DE2036935A1

DE2036935A1 - Verfahren zur Herstellung von Isoniazid derivaten

Info

Publication number: DE2036935A1
Application number: DE19702036935
Authority: DE
Inventors: Salat Carlos; Ferrer Batlles Jorge; Colome Riera Juan Barcelona Ferrer (Spanien)
Original assignee: Laboratonos Ferrer S L.. Barcelona (Spanien)
Priority date: 1969-07-28
Filing date: 1970-07-24
Publication date: 1971-02-18
Also published as: DE2036935B2; FR2059568A1; CH517743A; GB1294299A; ES369952A1; US3718655A; DE2036935C3; BE753862A; FR2059568B1; ZA705224B

Description

DR.-ING. W. BUNTE
DR. K. G-LÖSCH

D-8 MÜNCHEN 13. BAUCBSTR. 22

Hn/hn - M/11242

LABORATORIOS FERRER S.L. Barcelona/Spanien

Verfahren zur Herstellung von Isoniazidderivaten.

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung .von Isoniazidderivaten mit tuberkulostatischer Wirkung, die im Gegensatz zu Isoniazid keine toxischen Hebenwirkungen auf die Nerven haben, dem Isoniazid hinsichtlich der bakteriostatischen Wirkung überlegen sind und die auch das plötzliche Auftreten von resistenten Stämmen vermeiden.

Das Verfahren zur Herstellung dieser Isoniazidderivate basiert im wesentlichen auf der Umsetzung von d(+)2,2^l-(Äthylendiimino)-di-1-butanol mit Isoniazidmethansulfonsäure.

Die Isoniazidverbindung kann erfindungsgemäß entweder durch Addition von Isoniazidmethansulfonsäure an d(+)2,2'-(Äthylen-' diimino)-di-1-butanoloder durch Substitution eines Alkalioder Erdalkalimetallsalzes der Isoniazidmethansulfonsäure mit dem Dihydrochlorid von d( + )2,2'-(ii.bhylendiimino)-di-1-butanol hergestellt werden.

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Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung nah^r ohne sie jedoch darauf au beschränken. In diesen Beispielen sind verschiedene gangbare Wege zur Herstellung niazidderivate beschrieben. . ' ■ ,

Beispiel 1

138 g Isoniazid wurden mit 30.ecm einer 35 bis 40>%igen wäßrigen Formaldehydlösung behandelt unter Bildung eines Formaldehydderivats mit der Summenformel G,^H„N,Ö. Das vorher, in Wasser suspendierte Formaldehydderivat wurde gründlich . gerührt und es wurde ein SÖp-Strom aus einer Druckflasche durchgeleitet. Dabei wurde die Isoniazidmethansulfonsäure erhalten.

462 g der Isoniazidmethansulfonsäure wurden zusammen mit> 204 g d(+)2,2^l-(Äthylendiimino)-di-1-butanol in 1800 ml· Äthanol suspendiert. Die Mischung wurde bis zur vollständigen Lösung auf einem Wasserbad erhitzt. Dabei wurde eine gelbe Lösung erhalten, die nach mehrminütiger Behandlung mit Aktivkohle nach dem Filtrieren praktisch farblos wurde„ Nach dem Abkühlen wurde die erhaltene Lösung mit Petrolather behandelt bis eine bleibende Trübung auftrat und beim Abkühlen eine Kristallisation erfolgte. Das Produkt wurde mit Äthyläther gewaschen und unter Vakuum über Po⁰C getrocknet. Das Produkt wurde gereinigt, indem man es in heißem Äthanol auflöste^ die geringen Verunreinigungen abfiltrierte und das Produkt durch Zugabe von Petroläther kristallisierte.

Beispiel 2

61 g 95 %iges NaHSO, wurden in 120 ml destilliertem Wässer gelöst und dann wurden 56 ml HGHO (30 ⁰Ms) zugegeben. Nach 15 Minuten wurden zu dieser Lösung 76 g Isonicotinsäurehydrazid zugegeben und 4 Stunden lang auf dem Wasserbad erhitzt. Dann ließ man die Mischung über Nacht bei Haumtempe-^; ratur stehen. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert

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und mehrere Hale mit Äthanol gewaschen.

Das Produkt war nach 24--stündigem Trocknen unter Vakuum über Phosphorpentoxyd vollständig stabil. Die Ausbeute bei diesem Verfahren betrug etwa 60 %,

Dann ließ «an in Methanol unter Rückfluß 1 bis 2 Stunden lang 28 g d(+)2_l2^l-(Äthylendiimino)-di-1-butanol-dihydrochlorid und 58 g Natriumisoniasidmethansulfonat-dihydrat miteinander reagieren. Das gebildete NaCl wurde abfiltriert. Dann wurde das Lösungsmittel durch Eindampfen auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens entfernt. Die dabei erhaltene Lösung wurde mit Petroläther behandelt und beim Abkühlen auf 4°C trat eine Kristallisation auf. Anschließend wurde ias Produkt durch einen Büchner-Filtertrichter filtriert und mehrere Kaie mit einem Methanol/Petrolfither-Gemisch gewaschen. Das Fro-i'iki w*;r if» durch heißes Auflösen uni nachfolgende Abkühlung unter vollständiger Auskristallisation gereinigt.

Beispiel 3

2C,4 g d(+)2,2^l-(Äthylendiimino)-di-1-butanol-dihydrochlorid wurden in absolutem Äthylalkohol mit 12,8 g NaIiGO, gelöst. Das dabei gebildete NaCl fiel aus und wurde durch Filtrieren abgetrennt· Dann wurden 46 g Isoniazidmethansulfonsäure zu der Lösung zugegeben. Ein Teil des Lösungsmittels wurde entfernt, indem man die Lösung auf die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens eindampfte. Die dabei erhaltene Lösung wurde mit Petroläther behandelt und beim Abkühlen auf 4°C trat eine Kristallisation auf. Das ausgefallene Produkt wurde durch einen Büchner-Filtertrichter abfiltriert und mehrere Male mit einem Methanol/Fetroläther-Gemisch gewaschen.

Das Produkt wurde durch heißes Auflösen und anschließendes Abkühlen unter vollständiger Auskristallisation gereinigt.

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BAD ORIGINAL

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Bei dem dabei erhaltenen Produkt handelte es sich um das Diisoniazidmethansulfonat von d(+)2,2^l-(Äthylendiimino)-di-1-butanol mit einem Molekulargewicht von 666,81, einer Summenformel von ^p4-^42^8^10^S2 ^¹¹¹^ ^der f°lK^enden Strukturformel

GONHKH-GH₀-SO₂H

GH₀OH

Ch-NH-CH₂-CH₂-NH-CH

CH₀OH

O₂H₅

C₂H₅

Dieses Produkt stellt ein weißes Pulver dar, das in Form von Nadeln kristallisiert, es schmilzt unter Zersetzung bei 121 bis 122⁰C. Es ist in Wasser, Methanol, N,N-Dimethylformamid, Säuren und Basen löslich, in Äthanol, Äthyläther und Chloroform unlöslich. Sein UV-Spektrum zeigt ein Absorptionsmaximum bei 265 mw "¹^ ^e*ⁿ Absaptionsminimum bei 237 mp· Sein spezifisches Rotgtionsvermögen in einer 5 %igen wäßrigen Lösung beträgt CfQ _D = + 3°.

Chromatographie:
Träger: Chromatographieplatten
Eluierungsmittel: Methanol
Entwickler: UV-Lampe
Testkonzentration: 200 mg/ccm.

Das Isoniazidmethansulfonat von d(+)2,2^l-(Äthylendiimino)-di-1-butanol besaß einen R_f-Wert von 0,56 bis 0„65.

In gleichlaufenden Versuchen wurde die akute Toxizitat des Diisoniazidmethansulfonats von d(+)2,2'-(Äthylendiimino)-di 1-butanol für die Komponenten der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindung und für Isoniazid bestimmt. Die LDcQ bei oraler Verabreichung bei der Maus waren folgende:

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2,800 g/kg für das erfindungsgemäß erhältliche Produkt, 0,365 g/kg für Isoniazid, 2,175 g/kg für Natriumisoniazidmethansulfonat-dihydrat. Die LD,-Q-Werfce für diese Substanzen betrugen bei intraperitonealer Verabreichung beider Mauss 2,210 g/kg für das erfindungsgemäß erhältliche Produkt, 0,280 g/kg für Isoniazid und 1,410 g/kg für das d(+)2,2'-(Äthylendiimino)-di-1-butanol.

Die Versuche zur Bestimmung der bakteriostatischen Wirkung des nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Produkts wurden mit H37Bv-Bakterienkulturen durchgeführt und in gleichzeitig laufenden Versuchen wurden die inhibierenden Minimaldosen für das Isoniazid und das d(+)2,2'-(Äthylen— diimino)-di-1-butanol bestimmt. In dem festen LöwensteinMedium wurde für das Diisoniazidmethansulfonat von d(+)2,2^f-(Äthylendiimino)-di-i-butanol und das Isoniazid eine bakteriostatische Wirkung bei. einer Dosis von 0,05 g/ml festgestellt. Andererseits lagen die inhibierenden Werte für d(+)2,2'-(Äthylendiiminö^-di-i-butanol in der Größenordnung von 0,75 g/ml, also deutlich höher als bei den anderen untersuchten Produkten«, In Sauton's flüssigem Medium wurden für die drei untersuchten Substanzen in gleichlauf enden Versuchen mit der gleichen Bakterienkultur H37Bv identische Ergebnisse erhalten.

Zur Bestimmung der durch das erfindungsgemäß erhältliche Produkt induzierten Resistenz wurden Versuche mit pathogenen Mycobakterien durchgeführt, die in aufeinanderfolgenden Kulturen in Gegenwart zunehmender Dosen des erfindungsgemäß erhältlichen Produkts enthalten waren. Als international am besten bekanntes Virulenzmodell wurde die in drei verschiedenen Nährmedien kultivierte Humankultur H37ßv" verwendet. Auch mit Isoniazid wurden gleichlaufende Versuche durchgeführt. Die dabei erhaltenen Ergebnisse zeigten, daß in dem Löwenstein-Medium sowohl das Isoniazid als auch das Diisoniazidmethansulfonat von d(+)2,2'-(Äthylendiimino)-di-1-butanol eine sogenannte ^lfhabit-forming"-fiesistenz indu-

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zierten, die in beiden Fällen inhibierend· Dosen in der gleichen Größenordnung von etwa 0,21 g/el erforderte.

Im Sauton's-Medium lagen die inhibierenden Bösen für das nach des erf indungsgeeäßen Verfahren erhältliche Produkt sowie für das Isoniazid in der Größenordnung von 0,18 g/ml, wobei keine merkliche induzierte Besistens festgestellt wurde.

In dem Dubos-Albumin-Medium mit V-#raktion waren die für das Isoniazid erforderlichen inhibierenden Bösen höher äLs die zur Inhibierung der Originalkultur erforderlichen Bösen. Bei dem Biisoniazidmethansulfonat iron d(+)2,2'-(lthylendiimino)—di-1—butanol wurde jedoch überraschenderweise keine induzierte Resistenz beobachtet. Demgegenüber trat in aufeinanderfolgenden Stufen in Gegenwart der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindung eine bakteriaetatische Wirkung auf, die sehr geringe inhibierende Bösen für die Originalkultur (1,20 g/ml) erforderte·

Bie nach dem Verfahren der Erfindung herstellbare Verbindung kann in Mischung mit geeigneten Irzneimittelträgerstoffen in Form von Tabletten {glatten, einfachen oder beschichteten Tabletten), Kapseln oder injizierbaren Lösungen in einer Bosis zwischen 500 und 3000 mg täglich verabreicht werden.

Bie Erfindung wurde zwar vorstehend an Hand spezifischer Einzelheiten des erfindungsgemäßen Verfahrens und der dabei erhaltenen Verbindung beschrieben, es ist Jedoch für den Fachmann selbstverständlich, daß die Erfindung darauf nicht beschränkt ist, sondern daß auch verschiedene Abänderungen vorgenommen werden können, ohne den fiahmen der vorliegenden Erfindung *u verlassen.

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Claims

Patent ans ρ rü ehe

Ίί'■ Verfahren zur Herstellung des Diisoniazidmethansulfonats von d(+)2,2'-(Äthylendiimino)-di~1-butanol mit dem Molekulargewicht von 666,80, der Summenformel

^der Strukturformel

CH₂OH CH₂OH

CH-NH-CH₀-Ch₀-NH-CH

I d d ι

dadurch gekennteichnet, daß man die Isoniazidmethansulfonsäure mit d(+)2,2'-(ithylendiimino)-di-1-butanol umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die in Äthanol suspendierte Isoniazidmethansulfonsäure unter Erwärmung mit d(+)2,2^l-(Äthylendiimino)-di-1-butanol umsetzt, das dabei erhaltene Reaktionsgemisch mit Aktivkohle reinigt, filtriert und bis zum Auftreten einer bleibenden Trübung mit Petroläther behandelt, anschließend kristallisiert, wäscht und unter Vakuum das erhaltene Produkt trocknet.
3. Verfahren zur Herstellung des Diisoniazidmethansulfonats von d(+)2,2^l-(lthylendiimino)-di-1-butanol der in Anspruch angegebenen Formel, dadurch gekennzeichnet, daß man das AlkalimetallsalB der Isoniazidmethansulfonsäure 1 bis 2 Stunden lang unter Rückfluß mit dem in Methanol gelösten Dihydrochlorid von d(+)2,2^l-(ilthylendiimino)-di-1-butanol umsetzt, das ausgefallene NaCl abfiltriert und das durch Zugabe eines Lösungsmittels, wie z, B. Petroläther, in dem das Produkt unlöslich ist, ausgefallene Produkt abtrennt.

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4c Verfahren zur Herstellung des Diisoniazidmethansulfonat® von d(+)2,2^l-(Äthylendiimino)-di-1-butanol der in Anspruch 1 angegebenen Formel, dadurch gekennzeichnet_t daß man das Dihydrochlorid von d(-s-)2,2^l-(Äthylendiimino)-di»'5»butanol in absolutem Äthanol mit NaHCO, umsQtzt^ das ausgefallene NaCl abfiltriert, anschließend die Isoniaaidmethansulfonsäure zugibt, teilweise eindampft und Petroläther zusetzt, das Produkt kristallisiert und das dabei erhaltene Diisoniazidmethansulfonat von d(+)2,2^l~(Äthylendiimino)~di-1-butanol durch heißes Auflösen und anschließendes Abkühlen unter vollständiger Auskristallisation einer Endreinigung unterzieht.

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