DE2357864A1

DE2357864A1 - Nicotinsaure salze von derivaten des biguanids, verfahren zu ihrer herstellung, sowie diese salze enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2357864A1
Application number: DE2357864A
Authority: DE
Inventors: Wilhelm Dr Hurka
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1973-06-01
Filing date: 1973-11-20
Publication date: 1974-12-19
Also published as: ATA481773A; AT325632B

Description

Nicotinsaure Salze von Derivaten des Biguanids, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese Salze enthaltende Arzneimittel.
Die Erfindung betrifft neue nicotnsaure Salze von Biguaniden der allgemeinen Formel (1) worin R1 für Phenäthyl, Butyl oder Methyl, R2 für Methyl und im Falle, als R1 Phenäthyl oder Butyl ist, für Wasserstoff steht, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung.
Die allgemeine Formel (1) umfaßt 1-Phenäthylbiguanid (Phenformin), 1-Butylbiguanid (Buformin) und l,l-Dimethylguanid (etformin). Weiter betrifft die Erfindung Arzneimittel, welche eines oder mehrere der Salze der DJikotinsäure mit den Biguaniden der allgemeinen Formel (1), gegebenenfalls neben pharmakologisch üblichen Hilfsstoffen, Trägern, Verdünnungsmittel und/oder dergl., enthalten.
Die Arteriosklerose ist ein zentrales Thema in der Medizin.
Daneben tritt Diabetes und Prädiabetes (Latente Diabetes) häufig zusammen mit Hypertonie auf. Phenformin Hydrochlorid ist nun eine pharmazeutische Substanz, die als orales Antidiabetikum wirksam ist, anderseits auch in therapeutischen Dosen von 50 mg dreimal täglich den Cholesterinspiegel und Triglyceridspiegel herabsetzt. Phenformin Hydrochlorid ist in Dosen von maximal 150 mg pro Tag verträglich, größere Dosen wären Jedoch sehr wünschenswert.
Ähnlich, zum Teil noch ungünstiger, liegt die Situation im Falle Buformin und Metformin.
Nach Testung des Phenforminnicotinats stellte sich heraus, daß die LD 50 des Nicotinats gegenüber dem Hydrochlorid auf das Sechsfache anstieg. Die Verträglichkeit des nicotinsauren Salzes des Phenformins stieg also um den Faktor 6.
Auch die Nicotinate des Buformins und des Metformins zeigen ähnlich gute Eigenschaften.
Da Nicotinsäure außer der durchblutungsfördernden und damit resorptionsfördernden Wirkung auch gute cholesterin-und lipidsenkende~ Wirkung zeigt, sind die beschriebenen Wirkstoffe mit ihrer ausgezeichneten VertrSglichkeit-besonders geeignet für eine Behandlung des Symptomenkomplexes der Arteriosklerose mit Diabetes und Übergewichtigkeit.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht nun darin, daß man Phenformin, Metformin oder Buformin mit der äquivalenten Menge Nicotinsäure oder ein Salz des Phenformins, Metformins oder Buformins mit der äquivalenten Menge eines Salzes der Nicotinsäure in wässeriger pde-r alkoholischer Lösung umsetzt.
Die Herstellung des nicotinsauren Salzes des~Phenformins, Metformins oder Buformins erfolgt im allgemeinen so, daß zunächst aus einem anorganischen Salz des Phenformins, Metformins oder Buformins durch bekannte tYIethoden die freie Base hergestellt- und diese dann mit der äquivalenten Menge Nicotinsäure in wässeriger oder alkoholischer Lösung versetzt wird. Man kann aber auch- ein Salz der Nicotinsäure, z.B.
ein Erdalkalisalz, in wässerigem qder alkoholischem Medium mit einem Salz des Phenformins, Metformins oder Buformins einer solchen Säure zusetzen, deren Anion mit dem Kation des nicotinsauren Salzes in Wasser ein unlösliches Salz bildet.
Beispiel 1 3 g 1-Phenyläthylbiguanid Hydrochlorid werden in 50 ml Wasser gelöst, über einen Ionenaustauscher Nerck III fließen gelassen und mit Wasser nachgewaschen. Zur wässerigen Lösung werden 1,5 g Nicotinsäure gegeben, die sich unter Salzbildung auflöst. Die Lösung wird im Vakuum bis zur Trockne eingeengt und es bleibt eine Substanz von gelb-weiße Farbe zurück, das Phenäthylbiguanid-Nicotinat. Fp = 1200 - 121 0C, löslich in Wasser und Alkohol, unlöslich in Äther und Chloroform.
Beispiel 2 4,8 g iphenäthylbiguanid Hydrochlorid werden in 50 ml Wasser gelost und eine Lösung von 1,6 g Natronlauge in 10 ml Wasser zugesetzt. Die Lösung wird mit 5 g Natriumchlorid versetzt und dreimal mit 50 ml Chloroform extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotavapor bis zur Trockne eingeengt.
Man versetzt mit 50 ml Alkohol und fügt 2,5 g Nicotinsäure zu.
Es bildet sich eine Lösung des nicotinsauren Salzes des Phenformins. Nach Einengen erhält man eine gelbweiße Substanz, das 1-PhenEthylbiguanid Nicotinat. Fp = 1200 - 121 0C, löslich in Wasser und Alkohol, unlöslich in Äther und Chloroform.
Beispiel 3 2,4 g 1-Butylbiguanid Hydrochlorid werden in 50 ml Wasser gelöst, über den Ionenaustauscher Merck III fließen gelassen und mit Wasser nachgewaschen.
Zur wässrigen Lösung werden 1,5 g Nicotinsäure, die sich beim Führen unter Salzbildung auflöst, zugesetzt. Die Lösung wird im Vakuum bis zur Trockne eingeengt und es bleibt eine gelbweiße feste Substanz zurück, d.i. 1-Butylbiguanid Nicotinat.
Beispiel 4 2,1 g 1,1 Dimethylbiguanid Hydrochlorid werden in 50 ml Wasser gelöst, über den Ionenaustauscher Merck III filtriert und mit Wasser nachgewaschen. Zur wässerigen Lösung werden 1,5 Nicotinsäure, dietsich beim Rühren unter Salzbildung auflöst, zugesetzt. Die Lösung wird im Vakuum bis zur Trockne eingeengt und es bleibt eine gelbweiße feste, Substanz zurück, d,.i. 1,1 Dimethylbiguanid Nicotinat.
Beispiel 5 3,8 g 1-Butylbiguanid Hydrochlorid werden in 50 ml Wasser gelöst und eine Lösung von 1,6 g Natronlauge in 20 ml Wasser zugesetzt. Die Lösung wird mit Natriumchlorid versetzt und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotavapor bis zur Trockne eingeengt.
Man versetzt mit 50 -ml Alkohol und fügt 2,7 g Nicotinsäure zu. Es bildet sich eine Lösung des nicotinsauren Salzes des 1-Butylbiguanides. Nach Einengen erhält man eine gelbweiße feste Substanz, d.i. 1-Butylbiguanid Nicotinat.
Beispiel 6 3,3 g 1,1 Dimethylbiguanid Hydrochlorid werden in 50 ml Wasser gelöst und eine Lösung von 1,6 g Natronlauge in 1Q ml Wasser zugesetzt. Die Lösung wird mit Natriumchlorid versetzt- und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natrlumsulfat getrocknet, filtriert-und am Rotavapor bis zur Trockne eingeengt. Man versetzt. mit 50 ml Alkohol und fügt 2,7 g Nicotinsäure zu.
Es bildet sich eine Lösung des nicotinsauren Salzes des 1-Butylbiguanides. Nach dem Einengen erhält man eine gelbweiße feste Substanz,- d.i. 1,1 Dimethylbiguanid Nicotinat.
- Patentanspruch -

Claims

P a t e n t a n s p r c h e : X Nicotinsaures Salz eines Biguanids der allgemeinen Formel (1) worin R1 für Phenäthyl, Butyl oder Methyl, R2 für- Methyl und imSFalle, das R1 Phenäthyl oder Butyl ist, für Wasserstoff steht.
2. Verfahren zur Herstellen von Salzen der Nitonsäure mit verbindungen der allgemeinen Formel (1) d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß man ein Biguanid der Formel 1 mit der äquivalenten Menge Nicotinsäure oder ein Salz eines Biguanids der Formel 1 mit der äquivalenten Menge eines Salzes der Nicotinsäure in wässeriger oder alkoholischer Lösung umsetzt.
3. Arzneimittel d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t das es eines oder mehrere der Salze gemäß Ansprùch 1, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Hilfsstoffen, Trägern, Verdünnungsmitteln und/oder dergleichen enthält.