DE2713103C2 - 1-Nitro-9-dialkylaminisoalkylaminakridine, ihre Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

1-Nitro-9-dialkylaminisoalkylaminakridine, ihre Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung

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geb. Kwasniewska Cecylia Dr.med. Gliwice Kwasniewska-Rokicinska
Andrzej Gdansk-Oliwa Ledochowski
Mieczyslaw Dipl.-Chem. Hirschberg Medon
Czeslaw Dr.med. Wrocław Radzikowski
geb. Jarosinska Lucyna Warszawa Sawinska
geb. Wysocka Barbara Gdañsk Wysocka-Skrzela
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Description

15
worin R eine Methyl- oder Äthylgruppe, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R2 dasselbe wie R1, wobei R1 nicht R2 gleich ist, und λ=0 oder 2 bedeuten, und ihre Salze mit Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise (l-Nitroacridyl-9)-pyridiniumchlorid oder seine Salze mit Phenol mischt, die Mischung auf 50 bis 80° C erwärmt, dann auf Raumtemperatur abkühlt, das entsprechende Dialkylaminoisoalkylamin oder seine Salze zugibt und die Mischung erneut auf 50 bis 120° C erwärmt, nach dem Abkühlen das Reaktionsgemisch in ein apolares, mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel gießt und mit einer wäßrigen Alkalihydroxidlösung alkalisiert, wonach man das in Form der freien Base erhaltene l-Nitro-9-dialkylaminoisoalkylaminoacridin trocknet und kristallisiert, und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls mit pharmazeutisch unbedenklichen anorganischen Säuren oder organischen Säuren in die Salze überführt, oder l-Nitro-9-phenoxyacridin oder seine Salze, Phenol und das entsprechende Dialkylaminoisoalkylamin mischt und auf 80 bis 120° C erwärmt, wonach das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel verdünnt und mit wäßriger Kaliumcarbonatlösungen alkalisch gemacht wird, wonach man das in Form der freien Base erhaltene 1 -Nitro-S-dialkylaminoisoalkylaminoacridin mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert, trocknet und kristallisiert und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in die Salze überführt.
Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüehe.
Bekannt sind aus der GB 10 93 847 l-Nitro-9-dialkylaminalkylaminacridine mit einer unverzweigten Kette, die durch Kondensation von l-Nitro-9-chloracridin mit dem Schmelzpunkt 150 — 151 ° C mit einem Dialkylaminalkanamin hergestellt werden.
Die Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel, wie Phenol oder Kresol bei 20 bis 100° C durchgeführt und das Produkt aus dem Reaktionsmedium mit bekannten Verfahren abgetrennt
Ein Nachteil der beschriebenen Verbindungen ist ihre Unbeständigkeit, insbesondere in wäßrigen Lösungen, in denen sie leicht zum wasserunlöslichen 1-Nitroacri don hydrolysieren, was eine längere Lagerung dieser Verbindungen unmöglich macht. Daneben sind diese Verbindungen lichtempfindlich, was die Aktivität der Verbindung beeinträchtigt, und sie sind stark toxisch.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Acridinderivate anzugeben, die hohe geschwulstheilende Wirksamkeit aufweisen, weniger toxisch und in wäßriger Lösung stabiler und lichtbeständiger sind als die bekannten Acridinderivate, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung anzugeben.
Die geschwulstheilenden Eigenschaften der erfindungsgemäßen Gruppe neuer l-Nitro-9-dialkylaminisoalkylaminacridine wurden mehrmals mit Hilfe der nachstehend beschriebenen Prüfungen nachgewiesen.
I. In vitro-Verfahren 1. Gewebekultur (KB-Linien)
Die Versuche wurden nach dem von Eagle und Foley erarbeiteten und von Smith und Mitarbeiter modifizierten Gewebekulturverfahren durchgeführt.
Die Versuche wurden auf vom Menschen stammenden Geschwulstzellen der sogenannten KB-Linie, unter Anwendung des Eagle-Nährbodens mit Zugabe von 1 % Kalbsserum durchgeführt.
Es wurde in Reagenzgläsern geprüft, die mit je 4 Milliliter der Suspension (40 bis 80 Tausend Zellen), entsprechend 40 bis 80 μg des Zelleneiweißes, geimpft wurden.
Der Kulturzuwachs wurde am Zuwachs des Zelleneiweißes bestimmt. Diese Bestimmung wurde photome- trisch unter Anwendung des Folin-Cicaltean-Reagenzes nach dem durch Cyam erarbeiteten Verfahren durchgeführt.
Gleichzeitig mit der Impfung der Reagenzgläser mit den Zellen wurden 0,2 ml einer wäßrigen Lösung der zu prüfenden Verbindung zugegeben, so daß die Konzentrationen 100; 10; 1; 0,1; 0,01 und 0,001 μg/ml des Nährbodens betrugen.
Die Proben wurden bei 37°C inkubiert. Nach 72 Stunden wurde der Zelleneiweißzuwachs sowohl in den Reagenzgläsern ermittelt, in die das Präparat gegeben worden war, als auch in den Kontrollreagenzgläsern. Jede Konzentration wurde gleichzeitig in zwei Proben geprüft.
Es wurde auch die Substanzkonzentration ermittelt, bei der der Zelleneiweißzuwachs um 50% gehemmt wird — die sogenannte ID50. Der Prozentsatz der Hemmung wurde nach folgender Formel errechnet:
% der Hemmung = 100
Endmenge des Zelleneiweißes in der Kontrolle Endmenge des Zelleneiweißes im Test
Endmenge des Zelleneiweißes in der Kontrolle Anfangsmenge des Zelleneiweißes in der Kontrolle
In Übereinstimmung mit den allgemein gültigen Normen werden als aktiv diejenigen Verbindungen angenommen, deren IDso<l ug/ml beträgt Leiter und Mitarbeiter sind der Meinung, daß solche Verbindungen ohne Rücksicht auf die Ergebnisse der in vivo-Versuche den klinischen Untersuchungen unterzogen werden sollen.
Die erfmdungsgemäßen Verbindungen wurden mehrmals nach diesem Verfahren geprüft Ihre ID5O beträgt entsprechend 0,001 μg/mL
2. Miyamura-Verfahren (Ehrlichkrebszellen)
15
Dieses Verfahren besteht in der Bestimmung der Hemmung der Aktivität der Dehydrasen aus Ehrlichkrebszelleri (5 · 10* in 1 ml) durch die zu prüfenden Verbindungen; Maß der Aktivitätshemmung ist der Durchmesser der Zone des unreduzierten Redoxyfarbstoffes (Resasurin), die um den kleinen Zylinder mit der lprozentigen Lösung des zu prüfenden Präparates nach 5 Stunden Inkubation bei 37° C entsteht
In Obereinstimmung mit den allgemein üblichen Normen nehmen wir als aktiv diejenigen Verbindungen an, bei denen diese Hemmungszone mindestens 20 mm beträgt
Die erfindungsgemäßen Acridinderivate weisen eine äußerst hohe geschwulstheilende Wirkung auf, welche in diesem Test für die einzelnen Verbindungen 28 bis 30 mm beträgt
3. Hemmung des Keimens von Schaumkrautsamen (Wachstumstest)
Auf eine Petriplatte von 80 mrn Durchmesser bringt man möglichst gleichmäßig 20 bis 25 Schaumkrautsamen auf zwei Saugpapierschichten auf. Dann werden auf die Platten 30 ml der Lösung der zu prüfenden Verbindung mit einer Konzentration 1 mg/ml, und auf die Kontrollplatte — destilliertes Wasser gegossen. Die Platten wurden während 24 Stunden bei 20 bis 300C inkubiert, wonach die Keimlänge gemessen wurde.
Der Hemmungseffekt wird in Prozent der Verminderung der Durchschnittslänge der geprüften Keime im Verhältnis zu der der Kontrollkeime ausgedrückt
Die Hemmung des Keimens von Schaumkrautsamen beträgt für die angemeldete Gruppe von Verbindungen entsprechend 86 bis 88%.
In Tabelle I werden die Ergebnisse der in vitro-Untersuchungen zusammengefaßt wobei die für die erfmdungsgemäßen Verbindungen l-Nitro-9-(l-methyI-4-diäthylaminobutylamin)-acridindihydrochlorid (C-258),
l-Nitro-9-(2-methyl-2-dimethylaminoäthyIamin)-acridinmethylsulfonat (C-874) und l-Nitro-9-(l-methyl-4-dimethy!aminobutylamin)-acridindihydrochlorid (C-899) erhaltenen Werte denen der bekannten Verbindung
l-Nitro-p-dimethylaminopropylaminJ-acridindihydrochlorid (C-283), die unter dem Freinamen Nitracrine als CytostJtikum bekannt ist (vgl. Materia Medica Polona, The Polish Journal of Medicin and Pharmacy, Vol. 8, Nr. 3/28, 1976, S. 252-257, 316-321, 323-330), gegenübergestellt werden.
Tabelle I Geschwulstheilende Wirkung »in vitro«
in vitro-Teste C-258 C-874 C-899 C-283 (Nitracrine)
1. Miyamura-Test (mm)
(Ehrlichkrebszellen) 		25 mm 38 mm 34 mm 38 mm
2. Zurückhaltung des Keimens
von Schaumkrautsamen
(Lapidium sativum)
Wachstumstest 		77% 86% 88% 85%
3. Gewebekultur - KB Linien
und HeLa ID50 		0,01 μg/ml 0,12 μg/ml 0,001 [ig/ml 0,001 μg/ml
II. In vivo-Verfahren
Hemmung des Wachstums des Mäuse-Crocker-Sarkoms(Sa-180)
In den Versuchen wurden ungefähr dreimonatige Mäuse mit einem Gewicht von ungefähr 25 g benutzt Sie wurden mit einem Geschwulststreifen (Sa-180) geimpft und in Gruppen aufgeteilt: in eine Kontrollgruppe von 18 Stück und in zwei bis vier »zu heilende« Gruppen von je 8 Stück.
Die zu prüfenden Verbindungen wurden in entsprechenden Dosen intraperitoneal eingeführt, nach vorheriger Bestimmung der maximalen tolerierten Dosis (MTD).
Als Kriterium der Bewertung der geschwulstheilenden Wirkung der zu prüfenden Verbindungen dient der prozentuale Unterschied zwischen den Durchschnittsgewichten der Geschwulste bei den Kontrollmäusen und bei den Mäusen, die Präparate erhalten hatten, mit Berücksichtigung der toxischen Auswirkungen der zu prüfenden Verbindung. Die Bewertung der Toxizität umfaßt hier: Gewichtsverlust der »zu heilenden« Tiere im Vergleich zu den Kontrolltieren, Zahl der gestorbenen Tiere im Vergleich zu den Kontrolltieren und mikroskopische hystopathologische Untersuchungen.
Als aktiv wurden diejenigen Verbindungen bezeichnet, die mindestens zweimal das Wachstum der Geschwulste über 40% gehemmt haben, wobei sie weder das Sterben der Tiere (nicht mehr als 2 Stück) noch Eigengewichtsverluste von nicht mehr als 4 g verursachten.
Tabelle II faßt die Versuchsergebnisse für die erfindungsgemäßen Verbindungen C-258, C-874 und C-899 zusammen.
Tabelle II Geschwulstheilende Wirkung »in vivo« der Präparate C-258, C-874 und C-899
in vivo-Teste Tagesdosis, Durchschnittsgewicht Koptr. % der Zurück Toxizität Kontr. Zahl der gestorbenen Kontr.
Verbindung mg/kg der Geschwulste haltung der Mäuse
g 856 Geschwulst Durchschnittsunter -1,3 0
bildung schied des Gewichts behandelt
behandelt der Mäuse 0
C-258 0,2 750 521 12 behandelt -0,3 1
3 		1
0,4
0.8 		313
201 		63
77 		-2,4 6
1,6 196 77 -3,1
-4,3 		4
0,2 402 849 23 -5,8 -2,0 8 0
0,4 - 100 -3,5 8
0,8 — 100 -2,5 0
C-874 0,1 665 936 22 -2,8 0 0
0 		0
0,2
0,4 		557
453 		34
47 		-1,9 0
0,8 395 53 -0,6
-1,5 		4
0,2 204 508 78 "1,8 0,6 2 0
0,4 413 56 -0,9 0
0,8 518 45 -1,4 5
2,0 333 591 54 -2,4 -0,2 8 0
4,0 - 100 -5,5 8
8,0 — 100 -4,1 2
C-899 0,2 588 1309 1 -3,8 -1,7 0
1 		0
0,4
0,8 		564
356 		5
40 		-2,1 2
1,6 162 73 -0,5
-2,0 		0
0,4 1300 521 5 -3,4 -0,3 0 0
0,8 987 24 -1,4 5
1,6 497 62 -2,6 1
1,0 522 0 -5,4 8
2,0 159 70 -2,5 8
4,0 - 100 -5,2
-3,4
Die in vivo-Untersuchungen der einzelnen angemeldeten Verbindungen wurden mehrmals durchgeführt, z. B. für das mit Kod-Nr. C-829 bezeichnete Präparat, d. h. l-Nitro-9-(2-dimethylamin-l-methyläthylamin)-acridindihydiochlorid. Es wurden im Falle dieser Verbindung in 10 Serien 33 Bestimmungen mit unterschiedlichen Dosen durchgeführt und die günstige Hemmung des Wachstums des Crocker-Sarkoms (Sa-180) in Abhängigkeit von der Dosis festgestellt Bei Dosen von 0,05-0,2 mg/kg betrug der prozentuale
Anteil der Hemmung 17 — 73%.
Die pharmakologischen Untersuchungen haben bewiesen, daß die erfindungsgemäßen Acridinderivate vergleichsweise gering toxische Verbindungen sind.
Bei intravenöser Verabreichung wurden bei Mäusen für die Verbindungen C-829, C-874 und C-899 die in der folgenden Tabelle III wiedergegebenen LDso-Werte erhalten. Tabelle III zeigt ferner, daß diese Verbindungen wesentlich weniger giftig sind als die bekannte Verbindung C-283 (Nitracrine).
Tabelle III Vergleichsdaten LD50 der Präparate C-829, C-874, C-899 und Nitracrine (C-283)
C-829
C-874 C-899
(C-283) Nitracrine
Bei Mäusen
bei intravenöser Einführung
21 mg/kg
24 mg/kg 35 mg/kg
1 mg/kg
In detaillierteren Untersuchungen für die Verbindung C-829 wurden für Mäuse und Ratten bei intravenöser und oraler Verabreichung die folgenden, in Tabelle IV wiedergegebenen LDso-und MTD-Werte erhalten. Die ebenfalls in Tabelle IV wiedergegebenen Vergleichswerte für die bekannte Verbindung C-283 (Nitracine)
zeigen deutlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen C-829, C-874 und C-899 (bei Berücksichtigung der Werte aus den Tabellen Hl und IV zusammen)
wesentlich weniger toxisch sind als die bekannte Verbindung C-283 (Nitracine).
Tabelle IV C-829 C-283 (Nitracrinc)
LD50, ID50, MTD 21 mg/kg
100 mg/kg		 1,01 ±0,15 mg/kg
34,50 ±11,3 mg/kg
LD50 bei Mäusen
intravenös
oral		 13 mg/kg
100 mg/kg		 0,725 ± 0,08 mg/kg
25,75 ± 7,1 mg/kg
LD50 bei Ratten
intravenös
oral		 16,8 mg/kg
41 mg/kg		 0,7 mg/kg
18 mg/kg
MTD/Max. tolerierte Dosis/
bei Mäusen
intravenös
oral		 9,1 mg/kg
40 mg/kg		 0,52 mg/kg
8,0 mg/kg
MTD bei Ratten
intravenös
oral		 0,04 μ /ml 0,001 μ /ml
1D,O/Linien KB und HeLA
von Menschengeschwulsten/
Die maximalen tolerierten Dosen (MTD) der Verbindung C-829 sind bei Mäusen (i. v.) um ca. 20%, bei Ratten dagegen um ca. 30% kleiner als der entsprechende LD5O-Wert. MTD nach der Einführung durch den Mund sind sogar um 53 bis 66% kleiner als die tödliche Dosis. Die Tiere sterben nach einer verlängerten Zeitperiode (bis zu 10 Tagen), vor allem mit verstärkten Symptomen im Speisekanalbereich und unabhängig von der Weise der Einführung.
Es kommt zu einem scharfen Darmverschluß paralytischer Art
Bei Untersuchungen über die Art der physiologischen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden folgende Ergebnisse erhalten. α=>
Das Präparat C-829 nach intravenöser Einführung, bewirkte beginnend von den Dosen von 5 mg/kg (Kaninchen, Katze) einen kurzdauernden Hypotensionseffekt, der am Anfang nicht von elektrokardiographischen Änderungen begleitet war. Erhöhte Dosen, bei verstärkter Hypotension, induzierten für Acridinverbindungen charakteristische Strömung in der Vorhofkammer-Leitfähigkeit und in der Intrakammer-Leitfähigkeit Diese zeigten sich als Verlängerung der PQ-Strekke und Verbreitung des QRS-Komplexes. Letale Dosen führten zur völligen Vorhofkammer-Dissoziierung. Auf das Muskelgewebe der Blutgefäße wirkte das Präparat tonisierend und man kann die beobachtete Senkung des Blutdruckes wohl mit einer Addition der Gefäßwirkung und der toxischen Wirkung auf das reizend-leitende System des Herzmuskels erklären. Der Umlaufeffekt nach niedrigen und mittleren Dosen ist vorübergehend.
Der Einfluß des Präparates auf das Atmungssystem weist zwei Phasen auf. Am Anfang beobachtet man bei der Hypotension spontane Stimulierung des Atmens; massive Dosen deprimieren dagegen zentral die Atmungstätigkeit und führen schließlich zum Stillstand der Atmung.
Atropinisierung der Tiere (Kaninchen) bewirkt keine Änderungen in der Umlaufwirkung des Präparates.
Das Präparat C-829 zeigte eine gewisse Auswirkung auf die Hauptfunktionen des Zentralnervensystems. Es übte zwar keinen Einfluß auf die spontane Beweglichkeit der Tiere aus, es war jedoch in Zusammenwirkung mit Schlafmitteln eine deutliche Depressionskomponente zu beobachten (1/10 LD50). Die Wirkung im Verhältnis zu Caridazol und Strychnin war dagegen unterschiedlich und nicht charakteristisch.
Vom Einfluß des Präparates auf die Reproduktionstätigkeit ist zu erwähnen, daß das geprüfte Präparat, über 14 Tage vor der Paarung der Tiere eingeführt, nur in der Dosis 1/10 LD50 die Anzahl der befruchteten Weibchen und die Anzahl der Neugeborenen in den einzelnen Würfen reduzierte. Es wurde von mikroskopischen rückgängigen Veränderungen im Bereich des Geschlechtsepithels der Samenkanäle der Hoden begleitet, welche zu Störungen in der Spermatogenese führten. Es wurden niemals pathologische Änderungen in den Eierstöcken beobachtet Es wurden auch keine makroskopischen Entwicklungsstörungen bei Keimlingen und Neugeborenen festgestellt
Eine verlängerte Toxizitätsprüfung wurde bei 3monatiger Exposition von Kaninchen und Ratten durchgeführt Bei Kaninchen wurden Dosen 1/100 bis 1/40 LDs0, bei Ratten dagegen 1/150 bis 1/50 LD50 angewandt Es ist zu bemerken, daß die höchsten Dosen die in 12wöchiger Periode maximal tolerierten Dosen waren.
Das Präparat C-829 änderte weder das Bild des Umfangsblutes im Bereich der weißen und roten Blutkörperchen, noch das Bild des Hämoglobinstandes. Es verlängerte jedoch die Blutgerinnungszeit obwohl nicht immer proportional zu der eingeführten Dosis. Da in den Voruntersuchungen kein Einfluß des Präparates auf das Thrombozytensystem festgestellt wurde, liegt die Ursache wahrscheinlich im Prothrombinsvstem oder
im fibrinolytischen System.
In dem Lymphgewebe wurden sehr vereinzelt auftretende Involutionsänderungen, vor allem im Bereich der Gekröseknoten, festgestellt. Verwischt wurde der Bau der Reproduktionszentren, auch die Zahl > der kleinen Lymphozyten nahm ab. Kompensatorisch wurde auch eine Hypertrophie der Netzelemente festgestellt.
In langdauernder Exposition wurde der Einfluß des Präparates C-829 auf die Funktion der Parenchymorga- ι« ne (Leber, Nieren) untersucht. Es wurde kein Einfluß auf die durch den Transaminasen (AlAt, AspAT)- und Phosphalasen (saure und basische)- Spiegel bestimmte Funktion der Leber festgestellt. Nur die Thymolprobe war bei Anwendung der höchsten Dosis des Präparates ι > positiv. Man darf jedoch nicht vergessen, daß diese Probe sehr ungenau ist. Bei hystologischer Kontrolle wurde das Auftreten von geringen Symptomen der Entartung der Drüsenzellen (im Leberparenchym) festgestellt. Die Änderungen waren gering und nicht bei allen Tieren festzustellen.
Das Präparat C-829 induzierte kein Auftreten von pathologischen Bestandteilen im Harn, und veränderte nicht dessen spezifisches Gewicht. Es wurde auch der Spiegel des endogenen Kreatinin im Serum nicht verändert; die Knollendurchlässigkeit lag in den normalen Grenzen. Mikroskopisch wurden bei einem Teil der Tiere herdartige Symptome der Entartung des Parenchymes in den Nierenkanälen beobachtet.
Das als wäßrige Lösung eingeführte Präparat C-829 so wirkte lokal reizend (0,05 bis 1%) und in höheren Konzentrationen sogar narkotisch. Das wurde teilweise verhindert durch Anwendung des Phosphatpuffers nach Soerensen mit einem pH-Wert 7 als Lösungsmittel.
Aus allen obengenannten Untersuchungen zusammen .<5 geht hervor, daß der durch die erfindungsgemäßen Verbindungen erzielte Fortschritt gegenüber dem Stand der Technik darin zu sehen ist, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei einer hohen geschwulstheilenden Wirkung, die der der bekannten Mittel, wie Nitracrine gleich ist, was in mehreren in vitro- und in vivo-Testen bestätigt wurde, wesentlich weniger toxisch sind.
Ferner ist ein beträchtlicher Vorteil auch darin zu sehen, daß bei langdauernder Einwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen an den Organen und hinsichtlich ihrer Hauptfunktionen weniger schädliche Beeinträchtigungen festzustellen waren als bei vergleichbaren cytostatischen Mitteln, wobei insbesondere hervorzuheben ist, daß keine Störungen der Leberfunktion, der Nieren und des erythro- und leukopoetischen Apparats beobachtet wurden, was unter den Cytostatika einzigartig ist Neuere Untersuchungen haben ferner bewiesen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen im Gegensatz zu den bisher bekannten Verbindungen eine therapeutische Wirksamkeit gegenüber einem breiten Geschwulstspektrum aufweisen, indem durch sie auch das Wachstum solcher tierischer Geschwülste, wie Melanoma B-16, P 388 und anderer gehemmt wird.
Berücksichtigt man zusätzlich, daß bei Cytostatika die Fachwelt stark an der Bereitstellung einer größeren Anzahl vergleichbar wirksamer Mittel interessiert ist um die durch die Toxizität der bekannten Mittel hervorgerufenen Nebenwirkungen auf ein Minimum senken zu können und stark unterschiedliche Reaktionen einzelner Patienten durch einen Wechsel des Mittels ausgleichen zu können, wird der durch die erfindungsgemäßen Verbindungen erzielte technische Fortschritt besonders augenfällig.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel 1
Zu 6,8 g (1 -Nitroacridyl-9-)-pyridiniumchlorid werden 20 g frisch destilliertes Phenol zugegeben und für 15 Minuten auf dem Wasserbad auf 80° C erwärmt. Die Mischung wird dann abgekühlt. Weiter werden 3,4 g 1 -Methyl-2-dimethylaminäthylaminhydrochlorid zugegeben und die Mischung erneut für 30 Minuten auf 80° C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, und nach Zugabe von 20 ml Äther langsam in abgekühlte lOprozentige Kaliumhydroxidlösung gegossen. Die Schichten werden getrennt und die Wasserschicht dreimal mit Äther extrahiert. Aus den vereinigten Ätherextrakten, wird nach Trocknung über kristallinem Magnesiumsulfat, durch Zugabe einer ätherischen Chlorwasserstofflösung das l-Nitro-9-(l-methyl-2-dimethylarninoäthylaminj-acridindihydrochlorid abgeschieden, das mehrmals aus einem Gemisch von trockenem Methanol und Äther umkristallisiert wird.
Man erhält orangefarbige Kristalle des l-Nitro-9-(l-methyl-2-dimethylaminäthylamin)-acridindihydrochlorids vom Schmelzpunkt ca. 220° C (unter Zersetzung).
Reaktionsausbeute: 60%.
Chromatographische Analyse (TLC) auf:
1. Kieselgel DC im System
Butanol zu Essigsäure zu
Wasser
-4:1 :5-Rf = 0,2.
2. Neutralem Aluminiumoxid (Typ E) im System Benzol zu Äthylacetat zu Ammoniak - 15:59:1 - Rf = 0,6
Elementaranalyse für die Formel C18H22N4O2CI2: errechnet: C 54,32%, H 5,57%, N 14,08%; gefunden: C 53,86%, H 5,87%, N 13,89%.
Isoliert man das Reaktionsprodukt nicht als das Dihydrochlorid, sondern als freie Verbindung, indem das Lösungsmittel von den vereinigten Ätherextrakten abdestilliert und der Rückstand aus einer Mischung Äthanol/Äther kristallisiert wird, erhält man die freie Verbindung in einer Ausbeute von 60%, wobei die Schmelztemperatur unter Zersetzung 173° C beträgt.
Beispiel 2
3,2 g 1-Nitro-9-phenoxyacridin werden in 15 ml Phenol gelöst dann werden 1,2 g 2-Methyl-2-dimethylaminäthylamin zugegeben und für 40 Minuten auf 100° C erwärmt Nach der Beendigung des Erwärmens wird das Reaktionsgemisch abgekühlt mit 30 ml Benzol verdünnt und in 20prozentige wäßrige Kaliumcarbonatlösung gegossen. Die Wasserschicht wird abgetrennt und zweimal mit Benzol extrahiert Der Benzolextrakt wird über kristallinem Natriumsulfat getrocknet und nach Abdestillation eines Teiles des Lösungsmittels wird das l-Nitro-9-(2-methyl-2-dimethylaminäthylamin)acridin vom Schmelzpunkt 147°C (unter Zersetzung) erhalten. Dessen benzolische Lösung wird dann mit einer ätherischen Chlorwasserstofflösung auf pH 4 angesäuert Der abgeschiedene, orangefarbige Niederschlag wird zweimal aus destilliertem Äthanol umkristallisiert Man erhält das l-Nitro-9-(2-methyl-2-dimethylaminoäthylamin)-acridindihydrochlorid vom Schmelzpunkt 205° C (unter Zersetzung).
Reaktionsausbeute: 72%.
Die freie Verbindung kann durch Zugabe einer organischen Säure auch in Salze dieser organischen Säuren übergeführt werden. Bei Zugabe von beispielsweise Methansulfonsäure wird das Methansulfonat mit einem Schmelzpunkt von 300° C unter Zersetzung erhalten.
Chromatographische Analyse (TLC) auf neutralem Aluminiumoxid (Typ E) im System Benzol zu Äthylacetat zu Ammoniak — 15 :59 :1 — RF = 0,7.
Elementaranalyse für die Formel Ci8
errechnet: C 54,32%, H 5,57%, N 14,08%;
gefunden: C 54,59%, H 5,40%, N 13,09%.
Beispiel 3
3,4 g (l-Nitroacridyl-9)-pyridiniumchlorid, 10 g Phenol und 2 g l-MethyM-dimethylamin-butylaminchlorid werden für 30 Minuten auf 100°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch auf lOprozentiger wäßriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und zweimal mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden über kristallinem Natriumsulfat getrocknet und nach Abfiltrieren des Trocknungsmittels mit einer ätherischen Chlorwasserstofflösung angesäuert. Der auf diese Weise erhaltene Niederschlag des 1 -Nitro-9-( 1 -methyl-4-dimethylaminbutylamin)-acridindihydrochlorids wird aus einem Gemisch von trockenem Äthanol und Aceton zweimal umkristallisiert. Der
Schmelzpunkt der erhaltenen Verbindung beträgt 235° C (unter Zersetzung).
Die freie Verbindung schmilzt bei 134° C unter Zersetzung.
Chromatographische Analyse auf neutralem Aluminiumoxid (Typ E) im System Benzol zu Äthylacetat zu Ammoniak — 15 :59 :1 — RF=0,55.
Elementaranalyse für die Formel C20H26N4O2:
errechnet: C 56,52%, H 6,17%, N 13,18%;
gefunden: C 56,38%, H 6,12%, N 13,03%.
Beispiel 4
6,4 g des l-Nitro-9-phenoxyacridins werden in 20 g Phenol gelöst, dann werden 3,2 g l-Methyl-4-diäthylaminbutylamin zugesetzt und während 40 Minuten bei einer Temperatur von 120° C erwärmt. Dann wird wie in dem Beispiel 1 angegeben, aufgearbeitet, wobei das
1 -Nitro-9-(l -methyl-4-diäthylaminbutylamin)-acridin
mit einer Schmelztemperatur von 106cC mit Zersetzung erhalten wird.
Farbanalyse (TCL) auf Kieselgel 60 (Merck) im System Butanol zu Essigsäure zu Wasser (4:1 :1) — RF = 0,2.
Elementaranalyse für die Formel: C22H28N4O2 χ Η2Ο
berechnet: C 66,30%, H 7,59%, N 14,06%;
gefunden: C 66,34%, H 7,38%, N 13,90%.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. l-Nitro-9-dialkyIaininoisoalkylaininocridine der allgemeinen Formel
NO2
R1 R2
I I
NH-CH- CH-(CH2),- N(R)2
10
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