkohol war, wurde Mt 70 ml wasserfreiem.. Diäthyläther verdünnt und 0,14 ml Methansulf onsäure wurden züge-"" fügt. Beim Abkühlen bildete sich ein farbloser Niederschlag. Die Mischung wurde ao± ein Tuliuiien von xiijgexähr Tj ml βϊ"·»οητ.*η-triert und filtriert. Der farblose kristalline Peststoff, der so erhalten wurde und der 1,1 g wog, war das 3,4-Bis-(p-toluyloxy)-α-(t ert.-butylaminomethy1)-benzy1-alkohol-methansulfonat, identisch mit dem Produkt, wie es in Teil B. beschrieben wurde. Behandlung dieses Salzes mit Ammoniumhydroxyd setzte die freie Base;frei, die mit Essigsäure behandelt wurde, wobei man das Acetat als farbloeen kristallinen Peststoff, der bei 11O⁰O

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schmolz (unkorrigiert) erhielt. Beispiel 6

A. Unter einer Stickstoffatmosphäre gab man 8,1 g Natriummethylat zu 13 g 3,4-Dihydroxyphenyl-tert.-butylaminomethyl~ketonhydrochlorid in 200 ml Ν,Ν-Dimetnylformamid und destillierte 50 ml des Lösungsmittels aus der Reaktionsmischung "bei vermindertem Druck ab. Dann ließ man unter Stickstoffatmosphäre 7,8 g Isovalerylchlorid bei 20 bis 25⁰O dazutropfen und rührte die Mischung bei 25⁰C 1 Stunde. Das lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert und der entstehende Rückstand wurde in einer Mischung von 500 ml Wasser, 3 ml 35$iger wäßriger Natriumhydroxydlösung und 25 ml Diäthyläther aufgenommen. Die Ätherschicht wurde abgetrennt und verworfen. Die wäßrige Schicht wurde mit Essigsäure angesäuert und der Niederschlag, der sich bildete, wurde auf einem Eilter gesammelt und gut mit Wasser und η-Hexan gewaschen. Man erhielt so 12 g 3-Hydroxy-4-(^sovaleryloxy)-phenyl-tert.-butylamincmethyl-keton. Diese Base wurde in 500 ml wasserfreiem Äthylalkohol aufgeschlämmt und unter Rühren fügte man 68$ige Methansulfonsäure in einer Menge zu (5 ml), die ausreichte, um eine bleibende saure Reaktion in der Aufschlämmung zu erreichen, diese wurde dann gut gerührt, bis sich ein Niederschlag bildete. Der Niederschlag wurde auf einem Filter gesammelt und mit Äthylalkohol und Diäthyläther gewaschen. Man erhielt so 8,1 g 3-Hydroxy-4-(i sovaleryloxy)-phenyl-tert.-butylaminomethy1-keton-methansulfonat als farblosen kristallinen Peststoff, der bei 242 bis 245⁰O (Zersetzung)(unkorrigiert) schmolz.

B. Durch katalytische Hydrierung von 8,1 g 3-Hydroxy-4-(isovaleryloxy) «phenyl-t ert. -bu Iy iaiainoine ihyl-ket on-aietharxe« If onat., suspendiert in 250 ml 95#igem Äthylalkohol in Gegenwart von 3,0 g 10bigem Palladium-auf-iDierkohle-Katalysator erhielt man 4,8 g 3-Hydroxy-4-(isovaleryloxy)-a-(tert.-butylaminomethyl)-benzylalkohol-methansulfonat als farblosen kristallinen Feststoff, der bei 148 bis 150⁰C (unkorrigiert) schmolz. Die Löslichkeit dieses Salzes in Wasser bei 25⁰C betrug mindestens 5 j>.

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Beispiel 7

Eine Mischung von 13 g 3,4~Dihydroxyphenyl-tert.-butylaminoiiiethylketöh-hydroehlorid, 25 ml o-Toluylchlorid und 35 ml Trifluoressigsäure wurde 30 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der zurückbleibende Rückstand kristallisierte. Dieser Feststoff, der rohes 3,4-Bis-(o-toluylo2y)-phenyl-tert.-butylaminomethylketon-trifluoracetat war, wurde in wasserfreiem Äthyläther aufgeschlämmt und die Aufschlämmung wurde durch Behandlung mit Ainmoniumhydroxyd alkalisch gemacht. Die Itherschicht wurde abgetrennt und zuerst mit verdünnter wäßriger Hatriumhydroxydlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die Itherlösung wurde filtriert und das Filtrat wurde mit 4,5 g Metharisulfonsäure in 50 ml Isopropy!alkohol aufgeschlämmt. Der kristalline Peststoff, der sich ausschied, wurde auf einem Filter gesammelt und aus 100 ml Isopropylälkohol umkristallisiert und "bei 70⁰C getrocknet. Man erhielt so 1,5,8 g 3,4-Bis-(o-toluyloxy)-phenyl-tert.-butylaminometbyl-keton-methansulfonat als farblosen kristallinen Feststoff, der bei 134 his 137°C (Zersetzung)(unkorrigiert) schmolz. Wurde dieses Methansulfonat (15,5 g) katalytisch hydriert, wobei man ein Verfahren verwendete, das ähnlich dem war, wie in Beispiel 5 B« beschrieben, so erhielt man 12,8 g 3,4-Bis-(o-toluyloxy)-a-(tert.-butyläminomethyl)-benzyl-alkohol-methansulfonat als farblosen kristallinen Feststoff, der bei 151 bis 153⁰C (unkorrigiert) schmolz.

Beispiel 8 ,

Zu 50 g N-Benzyl-U-niethylamin in 200 ml !!,^-Dimethylformamid gab man portionsweise 57,2 g 5,4-Dinydrosy-a-chloracetopiienon, wobei die Mischung gelegentlich geschüttelt wurde. Die Mischung wurde 30 Minuten stehen gelassen und auf 70⁰C erwärmt und das U, U-Dimethyiformamid wurde abdestilliert. Der entstehende Rückstand wurde in 400 ml Wasser auf geschlämmt und das feste Produkt wurde auf einem Filter gesammelt, mit Wasser und Diäthylather gewaschen. Durch Behandlung des so erhaltenen 3,4-Dihydroxyphenyl-H-benzyl-N-methylaminomethyl-»ketons mit Methansulfonsäure erhielt man

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54,5 g des Methansulf onates, Pp. = 154 "bis 155⁰C (unkorrigiert). Verwendete man ein ähnliches Verfahren, wie es oben im Beispiel 6 A. beschrieben ist, 56,8 g dieses Salzes wurden mit 16,2 g Natriummethylat in N,N~Dimethylforwamid unter Stickstoffatmosphäre umgesetzt und dann wurden 16 g p-Toluylchlorid zugefügt, so wurde das 3-Hydroxy-4-(p-toluyloxy)-phenyl-N-benzyl-N-methylamincmethylketon gebildet, das durch Behandlung mit Methansulfonsäure in 32 g des Methansulfonates, Fp. = 214 bis 216°C (irikoxrigiert) überführt wurde. Die N~Benzy!gruppe wurde aus diesem Produkt durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von 2 g 10bigem Palladium-auf-Tierkohle-Katalysator entfernt, bis die berechnete Menge von 1 Moläquivalent Wasserstoff absorbiert war. Man erhielt so 20 g 3-Hydroxy-4-(p-toluyloxy)-phenyl-methylaminomebhy1-ketonmethansulfonat, Pp. = 188 bis 189⁰C (unkorrigiert). Dieses Salz wurde katalytisch in 200 ml 95#igem Äthylalkohol bei 25⁰C in Gegenwart von 2 g 10bigem Palladium-auf-Tierkohle-Hydrierungskatalysator hydriert, bis 1 Mcläquivalent Wasserstoff absorbiert war. Dies erforderte 8 Stunden, während der letzten 3 Stunden dieser Reaktionszeit wurde die Reaktionsmischung auf 50⁰C erwärmt. Man erhielt so 12,3 g 3-Hydroxy-4-(p-toluyloxy)-a-(N-methylaminomethyl)-benzyl-alkohol-mt!thansulfonat als farblosen kristallinen Peststoff, Pp. = 185⁰C (unkorrigiert).

Beispiel 9

A. Eine Mischung von 40 g 3,4-Dihydroxy-cc-chloracetoph.enon, 86 g Dibenzylamin und 300 ml wasserfreiem Isopropylalkohol wurde 4 Stunden am Rückfluß erwärmt. Nach Zugabe von 300 ml wasserfreiem Diäthyläther wurde die Reaktionsmischung abkühlen gelassen, der Peststoff (Dibenzylamin-hydrochlorid), der sich ausschied, wurde durch Pili.ruLion entfernt und das Piltrat wurde zur Trockne eingedampft. Der entstehende Rückstand wurde in 800 ml Isopropylacetat gelöst und diese Lösung wurde dreimal mit je 250 ml

Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Zu der trockenen Lösung fügte man 500 ml Isopropylalkohol und säuerte die Mischung durch Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropylalkohol an und kühlte. Der Peststoff (ein weiterer Teil des Dibenzylamin-hydrochlorids), der sich abschied, wurde

durch Filtration entfernt und das Flltrat vrarde unter vermindertem Druck konzentriert und Aceton wurde zn dem Rückstand gegeben, der fest wurde. Dieser Feststoff wurde auf einem Filter gesammelt. Man erhielt so 54 g ^^-Dihydroxyphenyl-HYN-dibenzylaminOmethyl-keton-hydroehlorld, das "bei 196 bis 198⁰C (unkorriglert) schmolz. Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie dem, das oben in Beispiel 7 beschrieben wurde, wurde dieses Produkt (35 g) mit 40 g p-Toluylehlorid in 50 Trlfluoressigsäure umgesetzt und das entstehende Esteraminsalz wurde in das freie Esteramin durch Behandlung mit Ammoniumhydroxyd überführt, und das freie Esteramin wurde mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropylalkohol behandelt, wobei man 38 g 3,4-Bis-(pt oluyloxy)-phenyl-H,N-dibenzylaminomethyl-keton-hydrochlorid ; erhielt, das bei 165bis 172°C (Zersetzung)(unkorrigiert) schmolz. ,

B. Zu 40 g 3,4-Bis-(p-toluyloxy)~phenyl-H,N-cUbenzylam'inomethyl-keton-hydrochlorid in 750 ml wasserfreiem Methylalkohol, d(?r bei 0 bis 3⁰C in einem Eisbad gerührt wurde, gab man allmählich während eines Zeitraumes von 20 Minuten 10 g ITatriumborhydrid. Die Reaktionsmischung wurde in einem Eisbad ί Stunde gerührt, dann wurde sie durch Zugabe von 13 ml Eisessig angesäuert, das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der feste Rückstand, der so erhalten wurde, wurde in einer Mischung von 250 ml Wasser, 25 ml konzentriertem Ammonlumhydrixyd und 400 ml Diäthylather aufgenommen. f Die Ätherschicht wurde abgetrennt, mit zwei 60 ml Anteilen von Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck durch Abdampfen konzentriert. Der so erhaltene ölige Rückstand, der rohe 3,4.-Bif;-(p-toluylosy)-«-$^;i,H-diüeJtizylaminomethyl)-benzy!-alkohol, wurde in 150 ml Isopropylalkohol " und 25 ml einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylalkohol gelöst. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt und der entstehende Rückstand wurde In 170 ml wasserfreiem Isopropylalkohol gerührt, während man auf dem Dampfbad erhitzte. Das sich abscheidende kristalline feste Produkt wurde auf einem Filter gesammelt»

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Dieses Produkt, das 35 g wog, wurde in 850 ml siedendem Methylalkohol gelöst und die Lösung wurde durch Abdestillieren unter vermindertem Druck aufkonzentriert, Ms die Lösung trübe wurde (Vermindertes Yolumen ungefähr 200 ml) und in einem Eisbad gekühlt. Der Peststoff, der auskristallisierte, wurde auf einem Filter gesammelt. Man erhielt so 25 g 3,4-Bis-(p-toluyloxy)-a-(N,N-dibenzylaminomethyli-benzyl-alkoliol-hydrochlorid als farblosen kristallinen Peststoff, der bei 221 bis 223⁰C (unkorrigiert) schmolz. Dieses Salz (24 g) wurde durch Behandlung mit Ammoniumhydroxyd in die freie Base überführt und die freie Base wurde in 100 ml Isopropy!alkohol gelöst und mit 3,67 g Methansulf onsäure in 25 ml wasserfreiem Isopropylalkohol behandelt. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt und das so erhaltene Methansulfonat wurde durch katalytische Hydrierung in wasserfreiem Äthylalkohol in Gegenwart von 10bigem Palladium-auf-Tierkohle-Hydrierungskatalysator debenzyliert, wobei £ie Umsetzung zuerst bei Zimmertemperatur und später bei 50⁰O durchgeführt wurde. Nach Entfernung des Katalysators wurde die Hydrierungsmischung unter vermindertem Druck auf ein Volumen von ungefähr 75 ml aufkonzentriert. Der kristalline Niederschlag, der sich bildete, wurde mit 100 ml Aceton gemischt und die Mischung wurde filtriert. Der so gesammelte Peststoff, der 18 g wog, und bei 176 bis 180⁰C (unkorrigiert) schmolz, wurde aus einer Mischung gleicher Teile von Aceton und wasserfreiem Äthylalkohol umkriatallisiert, wobei man 16 g 3,4-Bis-(p-toluyloxy)-a-(aminomethyl)-benzyl-alkoholmethansulfonat als farblosen kristallinen Feststoff erhielt, der bei 178 bis 181⁰C (unkorrigiert) schmolz.

Beispiel 10

A. Eine Mischung von 5o g 3,4-Bis-(benzyloxy)-a-brompropiophenon, 50 ml tert.-Butylamin, 250 ml N,N,-Dimethylformamid wurde bei Zimmertemperatur 24 Stunden aufbewahrt. Die Mischung wurde dann in 1500 ml Wasser gegossen. Der sich ausscheidende Feststoff, dor 3,4-B.tB-(benzyloxy)-phenyl-1-(tert.-butylamino)-äthyl-keton war, wurde in 50 g des Hydrochloride, Fp. » 157 bis 159⁰C (unkorrigiert) überführt. Dieses Salz wurde in

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250 ml 95$igem Äthylalkohol in Gegenwart von 2 g 10bigem Palladium-auf-lierkohle-Hydrierungskatalysator hydriert, bis die theoretische"Menge Wasserstoff, die für die Entfernung von zwei Benzylgruppen erforderlich war, adsorbiert war. Diese Reduktion dauerte ungefähr 1/2 Stunde. Das entstehende Produkt, das das 3,4-Dihydroxyphenyl~1- (t ert.-butylamino)-äthyl-keton-hydrochiorid war, war nach dem Aufschlämmen in Isopropylacetat ein farbloser kristalliner Peststoff, der 28 g wog und bei 237 bis 239⁰C (Zersetzung)(unkorrigiert) schmolz.

B. Ein 10 g Anteil des 3,4-Dihydroxypheny1-1-(tert.-butylamino)-äthyl-ketom-hydrochlorids wurde in 200 ml 95$igem Äthylalkohol in Gegenwart von 1Obigem Palladium-auf -!Eierkohle-Hydrierungskatalysator hydriert, bis 1 Moläquivalent Wasserstoff adsorbiert war* Dies erforderte 8 Stunden, wobei während der letzten 3 Stunden erhitzt wurde. Durch Entfernen des Katalysators und Isolierung des Reduktionsproduktes erhielt man 6 g 3,4-Dihydroxya-[1—(tert.-butylamino)-äthy1]benzy1-alkohol-hydrochlorid als farblosen, lEristallinen Feststoff, der bei 216⁰C (unkorrigiert) schmolz. . " ; ■

C. Eine Mischung von 13_y5 3j>4-Mhydroxyphenyl-1-(tert.-butylamino )-äthyl-keton-hydroehlorid, 18 g leovalerylchlorid und 50 ml Irifliioressigsäure wurde 1 Stunde am Rückfluß erhitzt und dann wurde das leicht flüchtige Material aus der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck abdestilliert. Der entstehende Rückstand wurde in Diäthylather—verdünntem Ammoniumhydroxyd aufgeschlämmt. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, zuerst mit verdünnter Hatriumhydr oxy dlö sung und dann mit Wasser gewaschen und eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt> der in 50 ml Isopropy!alkohol und 4 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure aufgenommen wurde. Die entstehende Lösung wurde unter vermindertem "Druck eingedampft und der so erhaltene Rückstand wurde aus IßOpropylacetat kristallisiert, wobei man 13- g 5,4~Bis-(isovalerylosijT)-phenyl-1 - (tert. -butylamino)-äthyl-keton-hydrochlorid als farblosen kristallinen Feststoff» der bei 181 "bis 183⁰G (unkorrigiert) schmolz, erhielt. Dieses Salz wuräe lcatalytisch hy-

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driert, wobei man ein ähnliches Verfahren verwendete, wie es in Beispiel 5 B. beschrieben war, und 10 g 3,4-Bis-(isovaleryloxy)-a-[i~(tert.-butylamino)-äthyl]benzyl-alkohol-hydrochlorid arhielt als farblosen kristallinen Feststoff, der bei 152⁰C (unkorrigiert) schmolz,

Beispiel 11

Unter Verwendung eines Verfahrens ähnlich dem wie es in Beispiel 7 beschrieben ist, wurden 15 g 3,4-Dihydroxyphenyl-1-(cyclopentylamino)-propyl-keton-hydrochlorid [Fp. = 108 bis 112⁰C (unkorrigiert)]; erhalten durch Umsetzung von 3,4-Bis-(dibenzyloxy)-phenyl-1-brompropyl-keton mit Cyclopentylamin und Debenzylierung des entstehenden '5,4~Bis-(dibenzyloxy)-phenyl-1-(cyclopentylamino)-propyl-ketons, Fp. = 150⁰C (unkorrigiert) durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladium-auf-Tierkohle] mit 25 ml p-Toluylchlorid in 35 ml Trifluoressigs'iure umgesetzt und das entstehende Esteraminsalz wurde in das freie Esteramin durch Behandlung mit Amraoniumhydroxyd überführt und das freie Esteramin wurde dann mit Chlorwasserstoffsäure behandelt, wobei man 18,9 g 3,4-Bis~(p-toluylcxy)-phenyl-1-(cyclopentylamino)-propylketon-hydrochlorid als farblosen kristallinen Feststoff erhielt, der bei 198 bis 201⁰C (unkorrigiert) schmolz. Dieses Salz (18,5 g) wurde katalytisch hydriert, wobei man das gleiche Verfahren, wie es in Beispiel B. oben beschrieben wurde, verwendete und wobei man 14,4 g 3,4-Bis-(p-toluyloxy)-cc-[i-(cyclopentylamino)-propyl]benzyl-alkohol-hydrochlorid als farblosen kristallinen Feststoff erhielt, der bei 180⁰C (unkorrigiert) schmolz.

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Zu 5,3 g 3,4~Bis-(p-toluyloxy)-a-(tert.-butylaminomethyl)-benzyl-alkohol-methansulfonat in 25 ml Eisessig gab man 2,1 ml Acetylchlorid und schüttelte die entstehende Mischung, bis man vollständige Lösung erreichte. Diese Lösung wurde konzentriert, wobei man einen Feststoff erhielt, der aus Isopropylacetat umkriatallisiert wurde. Man erhielt so das Methansulfonat des 3,4-Bis-(p-toluyluxy)-a-(fcert_t-titylarainomethyl)-benzyl-acetat5

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als farblosen kristallinen -Feststoff, der 1,2g wog und bei 155 bis 155°C (unkorrigiert) schmolz. -

Beispiel 13

A. Eine Mischung von 130 g 3-Chlo:methyl-4-hydroxyacetophenon, 650.ml Essigsäureanhydrid und 130 ml Acetylchlorid wurde 3 Stunden am Rückfluß erwärmt und dann wurde die Reaktionsmischung konzentriert und unter vermindertem Druck fraktioniert. Die Fraktion, die bei 135 "bis 148°C und 0,66 mm Hg Druck destillierte, wurde fest. Dieses Produkt, das 94»9 g wog, war 3-Chlormethyl-4-acetoxyacetophenon.

B. Zu 200 g Pivalinsäure fügte man 17,1 g Natriummethylat in Methylalkohol und destillierte aus der entstehenden Reaktionsnisohung den Methylalkohol bei vermindertem Druck ab. Zu dem festen Rückstand, den man so erhielt, fügte man 71,4 g 3-Chlormethyl-4-acetoxyaeetophenon und erhitzte die Mischung unter Rühren ,während 110 ml des Materiales abdestillieren konnten. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und gekühlt und eine Mischung von Wasser und Diäthyläther wurde zugefügt. Mit Ausnahme von 10 g gummiartigem Material löste sich alles. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, dreimal mit kalter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und einmal mit Wasser gewaschen. Die Ätherlösung wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge- έ trocknet, konzentriert und unter vermindertem Druck destilliert. Nach einem Vorlauf von 4,1 g, der weggeworfen wurde, erhielt man 44,9 g einer Fraktion, die bei 158 bis 168°C bei 0,1 mm Hg Druck destillierte. Dieses Produkt war leicht unreines 3-(Pivalyloxytli^'l)-'1-(pi valyloiy "j-aus Ιν'/ιιαίιοίΐ,

C. Zu 43 g 3-(Pivalyloxymethyl)-4-(pivalyloxy)-acetophenon in 225 ml Chloroform fügte man allmählich während eines Zeitraums von 30 Minuten eine Lösung von Brom in 40 ml Chloroform. Während der Zugabe wurde die Temperatur der Reaktionsmischung bei 10⁰C durch Zugabe von festen Kohlendioxyd gehalten. Die Chloroformlösung der Reaktionsmischung wurde zweimal mit Wasser und zweimal mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser

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gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter.vermindertem Druck konzentriert. Der entstehende Rückstand, der aus 21,5 g rohem 3-(Pivalyloxymethyl)-4-(pivalyloxy)-a-brom-acetophenon bestand, wurde unter Rühren zu einer Lösung von 9,45 ml tert.-Butylamin und 13,1 g Triäthylamin in 225 ml Dimethylsulfoxyd gegeben. Während der Zugabe wurde die Reaktionsmischung bei 10 bis 15⁰C gerührt und danach eine halbe Stunde bei 2O⁰G gerührt. Die Mischung wurde in Eis gegeben und verschiedene Male mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt, getrocknet und konzentriert. Der gummiartige Rückstand, der so erhalten wurde, der aus rohem 3-(Pivalyloxymethy1)-4-(pivalyloxy)-phenyl-tert.-butylaminomethyl-keton befc stand, wurde mit 8,5 g Methansulfonsäure behandelt, v/obei man 19,5 g 3-(Pivalyloxymethyl)~4~(pivalyloxy)-phenyl-tert.-butylaminomethyl-keton-methansulfonat als farblosen kristallinen Feststoff erhielt, der bei 164 bis 173⁰C (unkorrigiert) schmolz.

D. Zu einer Lösung von 2,5 g 3-(Pivalyloxymethyl)-4-(pivalyΙο xy)~phenyl-t ert.-buty laminome thy l~keton-methansulfonat in 30 ml Methylalkohol bei -10⁰C fügte man portionsweise 0,3 g Natriumborhydrid. Die Reaktionsmischung wurde dann 10 Minuten bei -10⁰C gerührt und Eisessig wurde dann allmählich zugefügt, bis die Reaktionsmischung neutral reagierte. Die Mischung würde dann an einem Rotationsverdampfer konzentriert und der entstehende Rückstand wurde in 25 ml kaltem Wasser gelöst. Diese ™ Lösung wurde durch Zugabe von Ammoniumhydroxyd leicht basisch gemacht und dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert. Der entstehende gummiarti-&<J.vUo5vst:«-nit vwrrifi .ir. 20 ml Isopropylacctat gclöat und au dieser Lösung gab man 0,35 ml Methansulf onsäure und 1 Volumen Diäthyläther. Der farblose Niederschlag, der sich "bildete, wurde auf einem Filter gesammelt. Dieses Produkt [1,4 g, Fp. « 200 bis 2O3°C (unkorrigiert)] wurde aus Isopropylacetat umkristallisiert, wobei man 1,3 g des 3~(Pivalyloxymethyl)-4-(pivalyl- -cc-(tert.-butylaminomethy1)-benzyl-alkohol-methansulfonats

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als farblosen kristallinen Peststoff erhielt, der bei 200 bis 203⁰C (unkorrigiert) schmolz.

Beispiel 14

A. Zu 180 g Isovaleriansäure fügte man 19 g Ifatriummethylat in Methylalkolioi. Methylalkohol und Methylisovalerat wurden aus der untstehenden Mischung durch Abdampfen unter vermindertem Druck auf einem Dampfbad abdestilliert. Zu dem so erhaltenen Rückstand fügte man 68,0 g 3-Chlorme thy 1-4-ac et o:xy acetophenon und die Mischung wurde erhitzt, während die Essigsäure, die sich bei der Reaktion bildete, abdestillieren konnte. Die Reaktionsmischung wurde am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck einkonzentriert. Der entstehende Rückstand wurde in Diäthylather auf geschlämmt und die Ätherschicht wurde abgetrennt und dreimal mit verdünnter wäßriger Hatriumbicarbonatlösung und einmal mit Wasser gewaschen, liber Magnesiumsulfat getrocknet ianä unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde fraktioniert, unter vermindertem. Druck destilliert, wo.bei man 62 g 3-(Isovaleryloxymethyl)-4-(isoTCleryloxy)-»acetophenon ala fraktion, die bei 158 bis 168⁰G "bei 0,08 bis 0,1 am Hg Druck destillierte, erhielt.

B. Zu 33,4 g 3-Clsovaleryloxymethyl)~4-{isovalerylo2y)-acetophenon in 200 ml Chloroform fügte man tropfenweise unter Rühren 5,2 ml Brom "bei O⁰G. Die Reaktionsmischung wurde mit verdünnter ^ wäßriger latriumMcarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsul- | fat getrocknet und konzentriert. Der so erhaltene Rückstand, der 3-(lsoYalei'yloxymethyl)-4-(isovalerylo2y)-a-bromacetophenon enthielt, wurde unter Kühlen zu einer lösung von 7,3 g tert.-Butylamin und 10,1 g Sriäthylamin in 150 ml Mmethylsulfoxyd gegeben. Diese Heaktionsmiöchung wurde bei 15 C 30 Minuten gerührt und dann in Eiewasser gegossen und mit DiätSiylather extrahiert. Der Itherextrakt wurde einmal mit Wasser gewaschen, über wasserfreies öalciumeulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand, der rohes 3-CIsovaleryloxymethy1)-4-(isovalerylosy)-pheny1-tert.-

keton wax^j, wurde mit Methaasulfonsäure -umgewobei saan 5,0 g 3""ClsⁱDvaleryloxymethyl}«-4-Ciso¥aleryloxy)-'

phenyl-tert.-butylaminomethy1-keton-methansulfonat als kristallinen Feststoff erhielt, der bei 190 bis 215⁰C (unkorrigiert) schmolz.

von
C. Zu einer Lösung/5,0 g 3-(Isovaleryloxymethyl)-4-(isovaleryloxy)~phenyl-tert.-butylaminomethy1-keton-methansulfonat in GO ml Methylalkohol bei -10 C fügte man portionsweise 0,6 g Natriumborhydrid. Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten bei -5 bis -1O°C gerührt und dann durch Zugabe von Essigsäure neutralisiert und an einem Rotationsverdampfer konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde in 50 ml kaltem Wasser gelöst und die Lösung wurde durch Zugabe von Ammoniuinhydroxyd leicht basisch gemacht und danach dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet und konzentriert. Der entstehende guinmiartige Rückstand, der aus rohem 3-(Isovaleryloxymethyl)-4-(isovaleryloxy)-α-(tert.-buty1-aminomethyl)-benzyl-alkohol bestand, wurde in 5,5 g 3-(Isovaleryloxymethyl)-4~(isovaleryloxy)-a-(tert.-butylaminomethyl)-benzyl-alkohol-methansulfonat überführt, ein farbloser kristalliner Feststoff, der bei 125 bis 126⁰C (unkorrigiert) schmolz.

Im folgenden werden weitere Beispiele für die Ester der Formeln I und II gegeben, die gemäß den oben beschriebenen erfindungsgeruäßen Terfahren erhalten wurden.

Beispiel 15

3,4-Bis-(2-methylbutanoyloxy)-a-(tert.-butylaminomethy1)-benzy1-alkohol-hydrochlorid, Fp. = 163 bis 165⁰C (unkorr.).

Beispiel 16

3,4-Bi8-(pivalyloxy)-a-(tert.-butylaminomethyl)-benzyl-alkoholhydroshlorid, Fp. = 249⁰C (unkorr.)

Beispiel 17 · .

3,4-Bis- (3-me thy lpentanoyloxy )-a- (t ert. -buty larninome thy 1) -benzy 1-alkohol-hydrochlorid, Fp. = 139 bis 140⁰C (unkorr.)

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Beispiel 18 ■

3,4-Bis-(2,2-dimethylpentanoyloxy)-a-(tert.-butylaminomethyl)-benzyl-alkohol-methansulfonat, Pp. = 107 Ms 109⁰C (unkorr.)

Beispiel 19

3,4—Bi3-(decanoyloxy)-a-(tert.-butylaiainomethyl)-TDensyl-alkohol, Pp. = 73 bis 74⁰C (unkorr.), ¹^^{4 das} Methansulfonat, Fp. =45 lais 48⁰C (unkorrigiert).

Beispiel 20

3,4-Bis-(octadecanoyloxy)-α-(tert.-butylaminoraethyl)-benzyl-alkohol-hydrochlorid, Pp. =75 bis 78°C (unkorr.) und 3,4-Bis-(octadecanoyloxy)-α-(tert.-butylaminomethyl)-benzyl~alkohol-metiiansulfonat, Pp. = 105 bis 108⁰C (unkorr.)

Beispiel 21 '

3,4-Bis-(1-methylcyclopropancarbonylozy)-a-(tert.-butylaminomethyl)-benzyl-alkohol-hydrochlorid, Pp. = 210 bis 212⁰C (unkorr.)

Beispiel 22

3,4-BIs-(cyclohexancarbonyloxy)-a-(tert.-butylaminomethyl)-benz;yl·- alkohol-hydrochlorid, Pp. = 212 bis 213°C (unkorr.)

Beispiel 23 ' ^

3,4-Bis-(benzoyloxy)-a-(tert.-butylaminomethyl)~benzyl-alkoholhydrochlorid, Pp. = 214 bis 216⁰C (unkorr.)

Beispiel 24

3,4-Bi s~(p-anls oyloxy)-α-(t ert.-butylaminomethy1)-benzyl-alkoholhydrocliloridj Pp. = 165⁰C (unkorr.)

Beispiel 25
3-Hydroxy-4-(pivalyloxy)-,a.-(tert.-butylaminomethyl)-benzyl-alko-

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hol-methansulfonat, Fp. = 175 Ms 177⁰C (unkorr.). ' Beispiel 26

3-Hydroxy-4-(3,3-dimethylb utanoyloxy)-a-(t ert.-butylaminome thylj-benzyl-alkohol-methansulfonat, Fp. = 176 bis 178⁰C Jcorr.),

Beispiel 27

3-Hy droxy-4-(p-toluyloxy )-cc-(tert. -butylaminoinethyl )-benzy 1-alkohol^methansulfonat, Fp. = 203 bis 205⁰C (unkorr.).

Beispiel 28

3-(Isovaleryloxy)-4-(pivalyloxy)-a-(tert.-butylaminomethyl)-benzyl-alkohol-hydrochlorid, Fp. = 202 bis 204⁰C (unkorr.).

Beispiel 29

3,4-Bi s-(cyclopropancarbonyloxy)-oc-(is oprppylarainomethyl)-benzyl-alkohol-hydrochlorid, Fp. = 125 bis 127⁰C (unkorr.).

Beispiel 30

•3,4-Bis-(p-toluylo3cy)-'X-(isopropylaminomethyl)-benzyl-alkoholtrifluoracetat, Fp. = 115 bis
Fp. = 114 bis 116°C (unkorr.).

trifluoracetat, Fp. =115 bis 117⁰C und das Methansulfonat,

Beispiel 31

3,4 -Bi β- (ni-t oluyloiry ) -a- (t er*. -butyl am j norne thy 1 )~bGnsyl-alko~ hol-methansulfonat, Fp. = 135°G (unkorr.).

Beispiel 32

3,4-Bi s-(2,4-dimethylbenzoyloxy)-a-(t ert.-butylaminomethyl)-ben25yl-alkohol-methansulfonat, Pp. « 170 bis 172⁰O (unkorr.).

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Beispiel 33

3,4-Bi s- (2,5-dimetliy Ib enz oy 1 oxy) -α- (t ert w -butylaminomethyl) -b enzyl-alkohol-metliansulfonat, Pp. = 156 bis 158⁰O (unkorr.).

Beispiel 34

3,4-Bi s- (3,4-dimethyIbenz oy loxy) -α- (t ert. -butylaminomethy 1) -b enzyl-alkohol-metkansulfonat, ITp. = 212⁰C (nnkorr.).

Beispiel 35 , ·

3,4-Bi s- (3,5-äimetliylbeiizoy loxy) -α- (t ert. -buty laminometliyl) -benzyl-alkohol-metliaiisulfonat,-Pp. = 190 bis 193⁰C (unlrorr.).

Beispiel 36

314-Bi s- (p-t olylac et oxy) -α- (t ert. -buty laminometliyl )-bei) zy 1-alkokol-hydroehloriä, Pp. =115 bis 117⁰C (unkorr.).

Beispiel 37 *

3,4-Bi s- (p-metlioxypheny lace t oxy) -α- (t ert. -buty laminomethyl) -b enzyl-alkohol-hydroohioriä, Pp, & 124 bis 127⁰C (unkorr.).

Beispiel 38 .

3-Hydroxy~4-Cp~anis oyloxy)-α-(t ert.-butylaminomethyl)-benzylalkohol-hydrochlorid, Pp. = 211 bis 213⁰C (Zers.) (unkorr.).

Beispiel 39

3-Acet oxy-4~{phol-methansulfonat, Pp. = 171 bis 173⁰C (unkorr.)

Beiepiel 40

3-(p-2oluyloxy)~4-benaoyloxy-a-(tert.-butylaminomethyl)-benzy1-al-■kohol-trifluoracetat, Pp. » 16;
Pp. =-154 Ms 156°0 (unkorr.).

.kohol-trlfluoracetat, Pp. β 162 bis 166⁰G und das Methansulfonat,

003841/1S8S

Beispiel 41

3-Benzoyloxy-4-(p-toluyloxy)-α-(tert.-butylaminomethy1)-benzy1-alkohol-methansulfonat, Pp. = 183 bis 185⁰C (unkorr.).

Beispiel 42

3,4-Bis- (p-toluyloxy )-a~ (IT-metliylarainomethyl)-benzy1-alkohol-methansulfonat, Fp. - 110 bis 112⁰G (unkorr.).

Beispiel 43

3,4-Bis-(p-toluyloxy)-α-[1-(tert.-butylamino)-äthyl]benzy1-alkohol-hydrochlorid, ]?p. = 228⁰C (unkorr.).

Beispiel 44

hol-hydrochlorid, Fp. = 228 bis 23O⁰C (Zers.)(unkorr.).

Beifopiel 45

3,4-Bis-(p-toluyloxy)-a-[i-(isopropylamino)~propyl]benzyl-alkohol-hydrochlorid, Fp. = 203 bis 205⁰C (unkorr.).

Die folgenden weiteren Esterketone der Formeln IITund IV wurden gemäß den erfindungsgemäßen Verfahren, wie sie weiter oben beschrieben sind, erhalten.

Beispiel 46

3 · -i -Biij- (2-iuii LiiylL· u Luxioy lo-^v-y) -piiüii.y 1- ί er ί. -Tju Ly lamiiiuiüe lli.v 1-Leton-hydrochlorid, Fp. = 218 bis 221⁰C (unkorr.).

Beispiel 47

3,4-Bi s-(pivalyloxy)-pheny1-t ert.-butylaminomethy1-keton-hydrochlorid, Fp. = 243 bis 244⁰C (Zers.)(unkorr.).

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Beispiel 48

3,4-Bi s- (3-methy lpentanoyloxy) -plieny 1-tert. -butylaminomethyl-keton-hydrochlorid, Pp. = 139 bis 14O⁰C (unkorr.).

Beispiel 49

3,4-Bi s- ( 2 _y 2-dimetIay lpentanoyloxy )-phenyl-t ert. -butylaminoinethylketon-hydrochlorid, Pp. = 183 "bis 185⁰C (unkorr.). ·

Beispiel 50 :

3,4-Bi s-(decanoyloxy)-phenyl—tert.-butylaminomethyl-keton-hydro~ chlorid, langsame Zersetzung bei ungefähr 235⁰C (unkorr.).

Beispiel 51

3,4-Bis-(octadecanoyloxy)-phenyl-tert.-butylaminomethyi-ketonhydrochlorid, Pp. = 180 bis 185⁰C (unkorr.).

Beispiel 52

3,4-Bis-(1-methylcyclopropancarbonyloxy)-phenyl-tert.-butylaminomethyl-keton-hydrochlorid, Pp. = 253 bis 255⁰C (Zers,)(unkorr.),

Beispiel 53 ■

3,4-Bis-(cyclohexancarbonyloxy)-phenyl-tert.-butylaminomethylketon-hydrochlorid, Pp. = 204 bis 210⁰C (Zers.)(unkorr.).

Beispiel 54

3,4-Bis-(benzoyloxy)-phenyl-tert_f-butylaminomethyl-keton-hydrochiorid, Pp. = 215 bis 218°C (Zers.)(unkorr.).

Beispiel 55

3,4-Bis-(p-ani soyloxy)-phenyl-tert.-butylaminomethyl-keton- hydrochlorid, Pp. = 205 bis 208⁰C (unkorr.)

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Beispiel 56

3-Hydroxy-3-(pivalyloxy)~phenyl-tert.-butylaminomethyl-ketonhydrochlorid, Pp. = 268 Ms 27O⁰O (Zers.)(unkorr.), und das Methansulfonat, Fp. = 260 bis 263⁰C (Zers.)(unkorr.).

Beispiel 57

3-Hydroxy-4-(3,3-dimethylbutanoyloxy)-phenyl-tert.-butylaminomethyl-keton-methansulfonat, Pp. = 240 bis 245°C (Zers.)(unkorr.)

Beispiel 58

3-Hydroxy-4-(p-toluyloxy)-phenyl-tert.-butylaminomethyl-keton-methansulfone-t, Pp. = 265⁰O (Zersetzung)(unkorr.).

Beispiel 59

3-Isovaleryloxy)-4-(pivalyloxy)-phenyl-tert.-butylaminometl:ylketon-hydrochlorid, Pp. = 216 bis 220⁰C (unkorr.).

Beispiel 60

3,4-Bis-(cyclopropancarbonyloxy)-phenyl-isopropylaminomethyl-keton-hydrochlorid, eine glasartige Verbindung.

Beispiel 61

3,4-Bis-(p-toluyloxy)-phenyl-isopropylarainomethyl-keton, Pp. = 82 bis 85⁰C (unkorr.) und das Trifluoracetat, Pp. = 193 bis 195⁰C (unkorr.).

Beispiel 62

3,4-Bis-(m-toluyloxy)-phenyl-tert.-butylaminomethyl-keton-hydrochlorid, Pp. =215 bis 218⁰C (unkorr.).

Beispiel 63

3,4-Bis-(2,4-dimethylbenzoyloxy)-phenyl-t ert.-butylaminomethy1-

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■■ -'35 -■"■'-. keton-methansulfonat; Fp. = 120 Ms 123⁰O (Zers.)(unkorr.).

Beispiel 64

3,4-Bis- (2,5-dimethyrbenzoyloxy )-phenyl-tert. -Tratylaminomethylketon-methansulfonat, Ep. = 134 fcis 137⁰C (Zers.)(unkorr.).

Beispiel 65.

3,4-Bi s- ( 3,4~dimethyXbenzoyloxy )-phenyl-t ert. -t>uty laminomethy 1-keton-methansulfonat, Fp. == 119 Ms 122⁰G (unkorr.)·

Beispiel 66 - _t ' ' Ϊ

3,4-Bi s- ( 3,5-äimethy l"b enz oy loxy) -phenyl-t ert. -"buty laminome thy 1-keton-met'hansulfonatj Fp. == 123 Ms 128°C (unkorr.).

Beispiel,67

3,4-Bis- (p-t olylacet oxy) -pheny 1-t ert. -"butylaminom sthy 1-ket onhydrochlorid, Fp. = 205 Ms 208⁰C (Zers.)(i3nkorr.).

Beispiel 68

314-Bi s-(p-methoxyphenyIac et oxy)-phenyl-tert.-butylaminomethyl-keton-hydrochlorid, Fp. =204 Ms 207⁰C (Zers.)(unkorr.).

■ i

Beispiel 69

3-Hydroxy-4-(benzoyloxy ) -pheny 1-tert. -'butylaminoniethyl-ket on, Fp. = 150 Ms 165°C (Zers.)(unkorr») und sein Methansulfonat, Fp. = 245°O (Zers.)(unkorr.).

Beispiel 70

3-»Hydroxy-4-(p-anisoyloxy)-pheny 1-tert .-"buty laminoraethyl-keton> Fp. β 170 Ms 175⁰C (Zers.)(unkorr.) und sein Hydrochlorid, Fp. β 235⁰C (Zers.)(unkorr.).

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Beispiel 71

3-Acetoxy-4-(p-toluyloxy)-phenyl-tert.-butylaminomethyl-keton~ methansulfonat, Pp. = 204 bis 207^c0 (unkorr.).

Beispiel 72

3-(p-Toluyloxy)-4--('benzoyloxy)--phenyl~tort.-'butylami.noinethyl~keton-methansulfonat, Pp. = 205 bis 210⁰O (Zers.)(unkorr.).

Beispiel 73

3-Benzoyloxy-4-(p-toluyloxy)-phenyl~tert.-'butylaininomethyl-keton-methansulfonat-hydrat, Pp. = 115⁰C (unkorr.).

Beispiel 74

3,4-Bis-(p-toluyloxy)~phenyl-N-methylaminomethyl-keto.n-methan-sulfonat, Pp. = 195 bis 197⁰C (unkorr.).

Beispiel 75

3,4-Bis-(p-toluyloxy)~phenyl-1-(tert.-l)Utylamino)--äthyl-ketonhydroehlorid, Pp. = 225 bis 228⁰C (Zers.)(unkorr.).

Beispiel 76

3,4~Bis-(p-toluyloxy)~a-(isopropylamino)-propioplienon-hydrochlorid, Pp. = 233 bis 235⁰C (Zers.).(unkorr.).

Beispiel 77

3,4-Bis-(p-toluyloxy)-phenyl-1-(isopropylamino)-propyl-keton~ hydrochlorid, Pp. = 204 bis 207⁰C (Zers.)(unkorr.).

Im folgenden werden weitere illustrative Beispiele der Ester der Formeln I und Il gegeben, die gemäß den oben "beschriebenen Verfahren erhalton wurden:

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".-..■■ 201IS7I

3,4-BiS- (isovalexyloxy )-a- (text. -butylaminomethyl)-benzyl~pi~ valat; ■- .. ■'

3-(Pivalyloxy)-4-(p-toluyloxy)-a-(tert.-butylaminomethy1)-benzyl-isovalerat;

3, '!--Bis-(p-toluyloxy)-a~(tert .-butylaminometliyl)«-benzyl-p~toluat;"

3_t4-Bis-(2-methylbutanoyloxy)-a-(t.ert.--butylaininonethyl)-benziyl- * cyclopropancarboxylat;

3,4-Bis-( octadecanoyloxy)-a-(text .-tiutylaminomei;hyl)~beiizyl-3,4-octadienoat;

3-Hydroxy-4-(m~toluyloxy)-a-(tert.-butylaiiiinometlayl)-benzylphenoxyacetat; ■ \

3-Hydxoxy'-4-(p-anisoyloxy)-a-(tert.-butylaminoraethyl)-benzyl- Ij

nicotinat; .

3,4-Bie- (p-t oluyloxy )-a- (isopropylamirLometliyl )-benzyl-propionat; 3,4~Bis-(2,4-dimethylbenzoyloxy)-a-(methylamlnomethyl)-benzyl~ 2-naphthalincarboxylat;

3,4-Bis-(pr"fcoluyloxy)-a-(aminomethyl)-benzyl-cycloiiexanacetat; 3.,4-Bis~(p-toluyloxy)-a-[i-(isopropylaraino)-2-metliyIpropyl]-benzyl-p-acetainidopheiiylacetat;

3,4-Bis-(isQvaleryloxy)~a~[i~(tert.-biitylamino)-butyl].benzyletearat;

3,4-Bis-(m-chlorbenzoyloxy)-a-[i-(cyclopropylamino)-propyl]-benzyl-p-trifluormethylbenzoat;

3-Hydroxy-4-(decanoyloxy)-«-[ 1-(cycloliexylamino)-äth.yl]iDenzyl-2,3,5-trifluorbenzoat; "

3- (2,5-Hexadi enoy loxy) -4-iiydroxy-a- [ 1 - (ΐ ext.-, -baty lamino~2~raethylbutyl)]benzy1-alkohol;

3,4-Bis-(p-toluyloxy)-a-[i-(cyclohexylamino)-butyl]benzyl-alko-IiOl j

3-(p-Toluyloxyraethyl)-4-(pivalyloxy)-oc-(text*-butylaminomethyl)-benzy1-alkohcl;

3-(p-Soluyloxymethyl)-4-hydxoxy~a-(tert,-butylaminomethyl)-benzy 1-alkohol;

3-(p-iPoluyloxyraethyl)-4-(m-toluyloxy)-a-[i-(text.-butylamino)-ätbyl]benzy1-alkohol;

3-(Isonlcotinoyloxymethyl)-4-(cxotonoyloxy)-a-(text.—butylaminoroethyl)-benzy1-alkohol;

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thy1)-benzy1-alkohoi;

3-(o-Ioluyloxymethyl)~4-(benzoyloxy)-oc-(1-aminomethyl ^benzylalkohol;
.3-(p~Toluyloxymethyl)-4-(p~t.-iuyloxy)-a-(cyclopropylaminomethyl)-

benzy1-alkohol;

3-(Dodecanoyloxyraethyl)-^--(p"diäthyla,inino'be]iE;oyloxy)~a--(i--ai]iiiio·-

propy 1) -benzy1-alkohol;

3-(p-Bromlienzoyloxymethyl)-4-(cyclopentancar'bonyloxy)-a-(i0o-

propylaminomethyl)-benzy1-alkohol;

3-(Benzoyloxymethyl)-4-(cyclobutanacetoxy)-a-[i-(äthylamlno)- _ äthyl]benzy1-alkohol;
" 3-(Phenoxyacetoxymethy1(-4-hydroxy-a-(tert.-butylaminomethy1)-

benzy1-alkohol;

3-(3-I*henylpropionyloxymethyl)-4-hydroxy-a-[i-(tert.-butylamino)-

2-methylpropyl]benzy1-alkohol;

3-(m-Chlorbenzoyloxymethyl)-4-(pivalyloxy)-a-(cyclopropylamino-

methyl)-benzy1-alkohol;

3-.(3,4-Dimethylbenzoyloxymothyl)-4~(3,4-dimethyl-ben25oyloxy)-a-

(CJclohexylaminomethyl)-benzy1-alkohol;

3-(3,4,5~^rfrimethoxybenzoyloxymethyl)-4-(acetoxy)-a-[i-(cyclopen-

tylaraino)-propy1]-benzy1-alkohol;

3-(2-Brom-4-methoxybenzoyloxymethyl)-4-(cyclohexylacetoxy)-a-

[1-(tert.-butylamino)-butyl]benzy1-alkohol; P 3-(1-Naphthalinoarbonyloxymethyl)-4-hydroxy-a-(äthylaininome-

thyl)-benzy 1-phenj^lacetat;

3-(p-Anisoyloxyraethyl)-4-(2,2-dimethylpentanoyloxy)-a-(lsopro-

pylaminomothyl)-beni3yl-acetat;

3-(p-Toluyloxymethyl)-4-(p-toluyloxy)-a-(tert.-butylaminomethyI)-

benzyl-stearat;

3-(Phenoxyaoetoxymethyl)-4-(cyclopentancarbonyloxy)-a-[i-(tert.-

butylamlno)-propyl]benzyl-2~methylcyclopropancarboxylat;

3-(2,4-Diniethylbenzoyloxymethyl)-4-(3_T4-diraethylbenzoyloxy)-a-

(amlnomethyl)-benzy1-2,5-hexadienoat und

3-(3,3-Dimethylbutanoyloxymethyl)-4-(cycloheptancarbonyloxy)-a-

[1-(methylamino)-athyl]benzy1-m-toluat.

3,4~BiB-(tetradecanoyloxy)-a-(tert.-butylamlnometliyl)-l)enzyl-

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alkohol-metharisulfonat. ·

3,4-Bis-(doeosanoyloxy)-a-(tert.-butylaminomethyl)-benzyl-al~ kohol-metliansulfonat. ·

3,4-Bi s- (cyelopropanearbonyloxy) -α- (tert. -tmty laminome thy 1) benzyl-alkohol-hyärochiorid.

3,4-Bi s-(cyclobutancarbanyloxy)-a-(tert.-butylaminomethyl)-benzyl-alkohol. '

3,4-Bis- (ey clopentancarljonyloxy )-a- (tert * -buty laminometliy 1) -benzyl-alkohol.

3,4-Bi s- (cy cloheptaiiearbOnyloxy) -α- (tert. -butylaniinoine thyl) -benzyl-alkoliol.

3,4-Bis- (2-liexylcyelorpopancarbonylo:xy )-a- (t ert. -butylaminomethyl )-benzyl-alkoliol. -'■-' I 3,4-Bis- (i-methyl^-ieopropylcyclopentancarbonyloxy )-oc- (tert .-buty lamiitiomethyl )-benzy !-alkohol.

3,4-Bi s- (1, ^-dime.thylcyclobutancarbonyloxy )-oc- (t ert. -buty laminome thy1)-benzyi-alkohol.

3,4-Bis-C2-amylcyclopropaiiacetoxy)-a-(tert*-butylaminomethyl)-benzyl-alkohol.

3,4-Bis-(2,2-äimethyl-3-äthylcyclobutanacetoxy)-α-(tert.-buty1-aminomethyl)-benzyl-alkohol.

3,4-Bis-(cyclohexanacetoxy)-a-(tert.-butylaminomethyl)-benzylalkohol. .

3,4-Bis-(4-methylcycloheptanacetoxy)-oc-(tert.-butylarainoraethyl)-benzy1-alkohol.

3» 4-Bis-(2-isobutylcyclopropanpropionyloxy)-^a-(tert.-butylami- " nomethyl)-benzyl-alkoh,al. -

3,4-Bis-(a-methylcyclopropanacetoxy)-α-(tert.-butylaminomethyl)-benzyl-alkohol,

3,4-iiis- (cycloiieptanpropionyioxy )-a-(tert. -buty laminometiiyl) benzyl-alkohol.

3,4-Bis-(p-tert.-butylbenzoyloxy)-a-(tert.-butylaminomethyl)-benzyl-alkohol-hydrochlorid,

3,4-Bis-(2-methyl-4-äthylbenzoyloxy)-a-(tert.-butylaminomethyl)-benzylalkohol-hydrochlorid.

3,4-Bis- (p-äthoxybenzoyloxy ) -ot- (tert. -buty laminome thy1) -benzylalkohol-hydrochlorid .

3,4-Biß-(p-Acetamidobenzoyloxy)-a-(tert.-butylaminomethyl)-

0098Λ1/1989

benzyl-alkohol-hydrobromid.

3,4-Bis-(3i 4,5~tributoxybenzoyloxy)-a-(tert.-butylaminomethyl)-

benzyl-alkohol-hydrochlorid.

3,4~Bis-0»5-dimethoxy-4-äthoxybenzoyloxy)-a~(tert.~butylamino-

methyl)-benzy l-alkohol-hyd.eochlorid.

3,4-Bi 8- (2-brom-5~ehlorbenzoy loxy) -a- (t ert. -t>uty laminomethy 1) ~

benzyl-alkohol-hydrochlorid.

3,4-Bi 8- (2,3,4-trichlor'Deni:oy loxy) -a- (t ert. -buty laminomethy 1) -

benzy l-alkoliol-methansulfonat.

3,4~Bis-(2,3,5-trifluorbenzoyloxy)~a-(tert.-butylaminoraethyl)-

benzyl-alkohol-hydrochlorid.

3,4-Bis-[3,5-bis-(trifluormethyl)-benzoyloxy]-c:-(tert.-butyl- tk aminomethyl)-benzyl-alkohol-hydrochlorid.

3,4-Bis-(2~äthoxy-5-fluorbenzoyloxy)-a-(tert.-butylaminomethyl)-

benzyl~alkohol-hydrochlorid.

3,4-Bis-(2,6-dimethyl-4~propoxybenzoyloxy)-a-(tert.~butylaiiiino-

methyl)-benzyl-alkohol-hy drochlorid.

3,4-Bi s- (2~chlor-3-methoxy-4-inetliy Ibenzoy loxy) -a- (t ert. -buty 1-

aminomethyl)-benzyl~alkoliol-hy drochlorid.

3,4-Bis-(phenylacetoxy)~a~(tert.-butylaminomethyl)-benzyl-

aikohol-hydrochlorid.

3,4-Bi s-(p-äthylphenylac et oxy)-α-(t ert.-butylaminoraethy1)-b en-

zyl-alkohol-hydrochlorid.

3,4-Bis~(2,5-dimethyl-4-methoxyphenylacetoxy)-a-(tert.-butyl-

aminomethyl)-benzyl-alkohol-hydrochlorid.

P 3,4-Bis-(2-brom-4,5-diäthoxyphenylacetoxy)-a-(tert.-butylaminomethy l)-benzyl-alkohoH-hydrochlorid.

3,4-Bio-(ß-phenylpropionyloxy)-a-(tert.-butylarainomethyl)-ben-

zyl-alkohol-hydrochlorid.

3 · A -BiE-! ß—f 2—br οίε—Ί —riGthoxvnhsiiYl)— OrouioiryloXy 1 — cc·- f t ert. — bi¹—

tylaminomethylj-benzyl-alkohol-hydi^chlorid.

3,4-Bi D-(2-naphthalincarbonyloxy)-a-(tert.-butylaminoraethy1)-

benzyl~alkohol-hydrochlorid.

3,4-Bis-(phenoxyacetoxy)-α-(tert.-butylaminomethy1)-benzy1-al-

kohol-hydrochlorid.

3,4-Bin-(p-diathylnminobenaoyloxy)-a-(tert.-butylaminomethyI)-

benzyl-alkohoHiydrochlorid.

0 0 9 H /* 1 / 1 9 B 9

3,4-Bis-(nicotinoyloxy)--Q:--(tert.-butylaminomethyl)--lDenzyl-alkohol-hydrochlorid.

3,4~Bi s-(erot onoyloxy)-a-(t ert.-butylaminomethy1)-benzy1-alkohol-hydrochlorid.

3,4-Bis-(9-ocfeadecenoyloxy)-a-(tert.~'butylaminometliyl)-ben2;ylalkohol-hydrochlorid.

3,4-Bia-(5> 13-doGosadienoyloxy)-a-(tert.~"b-utyiaininciüetliyl)-TDenay1-alkohol-hydrochlorid.

3-Hydroxy-4-(7,7-dimethyloctanoyloxy )-α-(t ert.-butylaininoraetiiyl )-"benzyl-alkohol-hydroclilorid.

3-Hydroxy-4-(dodecanoyloxy)~a-(tert.-'bu1;ylaminometliyl)-l)enzyl-alkohol-hydrochlorid.

3-Hydroxy-4-(2,2-17,17-tetramethyloctadecanoyloxy)-a-(tert.-bu- ί tylarainomethyl)-benzy1-alkohol-hydrochlorid.

3-Hydrozy~4-(1-methylcyclopropancarbonyloxy)-a-(tert.-butylaminomethyl)-benzyl-alkohol~hydrochlorid.

3-Hydroxy-4-(cycloheptancarbonyloxy)-a~(tert.-butylaminoraethyl)-benzyl-alkuiiol~b.ydrochlorid.

3-Kydroxy~4-(cyclohexanac et oxy)-a-(tert.-butylaminomethy1)-benzyl-alkohol-liydrochlorid.

3-Hydroxy-4-(cyclopentanpropi onyloxy)-a-(t ert,-butylaminomethy1)-benzyl-alkohol-hydroehlorid.

3-iIydroxy-4-(nicotinoyloxy)-a-(tert.-butylaminomethyl)-benzyl~ alkohol-hydrochlorid.

3-Hydroxy~4-(2,3,4-trichlorbenzoyloxy)-a-(tert.-butylaminomethyl)-benzy1-alkohol-hydrochlorid. . *

3-(iDecanoyloxy)-4-(pivalyloxy)-a-(tert.-butylaminomethyl)-benzy1-alkohol-hydrochlorid.
3-(o-Toluyloxy)~4-(p-toluyloxy)-a-(tert.-butylaminomethyl)-ben-

gyl—g.llrob Ox— h>3"""OOii1 OTJ.rt :

3-(3,4,5-Trimethoxybenzöyloxy)-4-(pivalyloxy)-a-(tert.-butylami-

nomethyl)-benzy1-alkohol-hydrochlorid.

3-((Is ovaleryloxy)-4-(p~t oluyloxy)-a-(t ert,-butylaminomethy1)-

benzyl-alkohol-hydroehlorid.

3-(3,3-Dimethylbutancarbonyloxy)-4-(p-toluyloxy)-a-(tert.-buty1-

arainoraethyl)-benzyl-alkohol-hydrochlorid.

3-(Docosanoyloxy)-4-(p-toluyloxy)-a-(tert.-butylaminomethyl)~

benzyl-alkohol-methanöulfonat.

009841/198 9

3- (p~Is oprop oxyphenylac et oxy)-4-(7,7-dimethyloctanoyloxy)-oc-

(tert.-butylaminomethyl)-benzy1-alkohol-methansulfonat.

3-Nicotinoyloxy~4-(p~toluyloxy)-a-(tert.-l)utylaminometh.y].)-ben-

zy1-alkohol-hydrochlorid.

3-(9-.Octadecenoyloxy)~4-(:n.ⁱ ijinoyloxy)-a-(tert.-butylamino-

inethyl )-benzyl~alkohol-methansulf onat.

3-(1tS-Dimethylcyclobutancarbonyloxy)—4-CiSOVaIeXyIoXy)-Ct-

(tert.-butylaminomethy1)-benzy1-alkohol-hydrochlorid.

3,4-Bis-(2,2~dimethylpentanoyloxy)-a-(isopropylaminomethyl)-

benzy1-alkohol-hydrochlorid.

3,4-Bis-(7,7-dimethyloctanoyloxy)-a-(isopropylaminomethyl)-lDen-

zyl-alkohol-methansuli onat.

3,4-Bis-(hexadecanoyloxy)-a-(isopropylarainomethyl)-"benzyl-al-

kohol-methansulfonat.

3,4-Bis-(docosanoyloxy)-a-(isopropylamInomethyl)-benzyl-alko~

hol-p.ethansulf onat.

3,4-Bis-(4-inethylcyclohexana-ⁱGtoxy)-a-(isopxopylaminoiaetliyl)-

benzy1-alkohol-hydrochlorid.

1.4-Bis-(cycloheptancarbonyloxy)-et-(j sopropylaminomethyl)-ben-

zy1-alkohol-hydrochlorid.

3,4-Bi s-(phenylac etoxy)-a-(i sopropylaminomethy1)-benzyl-alko~

hol~hydrochlorid.

3,4-B.is-(3,7-dimethyl-3,ö-octadienoyloxyJ-a-Cisopropylaminome-

thyl)-benzy1-alkohol-raethansulfonat.

3,4-Bio-(3,7-dimethyloctadecanoyloxy)-a-(isopropylaminomethyl)-

benzy1-alkohol-raethansulfonat.

3,4~Bis-(iBonicotinoyloxy)-a-(isopropylaminomethyl)-benzyl-

alkohol-methansulfonat.

3-Hydroxy-4~(octanoyloxy)-a-(isopropylaminomethyl)-benzyl-al-

icoJiol-iiydrocialorid.

3-nydroxy-4-(3,3-diraethylcyclobutancarlionyloxy)-a-(isopropyl-

aminomethyl)-benzy1-alkohol-hydrochlorid.

3-Fydroxy-4-(phenoxyacetoxy)-a:-(isopropyla.minomethyl)-benzyl-

alkohol-raethanaulfonat.

3-lIydroxy-4-(i-naphthalincarbonyloxy)-a-(isopropylaittinomcthyl)-

bnnzy1-alkohol-hydrochlorid.

3-Hydroxy-4-(p-toluyIoXy)-(X-(isopropylarainomethyl)-benzy1-al-

009841/1989

■- 43 -'' "

kohol^hydrochlorid. '

3-Hy dr oxy-4- (ni c ot inoyloxy ) -α- (i s opropy laminomethy 1) -b enzylalkohol-hydrochlorid.

3-Hydroxy-4~( 2,3,4-trimethylbenzoyloxy )-α-(ίsopropy laminomethy 1) -benzyl-alkohol-hy drochlorid.

3-Hydroxy-4~(m~dimetliylamino'benzoyloxy)-a~(isopi*opylaminome-tliyl) -benzyl-allcohol-hy drochlorid.

3-Hy droxy-4-{ o-propionamidotienzoy loxy )-a-( isopropy laminomethy 1) "benzyl-alkohol-methansulfonat. .

3-Hydroxy-4-( 2~chlor-3-methoxy-4-niethyll)enzoyloxy )~a- (isopropylaminomethyl)-T3enzyl-alkohol-hydrochlorid. .

3-Hydroxy-4-( 10,13-octadecadienoyloxy )-ä~(isopropylaminomethyl)-tienzyl-alkohol-inethansiilfonat. *

3-Hydroxy-4-(öctadecanoyloxy)-a-(isopropylaminomethyl)-t!enzylmethansulfonat. .

3-(3,3-DImethylpentanoyloxy)-4-(iBoγal·eryloxy)-α-(isopropylaminomethylX-feenzyl-alkohol-hydrochlorid.

3-(p-Toluyloxy)-4-(isovaleryloxy)-α-(isopropylaminomethy1)-benüyl-alkohol-hydrochlorid.

3-(Picolinoyloxy)-4-(p~^oluyloxy)~a-(isopropylaminomethyl)-benzyl-alkohol-hydrochlorid.

3-(Ißovaleryloxy )-4-(2-chlor-3-methoxy-4-methylbenzoyloxy)-a~ (isopropyIaminomethyl)-l3enzy1-alkohol-hydrochlorid. 3- (Cy clohexancarTDonyloxy)-4-(-phenoxyacetoxy)-a--( isopropy laminomethyl)-benzy 1-alkohol-hydrochlorid. |

3-(3,3-Dimethylhöptadecanoyloxy)-4-

(2-chlor-3-methoxy-4-methylbenzoyloxy)-a-(isopropylaminomethy1)-

benzy1-alkohol-hydrochlorid.

3-(2,5-Hexadienoyloxy)-4-(3,3-dimethylcyclobutancarbonyloxy)-a-Cisopropylaminomethyli-benzyl-aikohol-hydrochlorid, , 3-Hy droxy-4-(benri oy loxy )-oc- (t ert. -buty laminomethy 1) -benzy 1-

alkohol-methansulfonat.

3-Hydroxy-4-(p-anisoyloxy)-a~(tert.-butylaminomethyl)-benzyl~

p-anisat-hydrochlorid.

3-Hydroxy-4-(p-anisoyloxy)-a-(tert.-butylaminomethy1)-benzy1-

acetat-hydrochlorid.

009841/1989

3, 4-Bis-(2,2-dimethylpentanoyloxy)-a-(methylaminomethyl)-benzyl~ alkohol-raethansulfonat.

. 3,4-Bi s~(2,2-dimethylpentanoyloxy)-a-(aminomethy1)-bensy1-alkohol-methansulfonat.

3-(Pivalyloxymethyl)-4-(ni-toluyloxy)-a-(tert.-'butylarainoiiiethyl)-benzyl-alkohol-methansulfonat.

MeUiansulfonat dec 3-(P.iva]yloxyraethyl)-4~(m-toluyloxy)-a-(tfirt .-butylaminomethyl)-benzyl-p--t oluat es.

Methansulfonat des 3-(Pivalyloxymethyl)-4-hydroxy-a~(tert.~"butylaminomethyl)~benzyl-p-toluates.

3-(p-Toluyloxyraethyl)-4-(m-toluyloxy)-a-(tert.-butylaniinomethyl)-■benzyl~allcohol-methansulfonat.

Methansulfonat des 3-(p-Toluyloxymethyl)-4-m~toluyloxy)-a-(tert.-butylaminomethy1)-benzyl~p-t oluate s.

Methansulfonat des 3-(p~Toluyloxymethyl)-4~hydroxy-a-(tert.-butylaminomethyl)--benzyl-p--l, oluat es.

3-(p-Toluyloxymethyl)-4-(p-toluyloxy)-a-(tert.-butylaminomethyI)-benzyl-alkohol-methansulfonat.

Methansulfonat des 3-(p-Tolayloxymethyl)-4-(p-toluyloxy)-a-(tert. butylaminomethyl)-benzyl-pivalate3.

Im folgenden werden weitere illustrative Beispiele der Esterketone der !Formeln III und IV gegeben, die gemäß den oben beschriebenen Verfahren erhalten wurden:

3,4-Bis~(tetradecanoyloxy)-phenyl-tert.-butylaniinoniethyl-keton-

methanaulfonat.

3,4-Bi α- (doconanoyloxy )-phenyl-t ert. -butylamiiioraethyl-ket on-me-

thansulfonat.

3, *i—3?1ϋ—('-•^"«.•l'jj.'i'L'py.iiCifcti'I.'uiij'lu-i.y /—plieiiyi—Löjl'I .—Iful^'luiiiiiiuiuä Liiyl~

keton-hydrochlorid.

3,4-Bis-(cyclobutancarbonyloxy)~phenyl-tert.-butylaminomethyl-

keton.

3,4-Bi ο-(cyclopentancarbonyloxy)~phenyl-tert♦-butylamino-methy1-keton.

3, A -Bi s- (cy clolieptancarbonyloxy )-phenyl-t ert. -butylaminomethy 1-keton.

009841 /1989

3,4-Bis-(2-hexyleyclopropancarbonyloxyJ-phenyl~tert.-butylaminomethy1-keton.

3,4-£is-(i-methyl-3-isopropylcyclopentancarbonyloxy)-phenyltert.-bubylaminomethyl-keton. _e

3,4-Bis-( 1,3-cliniethylbutai_J.car'bonyloxy )-phenyl-tert.-butylaminometliyl-lceton.

5,4-BiS-- (2-amylcyclopropanacetoxy)-phenyl~tert.-butylaminomethyl-keton. * . ■

3,4-Bis-(2,2-dimethyl-3-äthylpyclobutanacetoxy)~phenyl-tert.-· butylaminomethyl-keton.

3,4-Bis-(cyclohexanacetoxy)--phenyl-tert.-butylaminoraethyl-keton.

3,4~Bis-(4-metliylcycloheptanacetoxy)-phenyl--tert.-butylamino- |

methyl-keton.

3,4--Bis-(2-isobutylcyclopropaiiprppionyloxy)-ph.enyl--tert.~butylarainomethyl-keton. ■

3,4-Bi s- ( cy cloheptanpropi ony loxy) -plieny 1-t ert. -buty l-aminomethyl-keton.

3,4-Bi G--(a~methylcycloprc-panacetoxy )-phenyl-tert. -butylaminomethyl-keton. ,

3,4-Bis-(p-tert.-butylbenzoyloxy)-phenyl-tert.-butylaminomethyl-keton-hydrochlorid.

3,4-Bis-(2-methyl-4-äthylbenKoyloxy)-phenyl-tert.-butylarain:omethy1-keton-hydrochlorid.

3,4-Bis-(p-äthoxybenzoyloxy)-phenyl-tert.-butylaminomethyl-ke- :

ton-hydrochlorid. -

3,4-Bis-(p-aoetamidoboni3oy].oxy)-phenyl-tert.-butylamirLomethylketon-hydrobromid.

3,4-Bis-(3,4,5-tributoxybenssoyloxy)-phenyl-tert.-butylarninoiacthyl kctori-rr/droGhloritt.

3,4-Bi a-(3,5-dimethoxy-4-äthoxybenzoyloxy)-pheny1-t ert.-butylaminornethy 1-ket on-hydrochlorid.

3,4-Biß-(2-brom-5~chlorbenEoyloxy)-phenyl-tert.-butylaminomethy1-keton-hydrochlorid.

3,4-Bia-(2,3,4-trichlorbenzoyloxy)-pheny1-tert.-butylaminoraethy 1-ket on-raethansuli'onat.
3,4-Bls-(2,3,5-trifluorbenKoyloxy)-pheny1-tert.-butylamlnome-

0 0 9 8 /rl / 1 9 8 9

thy1-keton-hydrochlorid.

3,4-Bis-[3,5-bi s- (trif luormetliy 1)-benzoyloxy ]pheny1-tert. -buty 1-

aminomethy1-keton-hydrochlorid.

3,4-Bis-(2-äthoxy-5-fluorbenzoyloxy)-pheny1-tert.-butylaminomethy 1-ket on-hydrochlorid.

3,4-Bis~(2,6~dimethyl-4-propoxybenzoyloxy)-phenyl-tert.-butyl-

aminomethy1-keton-hydrochlorid.

3,4-Bi s- (2-chlor-3-metho::y-4-raethylbeiizoyloxy )~phenyl-tert. -buty laminomethy1-keton-hydrochlorid,

3,4-Bis-(phenylaoetoxy)-pheny1-tert.-butylaminomethyl-keton-hy-

drochlorid.

3,4-Bis-Cp-äthylphenylacetoxy)-phenyl-tert.-but3''laminomethyl-ke- h ton-hydrochlorid,

3,4-Bis-(2, 5-diraethyl-4-methox^,rphenylacet(iry)-phenyl-tert.-butyl-

aminoinethyl-keton.

3,4-Bis-(2-broiii-4,5~diättioxyphenylacetoxy)-phenyl-tert.-butyl-

aminomethyl-keton-hydrochlorid.

3,4-Bis-(ß-phenylpropionyloxy)-pheny1-tert.-butylaminomethyl-ke-

ton-hydroohlorid.

3,4-Bi B- [ ß- (2-br oin-4-methoxypheny 1) -propi ony loxy ] pheny 1-t ert. -

butylaminomethyl-keton-hydrochlorid.

3,4-Bi β-(2-na.phthalincarbonyloxy)-phenyl-tert.-butylaminomethy1-

keton-hydrochlorid.

3,4~Bin-(phenoxyaceto.?y)-phenyl-tert.-butylaminometliyl-keton-

hydrochlorid.
m 3,4-Bic-(p-diäthylaminobenzoyloxy)-x)henyl-tert.-butylaminoraethyl-

keton-hydrochlorid.

3,4-B:L s-(nicotinoyloxy)-phony 1-t ert.-buty laminoinethyl-ket on-hydrochlorid.

'Λ ^ a —p>i 3— (ore t one·/lc'3-γ ) —pliviiy 1—t s3?t. — "bvjt" isuiiiioiuii thy 1—k&t on—liy—

drochlorid.

3,4-Bis-(9-octadecenoyloxy)-pheny1-text.-butylaminomethy1-ketonhydrochlorid.

3,4-Bis-(5,^-docoaadienoyloxyj-phcnyl-tert.-butylaminomethy1-

keton-hydrochlorid.

3-Hydroxy-4-(7,7,-dimethylootanoyloxy)-pheny1-tert.-butylaminome thy1-ket on-hydrochlorid.

00984 1/1989

2018173

3-Hydroxy-4-(dodecanoyloxy)-phenyl-tert.-butylaminomethy1-

keton-hydroehlorid.

3-Hydroxy-4-(2,2,17,17-tetramethyloctadecanoyloxy)-phenyl-

tert.-butylaminomethyl-keton-hydroehlorid,

3-Hydro2y-4-(i-methylcyclopropancarbonyloxy)-plienyl-tert.-'bu-

tylaminomethyl-keton-hydrochlorid.

3-Hydroxy-4-(cycloheptanjarbonyloxy )-phenyl-tert.-butylamno-

methy1-keton-hydrochlorid.

3-Hydroxy-4-(cyclolie3ffiniacetoxy) -phenyl-tert. -"butylarainometliyl--

keton-hydroehlorid;

3-Hydroxy-4-(cyclopentanpropIonyloxy)-plienyl-tert,-butylamino-

methyl-keton-liydroclilorid.

3-Hydroxy-4-(nicotInoyloxy) ^-phenyl-tert. -butylamlno-methyl-lce- -J

ton-hydrochlorid.

3~Hydroxy-4-(2,3,4-triclilor^-benzoyloxy )-phenyl--t^rt.-"butylami-

nomethyl-lcet on-hydroclLlorid.

3-(3>ecanoyloxy)-4-(pivalyloxy)-phenyl-tert.-"butylamiiiomethyl-

keton-hydrochlorid.

3- ( o-Toluyloxy ) -4- ( p-t oluy loxy) -phenyl-tert ^:. -butrlaminomethy 1-

keton-hydrochlorid. .

3- (3,4,5-3?rimethoxy"benzoyloxy )-4- (pivalyloxy )-phenyl-t ert. -

butylaminomethyl-keton-hydrochlorid.

3-(lsovaleryloxy)-4-(p-toluyloxy)-phenyl-tert.-butylaminome-

thyl-keton-hydrochlorid.

3-(3,3-DimethylbutancarT3onyloxy )-4-(p-toluyloxy )-plienylr-tert.-

butylaminomethy1-ket on-hydro chiorid. i

3-(Docosanoyloxy)-4-(p-toluyloxy)-phenyl-tert,-butylaminome-

thyl-keton—methansulfonat.

3-(p-Isopropoxyphenylacetoxy)-4-(7,7-dimethyloctanoyloxy)-

phepyl-tert.—"bytyls.iri3rjon!At.hyl-)r<=tor5-.jriRtbaT3f!iiJ f onat -

3-(Nicotinoyloxy)-4-(p~toluyloxy)-phenyl-tert.-butylarainome-

thyl-keton-hydrochlorid.

3-(9-Octadecenoyloxy)-4-(nicotinoyloxy)-phenyl-tert.-butylami-

nomethyl-keton-methansulfonat.

3- (1f 3-Dimethylcyclobutancarbonyloxy)-4-(isovaleryloxy)-pheny1-

t ert.-butyalaminome thy 1-lcet on-hy drochlorid.

3,4-Bis-(2,2-dimethylpentanoyloxy)-phenyl-iQopropylarainorae-

009841/1989

thyX-keton-hydrochlorid.

3,4-Bis-(7,7-dimethyloctanoy1oxy)-pheny1-isopropyland .nomethylketon-methansulfonat.

3,4-Bi s-(liGxadecanoyloxy)-pheny 1-isopropy laminomethy 1-ket on-methar.sulf onat.

3,4~Bis-(docosanoyloxy)~phenyl-isopropylaminomethyl-keton-nethansulfonat.

J, 4-Bis-(4-iaetliylcycloliexanacet oxy )-pheny 1-isopropy laminomethyllceton-hydroclilorid.

3,4-JBis-(cy oloheptancarl3onyloxy)-plieny 1-isopropy laminomethylketon-hydrochlorid.

3,4-Bi s-(ph eny lac et oxy )-pheny 1-isopropy laminomethyl-keton-liydrochlorid.

3,4-Bi s-(3,7-dimefhy1-3,6-octadienoyloxy)-pheny1-isopropylaminomethyl-keton-raethansulfonat.

3_t4-Bis-(isonicotinoyloxy)-pheny1-isopropylaminomothy1-keton-methansulfonat.

3-Hydroxy-^-(octanoyloxy)-pli eny1-isopropylaminomethyl-keton-hydrochlorid.

3-Hydroxy-4- (3,3-dirtiethylcyclol)utancar'bonyloxy)-pheny 1-isopropy 1-aminomethyl-kcton-hydrochlorid.

3-Hydroxy-4-(phenoxyaeetoxy)-j)heny1-isopropylaminomethyl~ketonmethansulfonat.

3-Hydroxy-4~(1-naphtbalincar"bonyloxy)-phenyl-ioopropylaminomethy 1-ket on-hydrochlori d.

3-Hydroxy~4~(p-toluyloxy)~phony1-isopropylaminomethy1-keton. 3-Hydroxy-4-(nicotinoyloxy)-pheny1-isopropylaminomethy1-kcton-hydrochlorid.

3-Hydroxy-4-(2,3,4-trimethylbenaoyloxy)-pheny1-isopropylaminomethy 1—keton—hydrochlcrid .

3-Hydroxy-4-(m-dimethylaminolDGnzoyloxy)-pheny1-isopropylaminomethy 1-keton-hydiochlorid.

3-Hydroxy-4-(o-propionamidotienzoyloxy)-pheny1-isopropylaminomethy 1-keton-mothansulfonat.

3-Hydroxy-4-(2-chlor-3-methoxy-4-raethylt)enzoyloxy)-phenyl-isopro-

pylaminomethyl-keton-hydrochlorid.

3-Hyaroxy-4-(iO,13-octadecadienoyloxy)-phenyl-isopropylaminomo-

009841/1989

thy1-keton-methansulfonat.

3, (3,3-Dimethylpentanoyloxy)~4-(isovaleryloxy)~phenyl~isopro- ■

pylaminomethyl-keton-hydrochloridsalz. . .

3-Hydroxy-4- (isovaleryloxy)»phenyl~isopropylaminomethyl-keton 3-(p-toluyloxy)-4~(isovaleryloxy)-phenyl-isopropylaminomethyl- ·

keton-hydrochlorid. - - .

3- (Picolinoylöxy)-4~(p-toluyloxy)-phenyl-i.sQpropylarainome.thyi«

keton-hydrochlorid. , ,

3^sovaleryloxy)~4~(2-cblor"3-rnethoxy-4-methylbenzoyloxy)-phenyl~

isopropylaminomethyl-keton-hydrochlorid. ■

3-Cyclohexancarl)onyloxy)-4-(phenoxyacetoxy)~plienyl-isopropylarai-

namethjrl-keton-hydrochlorid.

3-(3,3-Dimeth.ylh.ep'tdecanoyloxy)-4-(2~chlor-3-methoxy-3-r(iethyl~

"benzoyloxy J-phenyl-isopropylaminoraethyl-keton-hydroehlorid„

3-(2,5-Hexadienoyloxy)-4-(3, ^-dimetliylcyclobutancarbonyloxy)-

phenyl-isopropylaminomethyl-keton-liydrochlorid.

3,4-Bis- (2,2-dimetliylpentanoyloxy )-phenyl-metliylam.inomethyl-

keton-methansulfonat.

3-(Pivalyloxymethyl)-4-Cm-^oIUyIoXy)-phenyl-tert.-butylaminome-

thyl-keton-rfieth.ansulJTonat.

3-(p-Toluyloxymetliyl)-4-(in-toluyloxy)-phenyl-tert.-t)utylarainorae-

thyl-keton~raethansulfonat.

3-(p-To3.uyloxymethyl)-4-(p-toluyloxy)-phenyl-tert.-'butylamino-

raethyl-keton-methansulfonat.

Man hat gezeigt, daß die Eater der Formel I und der Formel II, die erf'indungsgemäß hergestellt wurden, wertvolle, syrnpatikomiinetische Aktivität von langer Dauer aufweisen und die zuvor 'bezeich neten "bevorzugten Verbindungen sind weiterhin vmnschenswerterweise durch niedrige oardiovankuTrirc ctirnu'lip.rcndn Wirkung r.harakterisiert, v/ie man aus den weiter unten beschriebenen Ergebnissen ersehen kann. Die Vergleichsverbindungen, auf die bei diesen Versuchen und Ergebnissen Bezug genommen wird, sind die folgenden:

0 0 9 8Λ 1 / 1 9 8 9 bad ORiGlNAl.

I.: 3,4-Dihydroxy-a~(tert.-butylaminomethyl)-benzyl-aikohol. II.: 3,4~Dihydroxy~a-(isopropylaminomethyli-benzyl-alkoho] .

III.: 3 -Hydroxymeth.yl-4-hy·" :*oxy-a-(tert.-butylaminomethyl)~ benzyl-alkohol.

IV.: 3,4~Bihydroxy-a-[ 1 - (isopropy!amino)-propyl]benzy1-alkohol. V.: 3,4-Dihydroxy-a-(methylaminomethyl)-benzy1-alkohol.

Die Bronchodilatatorwirkung wurde in anästhetisierten Hunden P (Versuchsmethode I) und in vitro an der durchströmten Meerschweinchenlunge (Versuchsmethode II) geprüft, wobei man die folgenden pharmakοlogischen Testverfahren am/endete:

Testverfobren I:

Männliche und weibliche Hunde, die 9 "biß 18 kg wogen, wurden je mit Pentobarbital-natrium (30 mg/kg i.v.) anästhesiert. Jedes Tier wurde mit offenem Thorax, der an. Midstenium geöffnet war,

unter künstlicher Beatmung gehalten, wobei man ein konstantes Pumpenvolumen (250 ml/Hub; 10 bis 12 ^Hüte pro Minute) verwendete, daß mit dem tiachealen Kanal verbunden war. Der fe Luftstrom wurde durch ein Glas- oder Plastikventil kontrolliert, das sich schloß bzw. öffnete beim Ein- und Ausfluß der Luft in und aus dor trachealen Kanüle. Die Bronchoverengung und/oder Bronchodilatation wurde aus dom Wechseln in dem basalen Luftweg-, druck gemessen, der durch einen Yfandler, der an dem Seitenarm eier TCnnüiA hefe«LIgl· wa,x·, migcscigt varcle und der auf einen Polygraph übertragen wurde.

Kontroll-Bronohoverengungen wurden durch intravenöse Injektionen von Oarbachol (Cholinchloridcarbamat) verursacht, wobei Dosen vorwendet wurden, die im Bereich von 4 bis 6 ug pro kg lagen oder durch Histamindiphosphat in Dosen, die im Bereich von 35 bis 45 ng pro kg lagen. In der Hauptzahl der Testtiero zeigten

009841/1989 bad original

die obigen Dosen an Verengungsmittel eine 100- bis 200$ige
Zunahme in dem üblichen Luftwegdruck oder in der Amplitude.

lösungen der Testverbindungen wurden in destilliertem Wasser
oder in Kochsalzlösung (für die Infusion) hergestellt. Zugabe
eines Stabilisierungsmittels, Äthylendiamintetraessigsäure, zu
den Lösungen der Vergleicfcsverbindungen I, II, I? und V war erforderlich, .um sie zu stabilisieren. Diese Lösungen wurden dann auf ihre bronchodilatatorisehen Wirkungen auf drei Arten untersucht, nämlich (1) indem man eine graduierte Dosis der Testverbindung mit einer konstanten Dosis von Carbachol oder Histamin
in einer Spritze vermischte und die Mischung in die femorale Ve- ne des Hundes injizierte; (2) indem man zuerst eine Bronchover- | engung herstellte und dann die Testverbindung zum Zeitpunkt der maximalen'Verengung injizierte und (3) indem man die Testverbin™ dung zuerst injizierte und nach 1 bis 10 Minuten Carbachol oder Histamin? Die Injektionen wurden nach 20 bis 30 Minuten wiederholt. Die bronchodilatatorlichen Vierte wurden erhalten, indem
man die Flächen unter den Polygraphaufzeichnungen
(im Zeitraum der ersten 5 Minuten) der Carbachol- und Histaininkontrollproben und der Mischung bestimmte, wobei man ein Planimeter verwendete. Die Abnahme der so gemessenen Fläche wurde als Prozent Bronchodilatation in Bezug auf die Fläche der Kontrollcarbachol- oder -histaminverengung ausgedrückt. Die mittleren
Bronchodilatationen (die Verminderung in den Verengungen) wurden j gegen die verabreichten Dosen aufgetragen und die mittlere wirk- /^ same Dosis ED^q wurde in Mikrcgamm pro kg aus der Dosis-abhängigen Kurve bestimmt. Blutdruckmessungen wurden von der femoralen Arterie genommen, wobei man einen, arterialen Umwandler,
der mit eines·. Polygraph vfir-v-Miriden ver* verv/endete.

tra .

Bei den intrafchealen Versuchen wurde eine Tierpräparation, identisch mit der oben beschriebenen, verwendet. Ein modifizierter
"Aerosolverstäuber" wurde zwischen dem Ventil und der trachealen Kanüle angebracht und die Aerosolmedikation wurde direkt in den trachealen Durchgang während des Lufteinflusses gegeben.
Beginnend

00 9841/1989

BAD ORlGfNAL

5 Minuten nach der Medikation wurde die Art und die Dauer der bronchodilatatorisehen Wirkung mit Intervallen von 30 bis 60 •Minuten geprüft, bis eine volle Wiederherstellung (eine Art der Verengung, die der Kontrolle vor der Medikation vergleichbar war) beobachtet wurde. Bei den intraduodenalen Versuchen in dem Hund, der für Bronchodilatationmessungen präpariert war, wurde das duodenale Segment des Dünndarms durch einen kleinen nittellienigen Schnitt in dem Abdomen leicht zugänglich gemacht. Die Testlösung wurde unter Verwendung einer feinen Nadel in das Duodenum injiziert. Beginnend 5 Minuten nach der Medikation wurde die Art und die Dauer der Bronchodilatation geprüft, indem man eine ^ Vergleichsdosis ι Carbachol oder Histamin in Zeiträu-P men von 30 bis 60 Minuten injizierte, bis eine Wiederherstellung oder eine Pastwiedorherstellung augenscheinlich war. In einigen Hunden, die eine zeitige Wiederherstellung zeigten, wurde die Vergleichsverbindung in dem gleichen Hund 1,5 bis 2 Stunden nach der ersten Medikation geprüft.

Repräsentative Ergebnisse, die in anästhesierten Hunden erhalten wurden, sind unten gegeben:

009841/1989

Intrs~-enöse Aktivität; Bronchodilatation in Prozent Minuten nach der Medikation

Verbindung v. .Anzahl der Dosis 5 30 60 120 180 240 270 Beispiel Ur. Zünde ■ Mikro-

grasm/ ■ ■

3 70 54 63 61 ■ 52 3 HO 65 76 69 55 62 3 280 83 88 75 72 64

15	1	5,5	2 -ixiin. 48	VJl	0	0	22 19 50	23 44
22	1	1,2	2 liin. 20	27'	8
21	1	2,8 5,6	2 liiii. 52 69	48 34	0 10	24 25 56
4	■:3-4 3-4 3-4	28,5 114 228	28 52 98	32 42 77	24 33 68

1 22,4 81 62 62 15

1 112,0 100" 92 59

2,	b	14	27	26
	6	53	30	4
11,	2	57	81	62
22,	4		92	59
112,	0	100"

1-2 Min.

4-8 ύ,55

4-8 1,1 54 ·

4-8 2,2

1-2

9,5	0	8	15	0
9,5	0	0	0	32
47,5	35	0	0
47,5	12	18	22
47,5	34	0	0
95	"36	39

48 41 '

Intravenöse Aktivität; Brorchodilatation in Prozent Minuten nach der Medikation (gortsetzung)

Verbindung τ. Anzahl der Dosis 5 30 60 120 1SO 240 270 300 Beispiel Ur. Hunde Mikro-

graom/

ks

5 45 23 0

3 27 11 18 31

CO

OO

CD CO

95	45	23	0	31	35	41
190	27	11	18	38	38	33
190	38	41	25	55	50	10
380	33	53	38	56
380	44	50	63

37	4	14	63	61	35	7	m
	4	56	100	60	45	12
			1-2 Hin.
42		147		27	15
		294	13	8	17
		1176	100	47	20

76	0	12	0	0	43	C
76	12	0
76	38	21	4	5
152	67	—	71	52	0	0
152	66	75	62		23	14
152	80	67	64		0
304	100	67	34	8	20	0
304	1oo	69	60	51
75	25	21	5	0	0
150	54	_	52	35	0
150	61	58	36	28	46 ·	36
300	—.	30	22	0
300	47	49	37	16
300	59	79	70	54

Γ"
Z

T3 3 5 : TB 32 55 26

3 20 30 49 50 56 50 45

Q 2 §2 38 64 62 ■ 66 62 5.6

Intravenöse Aktivität: Bronchodilatation in Prozent Minuten nach, der Medikation (Fortsetzung)

co cx>

Verbindung v. Beispiel Ur.	Anzahl der Hunde	Dosis Mikro- gramm/ tot.	VJl	30	60	3 18	120	180	240	270	300
14	1 1	5 .20 100	0 • 49 36 82	0 63 53 80	47 63 ■ 57 70	19 13	29 59 40 60	53 12 42	46 7		46 12 32
Vergleichs verbindung I	L-Q	0,17 0.35	1-2 Hin« 22 57		•
Vergleichs verbindung II	Z.-.8	0,3 0,6 1.2	1-2 Min. 23 35 55
Vergleichs verbindung III	3	0,25 1 4	18 31 65	0 14 24	0
Vergleichs verbindung ' IV	2	2 4 8·	32 72 74	0 31 13

Vergleichsverbindung V

1-2 Hin.	1ü JXLin.	0
4	0
8	0	5
8		0
8	0
16
64

NJ

Intratracheale Alrbirität (Aerosolapplizierung)

Verbindung γ. Beispiel Fr.	Anzahl der Ετ::Λβ	Aerosoldosis pro Verstaubung	5 Min.	30	60	90	120	150	180	240
1	ι	1-(375r/V)( )	(1-2 Min) 68- 24- 90 68	10- 58	0- 40
3	Ei	1-(400y-/V)( )	(1-2 Mj 60- 100	10- 55	10- 30	0- 20
Ln; · 37- 67

O O CO

CO OO (O

16

1-(400y/Y)( )

2-(400y/7)( )

(2 Hin)

30- 30- 30

75 58
(1-2 Min)

32- 41- 24-

80 87 87

(3 Min)

15-30(b)

3 3

1-(269y-/VM

4-

35 34
(1-2 Min)

4I_n
(1-2 Min)

54 65

36 45 63

3Ua) 40

31

1-1-

1-Ί_

2-

2-2- 4-4- 4-

	υ
282\/V	C
282v/Y	H
2827-/V	C
282λΓ/Υ	H
	II
C82/-/V	C
282 r/V	C
282 v/V	H
282 T/V	H
282 r/T)	H

50
53
44
59
50
17
36
73
53
53
48

1-1
23
28
39
33
20
71
68
56
37
20

30

47

37

26

13

48

60

50

46

12

19 30 35 20 29

26 35 46 57

33

C)

43

21

13

51

54

(J 37

0 21

13 n> 49 ο 54 -*

0 CJi

"~0 tr*

0 ^¹ CO

35

T = Verstaubung

2-(29 br/'ν )(ά> 2-(296r/Y)(H)

32

υ
37

27 40

20 29

14

Intracheale Aktivität (Aerosola-pOlizier-gng) (!Fortsetzung)

Te.rbindung v. Anzahl de: Beisuiel Hr. Hunde

36

Beispiel I

II

Aerosoldosis pro 5

Verstaubung: , Min. 30 60 90

120

150

2-(266r/V)(

60

56

44 43

32 21

1-(30ÖC/Y)( )

1-C125 /T)( ) 2-(i25 /Y)( )

38-98

60-70

57-80

0-67

O-30

180

240

38 1-	20Or/ν	(J	32	32	0	4	4	50	0	0
1-	200γ/V	C	33	23			0		0
2-	200X-/T	H	52	40	44		0		0	40
2-	200,V Y	C	100	87	56		80		50
2-	2 00 ν/Υ	G	56	39	53		34		20
4-,	2QQY/T	C	100	100	70		7			48
4-	2ΟΟν'7Ύ^		71	74	60		24		10	0
41 ■ 1-	275 f/V)	U	19	2b	2b		0		Q	25
■■ i_	275Γ/Υ)	(H	17	55	17
2-	275Τ/Τ)		73	• 38	13	"36	64
2-	21 of/Y^	IQ	15	4	0	37	22
2-	27^cZy)	(H	48	49	58	36	29
- ■ ' : 4-	275//Τ)	(H	61	56	72
. ■ 4-	275v~/Y)(C	60	55	59

Anmerkungen: .■',·''

V = Verstaubung

(a) = nach 180 Minuten betrugen die "Werte 29, 36 und 62 und nach 240 Min. betrugen die Werte

.1.1 bzw. 40 bzw. 43.

Γ i=' nach 180 Minuten betrugen die Werte 12 bzw. 12 bis 78 und nach 240 Min. (für zwei Hunde) ^;· lag der ¥ert der zwei Dosen bei 18 bis 77.

Ul

Intraduodenale JUrfcrvität

	Verbindung τ.	JLazah.1 der	Dosis	5	]	30	41	60	120	1SÖ	240	0	der	ι	6
	Beispiel ITr.	Hunde	I'likro-		Bronchodilatation in Prozent Minuten nach	45	60	42	42*	42	25*			I VJl
			gramm/kg		Medikation	35	59	36	45	40	37	>	300	CD 1
	VJI	4	70		10 "	71	VJl	64*	56	50	45* ■			1
		4	140		38*		25
		4	280	18	30	-	_	56	55	45	34	34	37*
	* Mittel vor. 3	Hunden		31	75	56	42	74	73	64	51
O O	13	3	25					(36 nach		6 Stunden)	27
co OO		3	50			0				37
						0		26	. 0
	30	1	140			0	0
—fc co		1	560	16	0	16	0
00 co	9		450		53	(0 nach 90	Minuten)
			450			34	44	27	3
						40	35	30	—
	Vergleichs-	3	35		66	46	54	20
	beispiel I	1	70		9	0
		3	250		28	19		■
	Yergleichs-	3	30		45	51	43	0
	beispiel II	5	120		13	-56	71	53
	Yergleichs-	3	25
	beispiel III	3	50

Bronchodilator-Testverfahren II

Bei diesem Verfahren wurde die bronchodilatatorische Wirksamkeit in vitro bestimmt, indem man die Wirkung graduierter Dosen der Testverbindungen an Meerschweinchenbronchiolen prüfte, die durch Carbachol verengt waren und wobei man das "Verfahren verwendete, das von Sollmann und von Oettingen, Proc.Soc.Exp.Biol.Med., 25, 692 (1928) wie auch modifiziert von Tainter, Pedden und James, J.Pharm.Exp.Ther., 51, 371 (1934) und von Luduena, von Euler, Tullar und Lands, Arch.intern.Pharmacol., 111, 392 (1957) beschrieben wurde.

Repräsentative Ergebnisse, die bei diesem Test erhalten wurden, sind in der folgenden Tabelle angegeben:

Bronchodilatatorische Wirkung

Verbindung ED

₁₅₀

Dosis

Anzahl der Lungen

Dauer (Minuten) durchschnittlich

Vergleichs-	0,18
Beisp. I
Vergleichs-
beisp. II	0,23
1	0,28
2	0,6
3	0,94
16	0,45
15	0,45
21	1,3
17	0,63
28	23
4	1,3
22	1,1
23	3,?
5	6,9
24	1,4
6	1,2
25	0,26
31	6,4
90

0,32
0,75

17

0,5	6
0,5	9
1,2-	6
2	5
1	7
0,79	6
3,2	6
2	5
32	6
3,2	6
3,2	7
10	8
10	5
2,4	6
3,2	6
	6
15	5

5 + 1,4

9	± 1,9
9	+ 1,1
18	+ 4
18	+ 4,2
20	+ 3
15	+ 1,7
43	+ 3,7
26
85	+ 17
53	+ 7
34	+ 6,4
60	+ 9,6
32	+ b
12	± 2,5
25
9	+ 2*3
125	+ 31

009841/1989

Cardiovasculare Untersuchungen:

1) Die Wirkung von schneller intravenöser Injektion auf die Herzgeschwindigkeit wurde bei anäthesierten Hunden unter normaler Beatmung geprüft. Einige Hunde mit offener Brust wurden ebenfalls geprüft. Eine Zunahme der Herzgeschwindigkeit wurde bestimmt, indem man einen Elektrokardiographen verwendete, der mit dem Hunde verbunden war. Ablesungen wurden jede 0,5 bis 1 Minute während der ersten 10 Minuten und jede 2 bis 5 Minuten nach der Wiederherstellung durchgeführt. Verschiedene Dosen und mehr als eine Verbindung wurden nacheinander in dem gleichen Hund geprüft.

2) Dosen, die im Bereich von 0,125 bis 0,5 //kg/Min, lagen, wurden während 30 Minuten durch Infusion verabreicht, wobei man eine Infusionspumpe verwendete und die Wechsel in der Herzfrequenz wurden auf gleiche Weise wie oben beschrieben angegeben. Die Herzfrequenz wurde weitere 20 bis 30 Minuten, nachdem man mit der Infusion aufgehört hatte, weiter verfolgt. Die Wirkung auf den Blutdrucl· wurde gleichzeitig bestimmt. Versuche, die auf diese Art und V/eise ausgeführt wurden, zeigten, daß die Ester der Formel I und der Formel II eine viel geringere cardiovascular stimulierende Wirkung zeigten als die entsprechenden nicht veresterten Phenole.

Wirkung auf die Herzfrequenz in anästhetialerten Hunden

Verbindung Anzahl d. v. Bsp. Hunde

Intravenöse Dosis Mittlere Zunahme (Mikrogramm/kg) i.d. Herzfrequenz

Vergleichsbsp. I

Vergleichsbsp. II

280

4 6

5 5 5

0,17
0,35
0,7

0,15

0,3

0,6

28

20 32 44

26 35 30

009841 /1989

Wirkung auf die Herzfrequenz in anästhetisierten Hunden ·

Verbindung Anzahl d. v. Bsp. Hunde

Intravenöse Dosis (Mikrogramm/kg)

Mittlere maximale Zunahme in der Herzfrequenz (Schläge/Minute)

13	3	0,25
	3	11
	3	8
Vergleiehs-
beiap. III	3	0,25
	3	1
	3	4

10 17

15 34

Wirkung auf den diastolisehen Blutdruck in anästhesierten Hunden

Verbindung Anzahl d. ν. Bsp. Hunde .

Intravenöse Dosis (Salz)

Mikrogramm/kg

Mittlere Abnahme im diastolisehen Blut druck in ⁰Io

5	4	70
	3	140
	3	280
Vergleichs-
bsp. I	3	0,17
	4	0,35
	7	0,7
Vergleichs-"
bsp. II	6	0,15
•	5	0,3
	7	0,6

2 11 11,5

13 33 41

12 32 40

009841/1989

Claims (1)

1. Patentansprüche

   W^Vei

   'erbindung, die als freie Base die Formel I oder die Formel II besitzt

   T-O —/ \~ CH-CH-NII-I

   ■R

   R'
   Y¹-Ο—Λ' \S_ CH-CH-NH-R II

   Y-O-CH₀ ^ '2

   worin R Wasserstoff, Alkyl rait 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, R^f Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,

   Y eine Acylgruppe bedeutet, wie Alkanoyl mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen, Alkenoyl mit einer oder zwei Doppelbindungen und 4 his 22

   t Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl-,-, _w Jf mit insgesamt 4 bis 10 °η^η2η~^υ~

   Kohlenstoffatomen, von denen 3 bis 7 Kohlenstoffatome Ringkohlenstoffatome in Cycloalkyl sind und worin η Null, 1 oder 2 bedeutet, Phenoxyacetyl, Naphthalincarbonyl, Pyridincarbonyl, Phenyl- · C..Hn..-ο- , worin η Null, 1 oder 2 bedeutet und das Phenyl unsubstituiert oder substituiert sein kann durch 1 bis 3 Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenatoffatomen, Halogen, Trifluormethyl, Dialkylamino mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkanoylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 2

   Y und Y , die gleich oder verschieden sein können, "bedeuten Wasserstoff oder eine dar Acylgruppen, wie sie bei Y definiert wurden und

   wobei in der Formel I wenigstens einea von Y und Y nicht weniger

   009841/1989

   als 4 Kohlenstoffatome enthält, wenn R tert.-Butyl :der Cycloalkyl bedeutet und nicht weniger als 7 Kohlenstoffatome, wenn R Wasserstoff oder Alkyl außer tert.-Butyl bedeutet und wobei in der Formel II wenigstens eines von Y und Y₁ nicht weniger als 4 Kohlenstoffatome enthalten,
   oder eine Säureadditionssalz davon.

   2. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R' eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R' und Y² je Wasserstoff bedeuten, besonders wenn Rtert.-Butyl, Butyl oder Isopropyl darstellt.

   3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Y und Y¹ je eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen oder eine phenyi-C^^-G- Gruppe bedeuten oder eines von

   Y und Y¹ eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen dar-

   stellt und die andere eine p^nyx^H^-S-Gruppe, beispielsweise Methylbenzoyl, bedeutet.

   4. 3,4-Bis-(p-toluyloxy)-a-(tert.-butylaminomethyl)-benzy!-alkohol.

   5. 3,4-Bis-(isovaleryloxy)-a-(tert.-butylaminomethyl)-benzyl-alkohol.

   6. 3f4-Bis-(3j3-dinethyl-butanoyloxy)-a-(tert.-butylaminomethyl)-benzyl-alkohol.

   7. 3-(Pivalyloxymethy1)-4-(pivalyloxy)-α-(tert.-butylaminomethy1)-benzy1-alkohol.

   8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1·, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung herstellt, worin Y'- wasserstoff bedeutet, indem man ein Esterketon, dae. in der freien Basenform die Formel III oder die Formel IV besitzt:

   Y-O

   III

   009841/1989

   IV

   Y-O-CH₀

   1
   worin Y, Y . Ru. R^! die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung "besitzen, durch Beha.udJ.ung mit einem Alkaliinetallborhydrid in einem iii-idri- Qen Alkanol oder durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Platin oder Palladium reduziert, wobei zwingenderweise Alkalimetallborhydrid verwendet wird, wenn entweder Y oder Y in dem Reduktionsprodukt eine olefinische Doppelbindung enthalten und gewimschtenfalls indem man die Verbindung, die in Form eines starken Säureadditionssalzes davon erhalten wurde, acyliert, um

   ρ die entsprechende Verbindung zu erhalten, worin Y Acyl bedeutet und gewünschtenfalls vorzugsweise eine erhaltene Verbindimg der

   1 2
   Formel II, worin Y, Y und Y je Acyl bedeuten, hydrolysiert, U]H die entsprechende Verbindung zu erhalten, worin Y V/'asser-

   p
   stoff und Y und Y jeweils noch Acyl bedeuten und indem man gewünschterifalls die freie erhaltene Base in ein Säureadditionssalz davon überführt.

   y. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutischen Träger enthält.

   Verbindung gemäß Formel III oder IV dadurch gekennzeichnet,

   R, R^f, Y, Y die gleiche Bedeutung wi si^: '.en oder ein Säureadditionssalz davon.

   daß R, R^f, Y, Y die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 be-

   11. Verfahren irar Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel V oder der Formel VI:

   0098A1/1989

   C-CH-KH-R

   HO-CH

   VI

   mono- oder ai-verestert, wobei R und R¹ die unter Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und man gewünschtenfalls die so erhaltene freie Base in ein Additionssalz; davon überführt.

   009841/1989