DE2707831A1 - 1-nitro-9-alkylaminalkylaminacridine, ihre salze und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

1-nitro-9-alkylaminalkylaminacridine, ihre salze und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2707831A1 DE19772707831 DE2707831A DE2707831A1 DE 2707831 A1 DE2707831 A1 DE 2707831A1 DE 19772707831 DE19772707831 DE 19772707831 DE 2707831 A DE2707831 A DE 2707831A DE 2707831 A1 DE2707831 A1 DE 2707831A1
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Description

Gegenstand der Erfindung sind 1-Nitro-9-alkylaminalkylaminacridine und ihre Salze der allgemeinen Formel I
NO2 NH(CH2)nN
in welcher R Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Isopentyl, Benzyl oder Cyclohexyl bedeutet und η gleich 2 oder 3 ist, wie auch das Verfahren zu ihrer Herstellung.
Bisher sind aus der GB-PS 1 093 847 1-Nitro-9-dialkylaminalkylaminacridine der allgemeinen Formel II
worin R - (CH2)n, η - 2, 3 und R2 die Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, bekannt.
Diese Verbindungen sind durch identische Substituenten bei N ω gekennzeichnet.
Das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen besteht in der Kondensation des 1-Nitro-9-chloracridin (Schmelztemperatur 150 bis 1610C) mit Dialkylaminoalkanamin in einem organischen Lösungsmittelmedium, z.B. in Phenol oder Cresol, bei 20 bis 1000C, und dann in der Abtrennung des gewonnenen Produktes aus dem Reaktionsmedium in bekannter Weise, z.B. durch Extraktion.
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Nachteil der bekannten Verbindungen ist ihre Unbeständigkeit, besonders in wässerigen Lösungen, in welchen sie leicht zu 1-Nitroacridon hydrolisieren, das unlöslich im Wasser ist, was die längere Lagerung dieser Verbindungen unmöglich macht.
Diese Verbindungen weisen daneben eine bemerkenswerte Lichtempfindlichkeit auf, d.h. sie werden inaktiviert.
i-Nitro-9-alkylaminoalkylaminacridine und ihre Salze sind durch die allgemeine Formel I
NO0 NH(CH0) N Γ
gekennzeichnet, in welcher R - Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Isopentyl, Benzyl oder Cyclohexyl bedeutet und η gleich 2 oder 3 ist.
Das Verfahren zur Herstellung von n-Nitro-9-alkylaminalkylaminacridinen und ihrer Salze der allgemeinen Formel I
^R1
NH(CH5) NΓ ' * n ^ R2
worin R und η die obige Bedeutung besitzen, besteht erfindungsgemäß darin, daß man (1-Nitroacridyl-9)-pyridiniumchlorid oder i-Nitro-9-chloracridin, bzw. deren Salze mit Phenol mischt und auf 50 bis 800C erwärmt, dann auf Raumtemperatur abkühlt, Alkylaminalkylamin oder sein Salz zugibt und dann nochmals das Ganze auf 50 bis 1200C erwärmt, und das so erhaltene Gemisch in eine große Menge eines apolaren organischen
oder sich nicht mit Wasser mischenden Lösungsmittels gießt und den abgeschiedenen Niederschlag des i-Nitro-9-alkylaminoalkylaminacridinmonohydrochlorides mit Hilfe der Lösung eines
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alkalischen Hydroxides alkalisiert, mit einem organischen, sich nicht mit Wasser mischenden Lösungsmittel extrahiert, kristallisiert und trocknet und eventuell in die Salze anorganischer Säuren, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, oder in die Salze organischer Säuren, wie Laktate, Citrate, Succinate überführt bzw. den abgeschiedenen Niederschlag des 1-Nitro-g-alkylaminoalkylaminacridinmonohydrochlorides eventuell mit Chlorwasserstoff-Ätherlösung ansäuert und aus dem organischen Lösungsmittel kristallisiert.
Ein zweites Verfahren zur Herstellung von 1-Nitro-9-Alkylaminoalkylaminacridinen und deren Salzen der allgemeinen For-
worin R und η die obige Bedeutung haben, besteht darin, daß man i-Nitro-9-phenoxyacridin oder sein Salz mit Phenol unter Zugabe von Alkylaminalkylamin oder dessen Salzes mischt, dann das Ganze auf 50 bis 1200C erwärmt, dann das so erhaltene Gemisch in eine große Menge eines organischen, sich nicht mit Wasser mischenden Lösungsmittels gießt und den abgeschiedenen Niederschlag des i-Nitro-9-alkylaminalkylaminacridinmonohydrochlorides mit Hilfe der Lösung eines alkalischen Hydroxides alkalisiert, mit einem organischen, sich nicht mit Wasser mischenden Lösungsmittel extrahiert, trocknet und kristallisiert und eventuell in die Salze anorganischer Säuren,- wie Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, oder in die Salze organischer Säuren, wie Laktate, Citrate, Succinate überführt, bzw. den abgeschiedenen Niederschlag der 1-Nitro-9-alkylaminalkylaminacridin eventuell mit Chlorwasserstoff-Ätherlösung ansäuert und aus dem organischen Lösungsmittel kristallisiert.
Die geschwulstheilende Wirkung der genannten Gruppe von neuen
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Derivaten des 1-Nitro-9-aminacrldins, und zwar von 1-Nitro-9-alkylaminalkylaminacridinen, wurde mehrmals mit Hilfe der nachstehend beschriebenen Prüfungen ermittelt, wobei man in
allen Prüfungen eine hohe geschwulsthemmende Aktivität festgestellt hat.
I. In vitro-Verfahren
1) Gewebekultur (KB-Linien)
Die Versuche wurden mit Hilfe des durch Eagle H., Foley O.H., Cancer Research 28, 1017 (1958) bearbeiteten und durch Smith G.G., Lummis W.L., Grady J.E., Cancer Research 1_9_, 843-847 (1959) modifizierten Gewebeanbauverfahrens durchgeführt.
Die Versuche wurden auf menschlichen GeschwulstzeIlen der sogenannten KB-Linien, bei Anwendung von Eagle-Nährboden unter Zugabe von 1$ό Kalbserum durchgeführt.
Es wurde in Reagenzgläsern geprüft, wobei diese mit je vier Milliliter Suspension (40 bis 80 Tausend Zellen) geimpft wurden, was 40 bis 80 ug von Zelleneiweiß entspricht. Das Anbauwachstum wurde durch Zelleneiweißzuwachs bestimmt. Die Bestimmung wurde photometrisch bei Anwendung von Folin-Cicaltean-Reagens mit Hilfe des Cyama-Verfahrens (Cyama V.J., Eagle H., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 9JL, 305 (1956)) durchgeführt.
Gleichzeitig mit der Impfung der Reagenzgläser mit den Zellen wurde 0,2 ml der Lösung der zu prüfenden Verbindung so zugegeben, daß die Konzentration 100, 10, 1, 0,1, 0,01 und 0,001 jug/ml des Nährbodens beträgt. Die Reagenzgläser wurden bei 370C inkubiert. Nach 72 Stunden wurde der Zelleneiweißzuwachs in den Reagenzgläsern bestimmt, zu welchen das Präparat zugegeben worden war, und in den Kontrollreagenzgläsern.
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Jede Konzentration wurde parallel in zwei Proben geprüft. Es wurde auch die Konzentration der Substanz bestimmt, bei welcher die Hemmung des Zelleneiweißzuwachses um 5096 erreicht wird - die sogenannte LDcq·
Den Hemmprozentsatz hat man nach der folgenden Formel errechnet:
Endmenge des Zellenweiweißes
% der Inhibition =100
Endmenge des Zellenweiweißes
in der Kontrolle - Endmenge des Zellenweiweißes in der Kontrolle - Anfangsmenge des Zelleneiweißes in der Probe
in der Kontrolle
In Übereinstimmung mit den allgemein anerkannten Standarden (Leiter J., Abbot B.J., Schapartz S.A., Cancer Research 25_/3/2/, 522 (1965)) wurden als aktiv diejenigen Verbindungen angenommen, bei welchen LDc0 = 1 ug/ml. Leiter, Abbot und Schapartz sind der Meinung, daß solche Verbindungen ohne Rücksicht auf die Ergebnisse der In vivo-Versuche klinisch geprüft werden sollen.
Die Verbindungen aus der oben genannten Gruppe wurden mit Hilfe dieses Verfahrens mehrmals geprüft.
LDcq beträgt entsprechend von 0,01 bis 0,001 ug/ml.
2) Miyamura-Verfahren (Ehrlichkrebszellen) Dieses Verfahren besteht in der Bestimmung der Hemmung der Aktivität der Dehydrogenasen, den Ehrlichkrebszellen (5:10 in 1 ml) durch die zu prüfenden Verbindungen, was durch den Durchmesser der Zone des unreduzierten Redoxyfarbstoffes (Resasurin), welche ringsum den Zylinder mit 156-iger Lösung der zu prüfenden Verbindung
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nach 5 Stunden Inkubation bei 370C entsteht, gemessen wird.
In Übereinstimmung mit den allgemein anerkannten Kriterien nehmen wir diejenigen Verbindungen, für welche die Hemmzone mindestens 20 mm beträgt, als aktiv an.
Die erfindungsgemäßen Acridinderivate weisen in dieser Prüfung eine besonders hohe geschwulsthemmende Aktivität auf, welche für die einzelnen Verbindungen von 26 bis 42 mm beträgt.
3) Hemmung des Keimens von Schaumkrautsameη (Wachstumtest).
Auf eine Petri-Platte (Durchmesser 80 mm) bringt man möglichst gleichmäßig 20 bis 25 Schaumkrautsamen auf zwei Saugpapierschichten an. Dann gießt man auf die Platten 30 ml Testverbindung der Konzentration 1 mg/ml und auf die Kontrollplatte - destilliertes Wasser. Die Platten wurden während 24 Stunden bei 20 bis 300C inkubiert, wonach die Länge der Keime gemessen wurde.
Der Hemmeffekt drückt sich in prozentualer Verminderung der Durchschnittslänge der Testkeime im Verhältnis zu der der Kontrollkeime aus.
Das prozentuale Hemmen des Keimens von Schaumkrautsamen beträgt für die erfindungsgemäße Gruppe der Verbindungen entsprechend 86 bis 88%.
II. In vivo-Verfahreη
Wachstumshemmen des Mäuse-Crockersarkom (SA-180).
In den Versuchen hat man etwa dreimonatige Mäuse mit einem
Gewicht von ungefähr 25 g eingesetzt. Sie wurden mit einem Geschwulstspan (Sa-180) geimpft und auf folgende Gruppen verteilt: eine Kontrollgruppe - 10 Stück und zwei bis vier "zu heilende" Gruppen (Je 7 Stück).
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Nach Bestimmung der maximalen tolerierten Dosis wurden die zu prüfenden Verbindungen in entsprechenden Dosen intraperitoneal verabreicht.
Als Bewertungskriterium der geschwulsthemmenden Aktivität der geprüften Verbindungen wurde der prozentuale Unterschied zwischen den Durchschnittsgewichten der Geschwulste bei Kontrollmäusen und bei den die Präparate bekommenden Mäusen unter Berücksichtigung der toxischen Auswirkungen, angenommen. Als aktiv wurden diejenigen Verbindungen anerkannt, welche mindestens zweimal das Geschwulstwachstum über hO% aufhielten, ohne daß sie dabei das Sterben der Tiere (nicht mehr als 2 Stück) und Durchschnittsgewichtsverluste mehr als 4 g hervorrufen.
Die Prüfung der einzelnen erfindungsgemäßen Verbindungen wurde mehrmals durchgeführt, z.B. das mit Kod.-Nr. C-846 bezeichnete Präparat, d.h. i-Nitro-9-isopropylaminpropylaminacridindihydrochlorid - 24 mal, wobei man das folgende Aufhalten des Wachstums des Crocker-Sarkoms (Sa-180), in Abhängigkeit von der Dosis festgestellt hat: bei Dosen 0,2 bis 0,4 mg/kg betrug der Prozentsatz des Hemmens entsprechend 67 bis 81%.
Für das mit Kod.-Nr. C-845 bezeichnete Präparat, d.h. i-Nitro^-äthylaminpropylaminacridindihydrochlorid hat man folgendes Hemmen des Crocker-Sarkoms (Sa-180) festgestellt: 4896, 49% und 57% bei der Dosis 0,2 mg/kg.
Die Analyse der biologischen Aktivität wurde durch eingehende pharmakologische Untersuchungen unterstützt. Als Ergebnis der 72-stündigen Beobachtung wurde LDc0 des Präparates C-846 für Mäuse und Ratten (mg/kg) festgestellt:
i.v. p.o.
Maus 2,2 i 0,1 126,2 + 24,7
Ratte 0,95+ 0,1 126,7 + 17,8.
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Außerdem wurde die maximale tolerierte Dosis (MTD) für Mäuse und Ratten (mg/kg) festgestellt:
i.v. p.o.
Maus 1,85 27,21
Ratte 9,63 75,04
Das Präparat wies keine Auswirkungen auf den Blutpulsdruck und Atmungstatigkeit bei Kaninchen und Katzen nach intraperitonealer Reichung in Dosen bis 10 mg/kg auf. Intravenös eingeführt in Dosen von 2 mg/kg verursachte es eine geringe, kurz dauernde Hypotonie, mit gleichzeitiger unwillkürlicher Beschleunigung und Vertiefung des Atmens. Nach großen Dosen - über 8 mg/kg hat man parallel die vergänglichen elektrokardiographischen Änderungen, welche in der Störung derVorhof-Kammer-Leitfähigkeit und der Intrakammerleitfähigkeit bestanden, die Verlängerung der PQ-Strecke und Ausbreitung des QRS-Komplexes beobachtet. Die letale Dosis, etwa 15 mg/kg für Kaninchen und Katzen (i.v.) verursachte eine dauerhafte Hypotonie und Atmungsstörungen einschließlich bis zur Atmungslosigkeit.
In dem In vivo- und In vitro-System wies das Präparat eine spasmolytische Wirkung auf. Auf dem Modell des isolierten
Dünndarms des Meerschweinchens (Konzentration ab 5 x 10" ) und der Ratte (Konzentration ab 10 ) wurde der Abfall der Muskelspannung und der Schwund der spontanen Peristaltik beobachtet. In viro wurde eine solche Wirkung auf den Dünndarm des Kaninchens und der Katze und auf das Muskelgev/ebe der Harnblase nach intravenöser Einführung des Präparates in Dosen über 5 mg/kg festgestellt.
Das Präparat wies keine ausdrückliche und gerichtete Auswirkung auf das zentrale Nervensystem auf: in Dosen bis 1/10 I-D50 ubte es bei Mäusen keinen Einfluß auf die Wirkung
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von Schlafmittel (Luminal, Chloralhydrat) und von Zuckungen hervorrufenden Mittel (Cardiasol, Strychnin) aus. Es beeinflußte auch in diesen Dosen nicht bemerkenswert die spontane und Situationen gezwungene motorische Aktivität der Mäuse.
Langwierige Untersuchungen wurden auf Ratten und Kaninchen durch volle 3-Monatenexpositionsperiode durchgeführt, bei Einführung von Dosen entsprechend 1/150, 1/100 und 1/50 LD^0. Diese letzte Dosis war die maximale über diese Periode tolerierte Dosis. Lebertätigkeitsproben (AlAt, AspAt, saure und alkalische Phosphatase, Thymolprobe) verwiesen nicht auf das Vorhandensein pathologischer Änderungen. Nur nicht bedeutsam (und ausschließlich nach der höchsten Dosis) wurde mit Verlängerung der Beobachtungszeit eine Steigerung der Aktivität der sauren Phosphatase festgestellt. Die gleichzeitig durchgeführten Nierenproben (Kreatininclearance, Nierenbüsche1-filtrierbarkeit) haben keine Abweichungen gezeigt. Man hat auch keinen Einfluß des Präparates auf das periphere Blut festgestellt (Systeme der roten und weißen Blutkörperchen, Thrombozyten, Hämatokrit, Hämoglobin), und auch keinen Einfluß auf das blutbildende Marksystem. Im dritten Monat unterlag die Blutgerinnungszeit einer gewissen Verlängerung.
Hystologisch wurde im Bereich des Lymphsystems ein Abfall der Zahl der ZeugungsZentren und ein Abfall der Zahl der kleinen Lymphozyten beobachtet. Außerdem begaben sich Entartungsläsionen in dem Bereich des Keimepithels, im Bereich der Hoden, Störungen in der Spermatogenese, Abfall der Zahl der Spermien; außerdem Abschälung des Darmepithels und Drüsengewebe schwund. Außerdem wiesen die inneren Organe keine Mikroskopänderungen auf.
Das Präparat hielt nicht die Fähigkeit der Ratten zur Befruchtung, wie auch der Weibchen zur Schwangerschaft auf, jedoch war die Zahl der Neugeborenen in einem Wurf kleiner; verlangsamt war auch ihre Individualentwicklung. Man hat dagegen
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keine makroskopischen Mißformungen festgestellt.
Das Präparat wies in Konzentrationen von 0,05 bis 1,0% lokal reizende Wirkung auf. Diesen Änderungen beugte die Anwendung als Lösungsmittel des Phosphatpuffers mit pH = 7 vor.
Der Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die Möglichkeit, neue Verbindungen zu gewinnen, welche eine hohe geschwulsthemmende Aktivität aufweisen, was durch die durchgeführten In vitro- und In vivo-Tests bestätigt wurde. Im Gegensatz zu der bekannten und oben beschriebenen Gruppe von i-Nitro-9-dialkylaminalkylaminacridin-Derivaten weisen die erfindungsgemäßen Derivate bedeutend größere Beständigkeit, besonders in wässerigen Lösungen auf, was deren besonders schätzbare Eigenschaft mit Rücksicht auf die Lagerung ist. Das ermöglicht die Herstellung von verschiedenen Formen des auf größeres Geschwulstspektrum als bisher anzuwendenden Heilmittels, wie das Präparat C-283, mit allgemeiner Formel II
worin R1 - (CHg)n ist, η - 2 oder 3, und R2 Methyl oder Äthyl bedeuten.
Die i-Nitro-9-alkylaminalkylaminacridine und das Verfahren zu ihrer Herstellung wird durch die nachstehend gegebenen Beispiele erläutert.
Beispiel 1
Zu 3,4 g des (1-Nitroacridyl-9)-pyridiniumchlorides wird 15 g Phenol zugegeben und während 15 Minuten bei 500C erwärmt. Dann wird abgekühlt, 2,1 g des 3-Isopropylaminpropylamindihydrochlorides zugegeben und erneut während 45 Minuten bei 800C
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erwärmt. Das so erhaltene Gemisch wird abgekühlt, 20 ml Benzol zugegeben und das Ganze langsam in eine konzentrierte 2O?6-ige Lösung von Kaiiumhydroxid gegossen. Nach der Alkalisierung wird 3 mal mit Benzol extrahiert. Die gesammelten Benzolextrakte werden mit Hilfe von wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Abfiltern des Trocknungsmittels mit Chlorwasserstoff-Ätherlösung angesäuert.
Das abgeschiedene, orangenfarbige öl wird im wasserfreien Äthylalkohol gelöst, mit aktivierter Kohle erwärmt und nach Abfiltrieren der Kohle trockener Äther zugegeben und kristallisiert. Man erhält organgenfarbige Kristalle des 1-Nitro-9-isopropylaminopropylaminacridindihydrochlorides, dessen S (Zers.) etwa 23O0C beträgt, Ausbeute - 785».
Analog erhält man das Citrat mit S etwa 300°C, das Tartrat mit S 150°C und andere Salze. Chromatographische Analyse: auf neutralem Aluminiumoxid (Typ E) im System: Benzol: Äthylacetat: Ammoniak (15:59:1) - Rp = 0,60.
Elementaranalyse für die Formel: C^qi^N^OpClg» errechnet: 55,79# C, 5,9OJi H, 13,70Ji N, gefunden: 55,96# C, 5,6656 H, 13,6196 N.
Beispiel 2
2,51 g 1-Nitro-g-chloracridin werden in 10 g Phenol gelöst und während 15 Minuten bei 600C erwärmt. Nach der Abkühlung des so erhaltenen Gemisches wird mit 20%-iger wässeriger Kaliumhydroxidlösung behandelt, der abgeschiedene Niederschlag filtriert und zweimal aus absolutem Äthylalkohol kristallisiert.
In dieser Weise erhält man 2,8 g i-Nitro-9-äthylaminopropylaminacridindihydrochlorid, dessen S (Zers.) etwa 255 C
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Chromatographische Analyse (TLC) auf neutralem Aluminiumoxid (Typ E), im System: CyclohexamAcetoruAmmoniak (37:37:1 )-Rp = 0,54. Elementaranalyse für die Formel: C18H22O2N^Cl2 x 2^2° berechnet: 53,12% C, 5,7096 H, 13,7796 N, gefunden: 53,6596 C/ 5,4596 H, 13,73% N.
Beispiel 3
2 g (1-Nitroacridyl-9)-pyridiniumchlorid mit 10 g Phenol werden während 10 Minuten bei 8O0C erwärmt. Nach Abkühlung wird 1,5 g Benzylamlnopropylamindihydrochlorid zugegeben und erneut während einer Stunde bei 1000C erwärmt. Nach Abkühlung wird in eine große Menge wässerige Natriumhydroxidlösung gegossen. Der ölige Niederschlag wird mit Äthylacetat extrahiert. Mit der Zugabe der Chlorwasserstoff-Ätherlösung wird das 1 -Nitro-ii-benzylaminopropylaminacridindihydrochlorid abgeschieden, welches aus dem Gemisch von Methylalkohol und Äther kristallisiert wird. Man erhält 1,25 g (Leistung - 5096) 1-Nitro-9-benzylaminopropylaminacridindihydrochlorid mit S 1980C.
Chromatographische Analyse (TLC) auf neutralem Aluminiumoxid (Typ E) im System: Cyclohexan:Äthylacetat:Ammoniak (37:37:1) -RF = 0,37.
Elementaranalyse für die Formel: Cg-H^N^OgClg berechnet: 57,8696 C, 5,49% H, 11,74% N, gefunden: 57,72% C, 5,26% H, 11,60% N.
Beispiel 4
2 g (1-Nitroacridyl-9)-pyridiniumchlorid und etwa 10g Phenol werden während 10 Minuten bei 800C erwärmt. Dann wird abgekühlt, 1,3 g Isopentylaminopropylamindihydrochlorid zugegeben und während 1,5 Stunden bei 1000C erwärmt. Abgeschieden
wird wie im Beispiel 3, und man erhält 1,25 g 1-Nitro-9-isopentylaminopropylaminacridindihydrochlorid (Ausbeute 50%), dessen S (Zers.) 1800C beträgt.
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Chromatographische Analyse auf neutralem Aluminiumoxid (Typ E) im System: Cyclohexan:Äthylacetat:Ammoniak (37:37:1)-RF = 0,50,
Elementaranalyse für die Formel: C21H28N^O2Cl2XH2O berechnet: 55,1596 C, 6,6196 H, 12,2596 N gefunden: 55,5396 C, 6,6796 H, 12,2396 N.
Beispiel 5
3,4 g (1-Nitroacridyl-9)-pyridiniumchlorides und 15 g Phenol werden während 10 Minuten bei 8O0C erwärmt. Nach Abkühlung wird 1,15 g Propylaminopropylamin zugegeben und während 1,5 Stunden bei 1000C erwärmt. Veiter geht es wie im Beispiel 3 beschrieben und man erhält 1,8 g 1-Nitro-9-propylaminopropylaminacridindihydrochlorid, dessen S (Zers.) 2340C beträgt. Chromatographische Analyse auf neutralem Aluminiumoxid (Typ E) im System: Benzol:Methylalkohol (10:1) - Rp = 0,4.
Elementaranalyse für die Formel: C^qH2^N^02C12 errechnet: 55,4796 C, 5,8896 H, 13,6296 N, gefunden: 55,4896 C, 5,8796 H, 13,5196 N.
Beispiel 6
3,4 g (0,01 Mol) Pyridiniumderivat des 1-Nitroacridins und etwa 15 g Phenol werden während 15 Minuten bei 80°C erwärmt. Dann wird abgekühlt, 1,6 g 3-Methylaminopropylamindihydrochlorid zugegeben und während 0,5 Stunden bei 800C erwärmt. Abgeschieden wird wie im Beispiel 1, und man erhält dunkelgelbes 1-Nitro-g^-methylaminopropylaminacridindihydrochlorid, dessen S (Zers.) etwa 255°C beträgt.
Chromatographische Analyse auf neutralem Aluminiumoxid (Typ E) im System: n-Heptan:Aceton:Ammoniak (35:35:1)-RF = 0,27.
Elementaranalyse für die Formel: C-JyH20N^O2CIp berechnet: 52,6896 C, 5,2996 H, 14,3896 N, gefunden: 52,3596 C, 5,3596 H, 14,6396 N.
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Beispiel 7
3,4 g (1-Nitroacridyl-9)-pyridiniumchlorid werden in 10 g Phenol gelöst und während 25 Minuten bei 800C erwärmt. Nach Abkühlung werden 2,1 g 3-Butylaminopropylaminhydrochlorid zugegeben und erneut während einer Stunde bei 800C erwärmt. Es wird abgekühlt, Äther zugegeben und das Ganze in die abgekühlte wässerige Natriumhydroxidlösung gegossen. Es wird mit Äther extrahiert und nach vorheriger Trocknung der Ätherextrakte mit Chlorwasserstoff-Ätherlösung angesäuert.
Der abgeschiedene hygroskopische Niederschlag wird mehrmals aus dem Gemisch von absolutem Äthylalkohol und Äther kristallisiert. Es wird i-Nitro-9-butylaminopropylaminacridindihydrochlorid mit einer Leistung von 62% erhalten, dessen S (Zers.) 215°C beträgt.
Dünnschichtchromatographische Analyse auf neutralem Aluminiumoxid (Typ E) im System: Benzol:Äthylacetat:Ammoniak (15:59:1) -Rp = 0,86.
Elementaranalyse für die Formel: CpQHpgN^OpClp berechnet: 55,6050 C, 5,94% H, 12,97% N, gefunden: 55,43% C, 5,98% H, 12,70% N.
Beispiel 8
1,7 g (i-Nitroacridyl-gJ-pyridiuniumchlorid und 10 g Phenol werden während 10 Minuten bei 800C erwärmt. Nach Abkühlung wird das so erhaltene Gemisch in Äther gelöst und langsam in die abgekühlte Kaliumhydroxidlösung gegossen. Nach Alkalisierung wird mehrmals mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird nach Trocknung bis auf halbes Volumen destilliert, abgekühlt und das erhaltene i-Nitro-9-cyclohexylaminopropylaminacridin aus dem Gemisch trockenes Benzol und Äther kristallisiert.
S (Zers.) etwa 1500C.
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Chromatographische Analyse (TLC) auf neutralem Aluminiumoxid (Typ E) im System: Benzol:Methylalkohol (10:1)-Rp = 0,3.
Elementaranalyse für die Formel: C^^^N^O^^x^O berechnet: 56,2990 C, 6,449s H, 11,9496 N, gefunden: 56,15% C, 6,33% H, 11,70% N.
Beispiel 9
3,16 g i-Nitro-9-phenoxyacridin, 10 g Phenol und 1,6 g Äthylaminäthylenaminhydrochlorid werden während 45 Minuten bei 8O0C erwärmt.
Weiter wird wie in Beispiel 8 beschrieben gearbeitet. Man erhält orangenfarbiges i-Nitro-9-äthylaminoäthylaminacridindihydrochlorid, dessen S (Zers.) 238°C beträgt.
Chromatographische Analyse (TLC) auf neutralem Aluminiumoxid (Typ E) im System: Benzol:Äthylacetat:Ammoniak (15:59:1)-Rp = 0,6.
Elementaranalyse für die Formel: C.QH2AN^O2Cl2 berechnet: 55,52% C, 5,89% H, 13,63% N, gefunden: 55,53% C, 5,94% H, 13,39% N.
Beispiel 10
1,6 g 1-Nitro-9-phenoxyacridin, 0,8 g Butylaminoäthylenamindihydrochlorid und 7 g Phenol werden während 1,5 Stunden bei 1000C erwärmt. Das Kondensationsprodukt wird aus dem Reaktionsmedium ähnliche wie in Beispiel 8 beschrieben, abgeschieden.
Man erhält 1,4 g (Leistung - 70%) i-Nitro-9-butylaminoäthylaminacridindihydrochlorid mit S etwa 227°C.
Chromatographische Analyse auf neutralem Aluminiumoxid (Typ E) im System: Cyclohexan:Äthylacetat:Ammoniak (37:37:1 )-Rp = 0,58.
Elementaranalyse für die Formel: C1QH2AN^O2Cl2 berechnet: 55,52% C, 5,89% H, 13,63% N, gefunden: 55,59% C, 5,94% H, 13,39% N.
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Beispiel 11
3,4 g (0,01 Mol)(1-Nitroacridyl-9)-pyridiniumchlorid werden mit 15 g Phenol während 15 Minuten bei 600C erwärmt. Es wird gekühlt, 1,5 g Methylaminoäthylamindihydrochlorid zugegeben und erneut während 0,5 Stunden bei 800C erwärmt. Es wird gekühlt, mit 105*-iger Natriumhydroxidlösung alkalisiert. Der abgeschiedene orangenfarbige Niederschlag von 1-Nitro-9-2-methylaminoäthylaminacridindihydrochlorid wird getrocknet, in einer geringen Menge Äthers mit Rücksicht auf seine völlige Unlösbarkeit in Äther wie auch in Benzol suspendiert und mit Chlorwasserstoff-Ätherlösung angesäuert.
Nach Kristallisation aus trockenem Methylalkohol erhält man mit einer Leistung von 65% das i-Nitro-9-methylaminoäthylaminacridindihydrochlorid, dessen S (Zers.) 2550C beträgt.
Chromatographische Analyse (TLC) auf neutralem Aluminiumoxid (Typ E) im System: Benzol:Aceton:Ammoniak (3:1:2) wird abgeschieden und nach Schichtenabtrennung zu der oberen Schicht Methylalkohol im Verhältnis wie 1:10 zugegeben - Rp = 0,46.
Elementaranalyse für die Formel: C1^H1gN^02Cl2 berechnet: 52,6556 C, 4^9796 H, 15,355* N, gefunden: 52,495* C, 5,015* H, 15,215* N.
Beispiel 12
1,7g (i-Nitroacridyl-gJ-pyridiniumchlorid und 10 g Phenol werden während 15 Minuten bei 800C erwärmt. Nach Abkühlung wird 1,1 g Cyclohexylaminoäthylamindihydrochlorid zugegeben und erneut während 2 Stunden bei 1200C erwärmt. Das Kondensationsprodukt wird analog abgeschieden, wie in Beispiel 11 beschrieben. Man erhält 2,4 g (Leistung - 555*) 1-Nitro-9-cyclohexylaminoäthylaminacridindihydrochlorid, dessen S (Zers.) etwa 2800C beträgt.
Chromatographische Analyse auf neutralem Aluminiumoxid (Typ E) im System: Cyclohexan:Äthylacetat: Ammoniak (37:37:1)-Rp = 0,37.
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Elementaranalyse für die Formel: Cp-jHpyN^C^C^ berechnet: 57,58% C, 6,21% H, 12,79% N, gefunden: 57,71% C, 6,23% H, 12,83% N.
Beispiel 13
3,16 g Isopropylaminoäthylamindihydrochlorid werden während einer Stunde bei 90°C erwärmt. Das Kondensationsprodukt wird wie in Beispiel 8 beschrieben, abgeschieden. Man erhält 2,38 g (Leistung- 60%) i-Nitro-9-isopropylaminoäthylaminacridindihydrochlorid, dessen S (Zers.) 235°C beträgt.
Chromatographische Analyse auf neutralem Aluminiumoxid (Typ E) im System: Äthylacetat:Äthylalkohol (10:1)-Rp = 0,9.
Elementaranalyse für die Formel: C18H22N^O2Cl2 xH20 berechnet: 52,09% C, 5,34% H, 13,50% N, gefunden: 52,00% C, 5,40% H, 13,43% N.
Beispiel 14
1,58 g i-Nitro-9-phenoxyacridin werden in etwa 5 g Phenol gelöst; dann wird 0,95 g 2-Isobutylaminoäthylamindihydrochlorid zugegeben und während 1,2 Stunden bei 900C erwärmt. Abgeschieden wird wie im Beispiel 8 beschrieben. Man erhält i-Nitro-9-isobutylaminoäthylaminacridindihydrochlorid, dessen S (Zers.) etwa 2300C beträgt.
Chromatographische Analyse auf neutralem Aluminiumoxid im System: Cyclohexan:Äthylacetat:Ammoniak (37:37:1)-Rp = 0,4.
Elementaranalyse für die Formel: C20H2gN^02Cl2 berechnet: 56,78% C, 5,72% H, 13,25% N, gefunden: 56,63% C, 5,68% H, 13,15% N.
Beispiel 15
3,16 g 1-Nitro-9-phenoxyacridin werden in 15 g Phenol gelöst, dann Propylaminoäthylamin zugegeben und während 1,0 Stunde bei 800C aufgewärmt.
Das Kondensationsprodukt wird abgeschieden, wie im Beispiel
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beschrieben. Man erhält 1,2 g i-Nitro-9-propylaminoäthylamindihydrochlorid, dessen S (Zers.) etwa 260°C beträgt.
Chromatographische Analyse auf neutralem Aluminiumoxid im System: Benzol:Methylalkohol (10:1)-Rp = 0,9.
Elementaranalyse für die Formel: C18H22N^O2Cl2 berechnet: 54,455$ C, 5,59% H, 14,11% N, gefunden: 54,59tf C, 5,40% H, 14,13% N.
7 γ·; η c, ΠΡΛ9
Leerseite

Claims (3)

  1. SCHIFF ν. FÜNER STIEHL SCHÜBEL-HOPF EBBINGHAUS
    MARIAHILFPLATZ 2 Λ 3, MÖNCHEN BO POSTADRESSE: POSTFACH 95 OI 6O, D-8OOO MÖNCHEN 08
    KARL LUDWIO SCHIFF
    DIPL. CHCM. OR. ALEXANDER V. FÜNER
    DIPL. INa. PETER STREHL
    DIPL. CHEM. OR. URSULA SCHÜBEL-HOPF
    DIPL. INQ. DIETER EBBINQHALIS
    Politechnika Gdanska
    TELEFON (OSO) 48 9O ΒΛ TKLEX B-93seS AURO D
    auromarcpat München
    DA-17722
    23- Februar 1977
    i-NITRO-g-ALKYLAMINALKYLAMINACRIDINE, IHRE SALZE UND VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG
    Patentansprüche
    1, i-Nitro-9-alkylaminalkylaminacridine, ihre Salze der all-
    NO2 NH(CH2)nN
    ~'R
    gemeinen Formel I
    worin R Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl,
    Isopentyl, Benzyl oder Cyclohexyl bedeutet, und η - 2 oder 3 ist.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von 1-Nitro-9-alkylaminalkylaminacridinen und ihrer Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man (1-Nitroacridyl-9)-
    1 O 9 8 3 5 / O 8 8 9 ORIGINAL INSPECTED
    pyridiniumchlorid oder 1-Nitro-9-chloracridin bzw. ihre Salze mit Phenol mischt, auf 50 bis 800C erwärmt, auf Raumtemperatur abkühlt, Alkylaminoalkylamin oder sein Salz zugibt und das Ganze erneut auf 50 bis 1200C erwärmt, dann das so erhaltene Gemisch in eine große Menge eines apolaren, sich nicht mit Wasser mischenden organischen Lösungsmittels gießt, und den abgeschiedenen Niederschlag des i-Nitro-9-alkylaminalkylaminacridinmonohydrochlorid mit der Lösung eines alkalischen Hydroxides alkalisiert, mit einem sich nicht mit Wasser misehenden organischen Lösungsmittel extrahiert, trocknet und kristallisiert und eventuell in die Salze anorganischer Säuren, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, oder in die Salze organischer Säuren, wie Laktate, Citrate, Succinate überführt bzw. den abgeschiedenen Niederschlag des 1-Nitro-9-alkylaminalkylaminacridinmonohydrochlorides eventuell mit Chlorwasserstoffätherlösung ansäuert und aus dem organischen Lösungsmittel kristallisiert.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von i-Nitro-9-alkylaminalkylaminacridinen oder ihrer Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man i-Nitro-9-phenoxyacridin oder sein Salz mit Phenol mischt, dann Alkylaminoalkylamin oder sein Salz zugibt, das Ganze auf 50 bis 1200C erwärmt, dann das so erhaltene Gemisch in eine große Menge eines sich nicht mit Wasser mischenden organischen Lösungsmittels gießt und den abgeschiedenen Niederschlag des 1-Nitro-9-alkylaminalkylaminacridinmonohydrochlorides mit der Lösung eines alka-
    70983S/0889
    lischen Hydroxides alkalisiert, mit einem sich nicht mit Wasser mischenden organischen Lösungsmittel extrahiert, trocknet und kristallisiert und eventuell in die Salze anorganischer Säuren, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, oder in die Salze organischer Säuren, wie Laktate, Citrate, Succinate überführt bzw. den abgeschiedenen Niederschlag des 1-Nitro-9-alkylaminalkylaminacridinmonohydrochlorides mit Chlorwasserstoffätherlösung ansäuert und aus dem organischen Lösungsmittel kristallisiert.
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