CH618428A5

CH618428A5 -

Info

Publication number: CH618428A5
Application number: CH972578A
Authority: CH
Inventors: Tsung-Ying Shen; Howard Jones; Dennis Michael Mulvey; Conrad Peter Dorn
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1973-06-15
Filing date: 1978-09-18
Publication date: 1980-07-31
Also published as: NL185841B; RO71434A; CA1037956A; NO144149C; DE2428409A1; DE2428409B2; FR2233056A1; GB1466386A; DE2428294A1; JPS5747189B2; LU70342A1; FR2233056B1; BG24408A3; DD113001A5; IL44998A; IE39467B1; FR2233057B1; DE2428409C3; DK303274A; IL44998A0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur so Herstellung von zum Teil neuer Pyridinderivate bzw. ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, die sich zur Behandlung rheumatoider Arthritis eignen.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen weisen die folgende Formel auf

55

60

(Ra)

x

CO )m

-C— I

Ro

-SH

(I)

worin bedeuten:

65 Rx Wasserstoff, Ct- bis C3-Alkyl oder Phenyl, R2 Wasserstoff oder Cx- bis C3-Alkyl,

m Null oder 1,

x Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4, und

3

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R° (1) 3- oder 5-Hydroxy,

(2) 3-, 5- oder 6-Alkoxy (Ci bis C3),

(3) 3- oder 5- -0-C-Ea, worin E« für (a) Adamantyl,

II

O

(b) C3- bis Cs-Cycloalkyl, (c) Cx- bis Cs-Alkoxy, (d) C2- bis C5-Alkenyloxy, (e) NtQ- bis C4-Alicyl)2, (f) Phenyl, (g) 2-Acetoxyphenyl, (h) 2-Hydroxy-4--(2,4-difIuorphenyl)-phenyl, (i) 3-Chlor-4-allyloxy-benzyl, (j) a-Methyl-4-isobutylbenzyl, (k) a-Methyl--3-phenoxybenzyl, (1) a-Methyl-3-benzoyl-benzyl, (m) l-(6-Methoxynaphth-2-yl)-athyl, (n) a-Methyl-3--fluor-4-phenylbenzyl, (o) a-Methyl-3-chlor-4-cyclo-hexylbenzyl, (p) 2-(3-Trifluormethylanilino)-phenyl, (q) 2-(2,3-DimethylaniIino)-phenyl, (r) 2-(2,6-Di-chlor-3-methylanilino)-phenyl, (s) 2-[3-(Trifluor-methylanilino)-3-pyridyl oder (t) 2-(2-Methyl-3-chlor-anilino]-3-pyridyl steht,

(4) 5-Carboxy,

(5) 5-Carbamoyl,

(6) 4-Hydroxyiminomethyl,

(7) 4-Formyl,

(8) 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Alkyl (Q bis CB),

O

sowie Substituenten R« in 3- und 4-Stellung zusammen keine Gruppe der Formel

Ri

Rr,

O

OCH2-

(9) 3-oder 5- -0-C-NH2

bilden, worin R4 und R5 für Wasserstoff, Niederalkyl oder Phenyl stehen.

io Durch die bei der Definition der Substituenten angeführten Disclaimer sollen bereits bekannte Verbindungen ausgeschlossen werden. So ist z.B. 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxy-methyl-5-mercaptomethylpyridin im US Patent Nr. 3 010 966 beschrieben und im «The Merck Index», neunte Auflage 15 (1976) ist auf Seite 1037 unter der Nummer 7776 Pyrithioxin angeführt, das das Disulfid der im US-Patent offenbarten Verbindung darstellt.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass 20 man eine Verbindung der Formel

25

o

-0(C1_|4~Alkyl)

(10) 4- oder 5- AlkyKQ bis C3)-0-C-NH2,

N(CH3)2

(11) 3-oder 5- -O-P^

II N(CH3)2,

o

N(CH3)2

(12) 4- oder 5-AlkyKC,. bis C3)-0-P^

II N(CH3)2,

O

(13) 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Mercaptoalkyl (Ct bis C3),

(14) 6-Alkyl-(C! bis C^-thioalkyKCi bis C3),

(15) 4- oder 5-Hydroxyalkyl(C! bis C3),

(16) 4- oder S-AlkoxytCi bis C3)-alkyl(C1 bis C3),

(17) 4- oder S-AminoalkyKCi bis C3),

(18) 4- oder S-DHCV bis Q-alky^-aminoalkyKCi bis C3),

(19) 5-Carboxyalkyl(Cx bis C3), oder

O

II

(20) 4- oder 5-AlkyKCj bis C3)-0-C-Ea, wobei Ea die obenstehende Bedeutung hat,

wobei im Falle von einem Ra=Hydroxy und einem anderen Ra=Hydroxymethyl oder Mercaptomethyl an benachbarten C-Atomen die O- bzw. O- und S-Atome dieser Reste über eine Gruppe der Formel rT ^

miteinander verbunden sein können, worin R4 und R5 gleich oder verschieden sind und einzeln für Wasserstoff, Ci- bis Cc-Alkyl oder Phenyl oder zusammen für =0 oder =S stehen, mit der folgenden Massgabe: Wenn Rj und R2 = Wasserstoff, dann:

(a) x ^ Null,

(b) Ra ^ -CH2OH oder -CH,SH, wenn x = 1;

(c) wenn x = 1 bis 4, dann ist mindestens ein Ra von AlkyKCi bis C5) und Hydroxy verschieden;

(d) wenn x = 3, dann ist ein Ra -CH3, ein weiteres R° -OH oder C2- bis Cc-Alkanoyl, und das dritte R« ist von -CH2OH, -CH20-(C2- bis C0-Alkanoyl), -CH = NOH,

. -CHO, -CH2NH2, -CH2N(C1- bis C3-Alkyl)2 verschieden

30 mit LiAlH4, NaBH4 oder LiBH4 umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt.

Bestimmte erfindungsgemäss erhaltene Verbindungen, welche oben beschrieben sind, können als Isomere und cy-35 clische innere Kondensationsprodukte vorliegen, beispielsweise nach folgenden Gleichungen:

HO.

40

45

50

55

60

CHO

. .CH..SK

-CH

^^CH2

CH2S1I

N"

vi/

(O)ffi

CH2-S

R

N

(O)rn

COOH

R X

I I

sC—Q

T-J

■K"

l

(O)m

Die pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze können von Mineralsäuren und organischen Säuren abgeleitet werden, die in der Pharmazie üblich sind, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, 65 Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure oder Bernsteinsäure. Andere Salze sind die Alkalisalze der Mercaptangruppe und die zweiwertigen Metallkomplexe der Mercaptogruppe mit beispielsweise Calcium oder Magnesium.

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Es ist bekannt, dass die Mercaptogruppe mit Aldehyden und Ketonen zu Hemimercaptalen und Hemimercaptolen reagiert. Es ist ebenfalls bekannt, vgl. Field u.a., J. Med. Chem., 12, 624-628 (1969), dass viele dieser Hemimercaptale und Hemimercaptole, welche man aus biologisch wirksamen Mercaptanen herstellt, verkappte Verbindungen darstellen oder als chemische Modifikationen biologisch aktiver Verbindungen unter Bildung neuer Verbindungen dienen, die unter den enzymatischen oder chemischen Umwandlungen in vivo die Stammverbindung freisetzen. Die Verkappung kann weiterhin dazu dienen, die Absorption, den Transport, die Verteilung und Lokalisierung den Stoffwechsel, die Toxizität, die Wirkungsdauer und die Stabilität günstig zu beeinflussen. Für diesen Zweck geeignete Aldehyde und Ketone sind beispielsweise Chloral, Hexafluorazeton, Azeton, Benzaldehyd, Pyravat oder Ketomalonat. Die Verkappung von Mercapto-gruppen durch diese Verbindungen ist bekannt, und die verkappten Derivate können für die neue Behandlungsmethode ebenfalls verwendet werden.

Andere Mittel zur Verkappung ist die Addition der erfin-dungsgemäss erhaltenen Thiole an a,ß-ungesättigte Säuren, wie Maleinsäure und Zimtsäure, was im Prinzip durch Srivi-stava u.a., in J. Med. Chem., 16, 428-429 (1973) beschrieben ist.

Eine Verkappung kann ausserdem herbeigeführt werden, indem man den Wasserstoff der Mercaptogruppe durch einen l-Methyl-4-nitroimidazol-5-yl-Rest wie in Azathioprin ersetzt.

Es ist weiterhin bekannt, dass Pivaloyl-oxymethyl-Deri-vate eine pharmakologisch günstige Form des pharmazeutischen Mittels darstellen.

Trotz der ausgedehnten Forschung auf dem Gebiet der entzündungshemmenden Mittel in den letzten zwanzig Jahren besteht immer noch ein grosser Bedarf nach einem wirksamen und gut verträglichen Mittel zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis. Bekannte steroidfreie, entzündungshemmende, analgesische und antipyretische Mittel wie Aspirin und viele neue Versuchsmedikamente in klinischer Prüfung schaffen eine symptomatische Erleichterung des akuten Syndroms,

sind jedoch nicht dazu geeignet, den weiteren Ablauf der Krankheit zu ändern. Daher ist die antirheumatische Wirksamkeit zweier altbekannter Medikamente, nämlich Gold und D-Penicillamin, trotz ihrer eventuellen Nebenwirkungen in den letzten Jahren wieder von Interesse geworden. Die klinische Wirksamkeit dieser beiden Medikamente wurde durch genau kontrollierte klinische Studien an vielen Orten bestätigt. Viele Rheumatologen sind der Ansicht, dass eine überlegene, D-penicillaminähnliche Verbindung die Medizin in diesem wichtigen Gebiet bereichern würde. Es ist daher eine wichtige Entdeckung, dass viele der bekannten Mercaptome-thylpyridine und die neuen, erfindungsgemäss erhältlichen Mercaptomethylpyridine gegen rheumatoide Arthritis stark wirksam sind.

Zu diesem Zweck können die genannten Verbindungen oral, topisch, parenteral, durch Inhalierung oder rektal in Darreichungsformen gegeben werden, welche nicht toxische pharmazeutisch zulässige Trägerstoffe, Zusatzstoffe und Verdünnungsmittel enthalten. Unter parenteral versteht man subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre intrasternale Injektionen oder intraartikuläre oder Infusionsmethoden. Ausser der Behandlung warmblütiger Tiere wie Mäuse, Ratten, Pferde, Hunde, Katzen, Meerschweinchen, Kaninchen usw. sind die erfindungsgemässen Verbindungen zur Behandlung von Menschen wirksam.

Die pharmazeutischen Zubereitungen mit dem Wirkstoff können als orale Zubereitungen vorliegen, beispielsweise als Tabletten, Pastillen, Bonbons, wässrige oder ölige Suspensionen dispergierbare Pulver oder Körnchen, Emulsionen, harte oder weiche Kapseln, Sirupe oder Elixire. Orale Zubereitungen können nach den bekannten Methoden hergestellt werden, und diese Zubereitungen können einen oder mehrere der folgenden Zusätze enthalten: Süssstoffe, Aromastoffe, Farbstoffe und Konservierungsmittel. Tabletten enthalten den Wirkstoff in Mischung mit nicht toxischen pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten, die zur Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Exzipienten können beispielsweise inerte Verdünnungsmittel wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Laktose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat sein; weiterhin sind verwendbar Granulierungsmittel und Sprengmittel, beispielsweise Maisstärke oder Alginsäure; Bindemittel wie Stärke, Gelatine oder Gummiarabikum, und Schmiermittel wie Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk. Die Tabletten können unbeschichtet oder nach bekannten Methoden dragiert sein, um den Zerfall und die Absorption im Magen-Darm-Kanal zu verzögern und daher eine Wirkung über längere Zeiten zu gewährleisten. Beispielsweise kann ein Zeitverzögerungsmittel wie Glyzerinmonostearat oder Glyzerin-distearat verwendet werden.

Orale Zubereitungen können ausserdem als harte Gelatinekapseln vorliegen, in denen der Wirkstoff mit einem inerten festen Verdünnungsmittel gemischt ist, beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, oder als weiche Gelatinekapseln, in denen der Wirkstoff mit Wasser oder einem Öl gemischt ist, beispielsweise Erdnussöl, flüssiges Paraffin oder Olivenöl.

Wässrige Suspensionen können den Wirkstoff in Mischung mit Exzipienten, die zur Herstellung wässriger Suspensionen geeignet sind, enthalten. Solche Exzipienten sind Suspendie-rungsmittel wie Natriumcarboxymethylzellulose, Methylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Natriumalginat, Poly-vinylpyrrolidon, Traganth und Gummiarabikum; Dispersionsoder Netzmittel wie ein natürlich vorkommendes Phosphatid, beispielsweise Lezithin oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxyds mit Fettsäuren, beispielsweise Polyoxyäthylen-stearat, oder Kondensationsprodukte von Äthylenoxyd mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, beispielsweise Hepta-decaäthylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Äthylenoxyd mit Teilestern aus einer Fettsäure und einem Hexitol wie Polyoxyäthylen-Sorbitol-Monoleat, oder Kondensationsprodukte von Äthylenoxyd mit Teilestern von Fettsäuren und hexitolanhydriden, beispielsweise Polyoxyäthylen-Sorbitan-Monooleat. Diese wässrigen Suspensionen können auch eines oder mehrere Konservierungsmittel enthalten, beispielsweise Äthyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat oder eines oder mehrere Farbstoffe und Aromatisierungsmittel, u. einen oder mehrere Süssstoffe wie Zucker oder Saccharin.

Ölige Suspensionen können gebildet werden, indem man den Wirkstoff in einem Pflanzenöl wie Erdnussöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosöl oder in einem Mineralöl wie flüssigem Paraffin suspendiert. Die öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel enthalten, beispielsweise Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol. Süssstoffe wie die obengenannten sowie Aromatisierungsmittel können zugegeben werden, um eine wohlschmeckende orale Zubereitung zu erhalten. Diese Zubereitungen können durch Zugabe eines Antioxydants wie Ascorbinsäure konserviert werden.

Dispergierbare Pulver und Körnchen, die zur Herstellung wässriger Suspensionen durch Zugabe von Wasser geeignet sind, enthalten den Wirkstoff in Mischung mit einem Dispersions- oder Netzmittel, Suspendierungsmittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln. Geeignete Dispergierungs-oder Netzmittel und Suspendierungsmittel sind oben bereits genannt. Zusätzliche Exzipienten, beispielsweise Süssstoffe, Aromatisierungsmittel und Farbstoffe können ebenfalls anwesend sein.

Die beschriebenen pharmazeutischen Präparate können ebenfalls als Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die Ölphase

4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

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kann ein Pflanzenöl, beispielsweise Olivenöl oder Erdnussöl, oder ein Mineralöl sein, beispielsweise flüssiges Paraffin, oder deren Mischungen. Geeignete Emulgierungsmittel sind beispielsweise natürlich vorkommende Gummen wie Gummiarabikum oder Traganth, natürlich vorkommende Phosphatide wie Soyabohnenlezithin, und Ester oder Teilester von Fettsäuren und Hexitolanhydriden wie Sorbitan-Monooleat, und Kondensationsprodukte der genannten Teilester mit Äthylenoxyd wie Polyoxyäthylen-Sorbitan-Monooleat. Die Emulsionen können weiterhin Süssstoffe und Aromastoffe aufweisen.

Sirupe und Elixiere können mit Süssstoffen wie Glyzerin, Sorbit oder Saccharose formuliert werden. Solche Präparate können ein Sedativ, ein Konservierungsmittel sowie Aroma-und Farbstoffe enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können weiterhin als sterile injizierbare Zubereitungen vorliegen, beispielsweise als sterile injizierbare wässrige oder ölige Suspensionen. Diese Suspension kann auf bekannte Weise unter Verwendung der oben beschriebenen Dispergier-oder Netzmittel und Suspendiermittel zubereitet werden. Die sterile injizierbare Zubereitung kann ebenfalls eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht toxischen, parenteral annehmbaren Verdünnungs- oder Lösungsmittel sein, beispielsweise eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den annehmbaren Trägerstoffen und Lösungsmitteln, die verwendbar sind, seien Wasser, Ringerlösung und isotonische Kochsalzlösung genannt. Ausserdem verwendet man zweckmässig sterile, nicht flüchtige Öle als Lösungsmittel oder Suspendiermedium. Zu diesem Zweck kann man ein beliebiges nicht flüchtiges Öl verwenden, beispielsweise synthetische Mono- oder Diglyceride. Ausserdem können Fettsäuren wie Ölsäure bei der Herstellung injizierbare Präparate verwendet werden.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können weiterhin als Suppositorien zur rektaler Verabreichung des Wirkstoffes vorliegen. Diese Präparate können durch Vermischen des Wirkstoffes mit einem geeigneten nicht reizenden Exzipienten hergestellt werden, der bei gewöhnlicher Temperatur fest, bei der Darmtemperatur jedoch flüssig ist und im Darm unter Freigabe des Wirkstoffes schmilzt. Solche Stoffe sind Kakaobutter und Polyäthylenglycole.

Zur örtlichen Anwendung benutzt man Salben, Cremen, Gelees, Lösungen oder Suspensionen usw., welche den entzündungshemmenden Wirkstoff enthalten.

Unter den obengenannten Bedingungen sind Dosierungen in der Grössenordnung von 1 mg bis 140 mg pro Kilogramm Körpergewicht und Tag geeignet. Im allgemeinen beträgt eine wirksame Dosierung 5 bis 50 mg pro Kilogramm Körpergewicht und Tag.

Die Mengen an Wirkstoff, die mit den Trägerstoffen unter Erzeugung einer Einheitsdosis kombiniert werden kann, ändert sich naturgemäss je nach Lebewesen und Darreichungsform. Beispielsweise kann ein Präparat zur oralen Verabreichung an Menschen 5 mg bis 5 g an Wirkstoff mit einer zweckmässigen Menge an Trägerstoff enthalten, die etwa 5 bis etwa 95 % des Gesamtpräparates beträgt. Eine Einheitsdosis enthält im allgemeinen zwischen etwa 25 mg und etwa 500 mg an Wirkstoff.

Die spezifische Dosierung für jeden Patienten hängt naturgemäss noch von einer ganzen Anzahl von Faktoren ab, beispielsweise die Wirksamkeit der verabreichten Verbindung, dem Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, der Ernährung, der Verabreichungszeit, der Verabreichungsart, Ausscheidungsgeschwindigkeit, Wirkstoffkombination und der jeweiligen, vom Krankheitszustand abhängigen Therapie ab.

Die im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten Ausgangsverbindungen können hergestellt werden, indem man Verbindungen mit einer Hydroxymethylgruppe mit Bromwasserstoffsäure zu Verbindungen mit einer Brommethylgruppe 5 umsetzt. Die erhaltene Brommethyl-Verbindung kann dann in wässriger Lösung mit Äthylkaliumxanthogenat bei 5 bis 10°C während 1 bis 4 Tagen umgesetzt werden, und das Xanthat wird vorzugsweise mit einem Lösungsmittel wie Äther extrahiert und erfindungsgemäss mit Lithiumalumi-io niumhydrid, Lithiumborhydrid oder Natriumborhydrid reduziert.

Beispiel

15 2-Methyl-3-b.ydroxy-4-dimethylaminomethyl-5-merca.pto-methylpyridin

Stufe A: Herstellung von 2-Methyl-3-hydroxy-4-dimethyl-aminomethyl-5-hydroxymethylpyridin Ein Gemisch aus 7,2 g Pyridoxamin, 7,5 g Formaldehyd (20 ml einer 37 % igen Lösung) und % Teelöffel Raneynickel wurde unter 2,8 atü und bei Zimmertemperatur 16 Stunden lang hydriert. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat zur Trockne gebracht. Man erhielt 3,8 g 2-Methyl-3-hydroxy--4-dimethylaminomethyl-5-hydroxymethylpyridin, Fp. 146 bis 151°C.

Stufe B: Herstellung von 2-Methyl-3-hydroxy-4-dimethyl-aminomethyl-5-brommethylpyridindihydrobromid 3,8 g des Produktes der Stufe A wurden 10 Minuten lang in 100 ml konzentrierter Bromwasserstoffsäure am Rück-fluss gekocht und das Gemisch dann in einer Kältemischung gekühlt. Die Lösung wurde auf etwa 50 ml eingedampft und der Feststoff auf einem Filter abgetrennt und getrocknet. Man erhielt 2,4 g 2-Methyl-3-hydroxy-4-dimethylaminomethyl-5--brommethylpyridin-dihydrobromid, welches unmittelbar in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.

Stufe C: Herstellung des Äthylesters des 2-Methyl-3-hy-droxy-4-dimethylaminomethyl-5-pyridylmethyl-xanthats

2,4 g der Brommethylverbindung der Stufe B in 200 ml Wasser wurden zu einer gekühlten Lösung von 15 g Kalium-äthylxanthogenat in 60 ml Wasser im Verlaufe von 20 Minu-45 ten unter Rühren gegeben, wobei man die Temperatur auf 5-10°C hielt. Nach 2 Tagen wurde die Lösung mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde zunächst über Magnesiumsulfat und danach über Nacht über Molekularsieben getrocknet. Beim Eindampfen zur Trockne erhielt man das so Äthylxanthogenat des 2-Methyl-3-hydroxy-4-dimethylamino-methyl-5-pyridylmethyls in Form eines Öls.

Stufe D: Herstellung von 2-Methyl-3-hydroxy-4-dimethyl-aminomethyl 5-mercaptomethylpyridin 55 13,5 g des Xanthats der Stufe C in 200 ml Tetrahydro-furan/Äther (3:1 Vol./Vol.) wurden unter Äther und Stickstoff bei 0°C im Verlaufe von 30 Minuten zu Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Nach einstündigem Rühren bei Zimmertemperatur goss man das Gemisch in eine Mischung aus 60 Tetrahydrofuran und gesättigter Ammoniumchloridlösung. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit 2 X 400 ml Tetrahydrofuran extrahiert. Die vereinigten Tetrahydrofuran-lösungen wurden getrocknet und ergaben beim Eindampfen ein Öl, welches nach Verreiben mit Äthylazetat 6,0 g 2-Me-65 thyl-3-hydroxy-4-dimethylaminomethyl-5-mercaptomethyl-pyridin lieferte, Fp. 92-94°C (Z.).

25

30

V

Claims

618428

(1) 3- oder 5-Hydroxy,
2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Alky1 (Ci bis C5),

O

R„

OCH,-

25 bilden, worin R4 und R5 für Wasserstoff, Niederalkyl oder Phenyl stehen,

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

30

35

-oCC^-Aiicyl)

mit LiAlH4, NaBH4 oder LiBH4

umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Säureaddi-40 tionssalze überführt.

(2) 3-, 5- oder 6-Alkoxy (Cx bis C3),

2

PATENTANSPPRUCH Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

(K°)

(0 )m

-C—SH I

R„

(I)

bzw. deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, worin bedeuten:

Rx Wasserstoff, Q- bis C3-Alkyl oder Phenyl,

Wasserstoff oder bis Cs-Alkyl,

Null oder 1,

Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4, und
(3) 3- oder 5- -0-C-Ett, worin Ea für (a) Adamantyl,

r2

m x

R«

C-Atomen die O- bzw. O- und S-Atome dieser Reste über eine Gruppe der Formel

R5" ^

miteinander verbunden sein können, worin R4 und R5 gleich oder verschieden sind und einzeln für Wasserstoff, Cx- bis Cß-Alkyl oder Phenyl oder zusammen für =0 oder =S

stehen, mit der folgenden Massgabe: Wenn Rj und R2 = io Wasserstoff, dann:

(a) x ^ Null,

(b) R« # -CH2OH oder -CH2SH, wenn x = 1;

(c) wenn x = 1 bis 4, dann ist mindestens ein Ra von Alkyl(Cj bis C5) und Hydroxy verschieden;
4-Formyl,

4-Hydroxyiminomethyl,

(4)
5-Carbamoyl,

5-Carboxy,

(5)
(6)
(7)
(8)

O

(b) C3- bis C8-Cycloalkyl, (c) Cr bis C5-Alkoxy, (d) C2- bis C5-Alkenyloxy, (e) N(CX- bis C4-AIkyl)2, (f) Phenyl, (g) 2-Acetoxyphenyl, (h) 2-Hydroxy-4--(2,4-difluorphenyl)-phenyl, (i) 3-ChIor-4-aIlyIoxy-benzyl, (j) a-Methyl-4-isobutylbenzyl, (k) a-Methyl--3-phenoxybenzyl, (1) a-MethyI-3-benzoyI-benzyl, (m) l-(6-Methoxynaphth-2-yl)-äthyl, (n) a-Methyl-3--fluor-4-phenylbenzyl, (o) a-Methyl-3-chlor~4-cyclo-hexylbenzyl, (p) 2-(3-Trifluormethylanilino)-phenyl, (q) 2-(2,3-Dimethylanilino)-phenyl, (r) 2-(2,6-Di-chlor-3-methylanilino)-phenyl, (s) 2-[3-(Trifluor-methylanilino)-3-pyridyl oder (t) 2-(2-Methyl-3-chlor-anilino]-3-pyridyl steht,
(9) 3-oder 5- -0-C-NH2

O
(10) 4- oder 5- Alkyl(Ct bis C3)-0-C-NH2,

N(CH3)2
(11) 3-oder 5- -O-Pd

II N(CH3)2,

o

N(CH3)2
(12) 4- oder 5-AlkyKCj bis C3)-0-P^

II N(CH3)2,

o
(13) 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Mercaptoalkyl (Cj; bis C3),
(14) 6-Alkyl-(Ci bis C^-thioalkyKCj bis C3),
(15) 4- oder 5-HydroxyalkyKC! bis C3),

15 (d) wenn x = 3, dann ist ein R« -CH3, ein weiteres R«

-OH oder C2- bis C6-Alkanoyl, und das dritte R« ist von -CH2OH, -CH20-(C2- bis C6-Alkanoyl), -CH = NOH, -CHO, -CH2NH2, -CH2N(C!- bis C3-Alkyl)2 verschieden sowie Substituenten Ra in 3- und 4-Stellung zusammen 20 keine Gruppe der Formel

R.

O-
(16) 4- oder 5-Alkoxy(C! bis C3)-alkyl(C1 bis C3),
(17) 4- oder S-AminoalkyHCj bis C3),
(18) 4- oder 5-Di-(Cr bis C^alkyty-aminoalkyKCj bis C3),
(19) 5-Carboxyalkyl(C1 bis C3), oder

O

II
(20) 4- oder 5-Alkyl(Cj bis C3)-0-C-Ea, wobei E« die obenstehende Bedeutung hat,

wobei im Falle von einem Ra=Hydroxy und einem anderen Ra=HydroxymethyI oder Mercaptomethyl an benachbarten

Mercaptoalkyl-Pyridine und deren Derivate sind zur Be-45 handlung von rheumatoider Arthritis geeignet. Diese zur Heilbehandlung geeigneten Verbindungen werden im allgemeinen aus bekannten Pyridinderivaten und insbesondere aus Pyrid-oxin und verwandten Verbindungen hergestellt.