AT300810B

AT300810B - Verfahren zur Herstellung neuer Pyridoxinderivate

Info

Publication number: AT300810B
Application number: AT965970A
Authority: AT
Original assignee: Made Labor Sa
Priority date: 1970-10-27
Filing date: 1970-10-27
Publication date: 1972-08-10

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Pyridoxinderivate der allgemeinen Formel
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in der X ein Wasserstoffatom, ein Alkali- oder Erdalkalimetall, oder eine organische Base bedeutet.

Nach dem Verfahren der Erfindung erfolgt die Herstellung dieser Verbindungen in der Weise, dass man Lösungen von Pyridoxin und einer Verbindung der allgemeinen Formel HOOC-CO-CH-CH-COOX in der X die angegebene Bedeutung hat, in einem geeigneten organischen oder anorganischen Lösungsmittel, z. B. Wasser oder Tetrahydrofuran oder vorzugsweise Äthanol mischt, das Verfahrensprodukt ausfällt und aus dem Lösungsmittel isoliert.

Wünschenswert ist, dass die Lösungen unmittelbar vor dem Mischen hergestellt werden. Es ist ferner wünschenswert, äquimolare Mengen des Pyridoxins und der a- Ketoglutarsäure bzw. deren Derivate zu verwenden.

Das Verfahrensprodukt kann durch Kühlen oder Konzentrieren der Lösung oder dadurch gefällt werden, dass man ein Lösungsmittel, in welchem das Verfahrensprodukt nicht löslich ist, der anfallenden Mischung zusetzt.

Wenn das Verfahrensprodukt Pyridoxin-a-ketoglutarat ist, kann es mit einer organischen oder anorganischen Base neutralisiert werden, um eine Verbindung zu erhalten, in der X kein Wasserstoffatom ist. Vor der Neutralisation wird das Pyridoxin-a-ketoglutarat vorzugsweise in Wasser gelöst. Das gewünschte Endprodukt kann ebenfalls durch Kühlen oder Konzentrieren der erhaltenen Mischung oder dadurch gewonnen werden, dass man der Mischung ein geeignetes Lösungsmittel zusetzt.

Mit den Verbindungen, die gemäss der Erfindung erhalten werden, können pharmazeutische Präparate hergestellt werden, die eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung sowie einen inerten, nicht giftigen Träger, ein Verdünnungsmittel oder ein Überzugsmittel aufweisen.

Die Erfindung ist in dem folgenden Beispiel näher beschrieben.

Beispiel : Es wurden 146, 10 g (1 Mol) a-Ketoglutarsäure in 300 ml heissem Äthanol gelöst und die so erhaltene Lösung mit einer ebenfalls heissen Lösung von 169, 14 g (1 Mol) Pyridoxin in 500 ml Äthanol gemischt. Die anfallende Mischung wurde auf den Siedepunkt erhitzt und erforderlichenfalls bei dieser Temperatur filtriert, um die Mischung von möglicherweise in Suspension vorliegenden festen Substanzen zu befreien. Die erhaltene Lösung wird über Nacht in einem Kühlschrank aufbewahrt und dann filtriert. Die Ausbeute an Pyridoxin-tx-ketoglutarat lag zwischen 75 und 90% ; die Ausbeute kann durch Zusatz von Äther erhöht werden.

Das Produkt wurde aus Äthanol umkristallisiert und untersucht. Eine Analyse des Pyridoxin-a-ketoglutarats ergab
C = 49, 57 ; H = 5, 68 ; N = 4, 62
C17H17NO8erforderttheoretisch :
C = 49, 52 ; H = 5, 39 ; N = 4, 44
Das Infrarotspektrum ergab folgendes : die charakteristischen Bänder liegen bei 3280 (alkoholisches-OH), 2940 (OH der Carboxylgruppe), 1720 und 1420 (Säure-CO), 1635 (Carboxylatanion) und 500 cm-l (pyridin- ring).
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entsprechend der Methylgruppe des Pyridoxins) ; 7, 4 (4 Wasserstoffe entsprechend den 2-Methylengruppen des a-Ketoglutarats) ;

5, 0 (4 Wasserstoffe entsprechend den 2 Alkoholmethylengruppen) ; und 1, 9 (1 Wasser- stoff entsprechend der (x-Pyridingruppe) ppm.

Das Verfahrensprodukt ist ein aus weissen Kristallen bestehender fester Stoff ; Schmelzpunkt = 120, 5 bis
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50Csmaragdgrüne Farbe.

Lösungen des Pyridoxin-a-ketoglutarats in Wasser haben einen pH-Wert =3, 2, der sich auch innerhalb eines breiten Konzentrationsbereiches, z. B. von 1 bis 50%, nicht ändert.

Dies ist auf die Pufferwirkung des Salzes, Pyridoxin-oc-ketoglutarat, mit der Base, Pyridoxin, zurückzuführen. Wenn man die Änderungen des pH-Wertes von Lösungen der ct- Ketoglutarsäure und des Pyridoxinhydrochlorids bei verschiedenen Konzentrationen vergleicht, ergibt sich, dass, je stärker die Konzentration,
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dität als die vorstehend angegebene, mit Einschluss einer Differenz von fast 3 pH-Einheiten im Vergleich mit Pyridoxinketoglutarat.

Es können infolgedessen einige Eigenschaften der Lösungen von Pyridoxin-a-ketoglutarat aus den pH-Werten abgeleitet werden. Verschiedene Konzentrationen können in Pufferlösungen angewendet werden und die Löslichkeit der Base Pyridoxin ist grösser in Form des Ketoglutarats als in irgendeinem andern organischen
Salz.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind hinsichtlich der pharmakologischen Eigenschaften geprüft worden und aus den Versuchen ergaben sich die folgenden Schlussfolgerungen hinsichtlich des Pyridoxin- - ct- ketoglutarats.

Die akute Giftigkeit des Pyridoxin-ct-ketoglutarats ist wesentlich, nämlich etwa 1, 7 mal niedriger als die einer äquimolaren Mischung von Pyridoxinhydrochlorid und ct- Ketoglutarsäure ; seine Pharmakologie weist indessen keine beachtenswerte Heterogenität oder Proportionalität auf. Das DLdes neuen Produktes ist 21 mg/Maus ; die nach der Methode Litchfield-Wilcoxon aufgenommene Rückbildungs-Schrägkurve weist das Verhältnis Dosis/Wirkung von 1, 23 auf.

Eine Prüfung der Giftigkeit des Pyridoxin-cc-ketoglutarats ergab, dass das Produkt bei Tierversuchen (junge Mäuse) während einer Beobachtung von 90 Tagen sehr verträglich ist. Mäuse, die täglich eine Dosis von 0, 5 mg/Maus erhielten, nahmen an Gewicht vom 40. Tage im Vergleich mit Kontrolltieren zu, u. zw. bis zum Ende des Versuches.

Das Produkt wurde auch hinsichtlich möglicher Missbildungen bei Kaninchen und Mäusen geprüft, aber es konnten keine Veränderungen festgestellt werden. Auch junge behandelte weibliche Mäuse wiesen eine bessere Gewichtszunahme auf als Kontrolltiere.

Alle geprüften Tiere, sei es zum Zwecke der Ermittlung der chronischen Toxizität oder von Missbildungen, zeigten einen erhöhten Appetit für an Protein reiche Nahrung.

Bei Versuchen mit Mäusen wurde eine krampfhemmende Wirkung gegenüber Thiosemicarbazid festgestellt. Diese Wirkung ist statistisch beachtlich und der von Pyridoxinhydrochlorid überlegen.

Mit Pyridoxin-a-ketoglutarat behandelte Tiere wurden 1000/. ig geschützt, während 16, 601o der Tiere, die äquivalente Mengen des Hydrochlorids erhielten, Krampfanfälle zeigten und etwa 40% der Tiere, die nur Thiosemicarbazid erhielten, wurden von Krämpfen gepackt.

In gleicher Weise wird auch ein Schutz gegenüber durch Thiosemicarbazid verursachten Todesfällen erreicht.

Die krampfhemmende Wirkung wurde auch gegenüber ss-Äthyl-ss-methylglutarimid (Bermegride) geprüft und ebenfalls eine Schutzwirkung festgestellt, zwar weniger bedeutsam aber immerhin statistisch beachtlich und der Schutzwirkung durch Pyridoxinhydrochlorid überlegen. Die behandelten Tiere waren besser geschützt und die bei einigen Tieren auftretenden krampfartigen Anfälle waren weniger stark und von kürzerer Dauer.

Eine durch Barbiturate (Pentobarbital) bewirkte Hypnose-Anästhesie wird durch Pyridoxin-a-ketoglutarat beachtlich abgekürzt. Der durchschnittlich wirksame Zeitraum war 2, 7 mal kürzer als bei Kontrolltieren. Die Rückbildungskurven beim Versuchs- und Kontrolltier laufen in sehr beachtlicher Weise parallel, wobei die durchschnittlich wirksame Zeit sich bei den Kontrolltieren auf 92 min und bei den Versuchstieren auf 250 min belief und die Neigungen in den zeitabhängigen graphischen Darstellungen gemäss der Methode von J. T. Litchfield betrugen 2, 43 bzw. 1, 96.

Pyridoxin-ct-ketoglutarat besitzt auch eine kurze und leichte Wirksamkeit in Richtung einer Vaso-Blutdruckerhöhung, wenn es in sehr hohen Dosen verabreicht wird.

Unterschiede hinsichtlich der Intensität sind trotz verschiedener Dosen nicht bedeutend ; in jedem Fall sind sie geringer als die, welche bei Katzen mit 2y/kg Adrenalin erreicht werden. Es wurde in bekannter Weise der Halsschlagaderdruck bei mit Pentabarbital anästhesierten Katzen gemessen.

Aus den vorstehend angegebenen Eigenschaften des Pyridoxin- < x-ketoglutarats muss seine krampfhemmende Wirkung gegen Thiosemicarbazid oder Bemegride und in entsprechender Weise auch seine Wirkung gegen einen Barbitursäure-Antagonismus hervorgehoben werden. In dieser Beziehung muss hervorgehoben werden, dass, wenn Bemegride bei einer Barbiturvergiftung als Gegenmittel wegen seiner peripheren und zentralen neuro-stimulierenden Wirkung verwendet wird, es bei der Verabreichung hoher Dosen zu Schlaganfällen führen kann. Py- ridoxin-a-ketoglutarat überragt Bemegrid, da es die Reaktionszeit verkürzt und ausserdem eine krampfhemmende Wirkung hat.

In klinischer Beziehung hat sich Pyridoxin-a-ketoglutarat als ein brauchbares therapeutisches Heilmittel erwiesen, da es in einem einzigen Molekül sowohl Pyridoxin wie auch ein Ketoglutarat vereinigt mit dem Ergebnis, dass ihre nützlichen Wirkungen potentiert werden und in gewissen Beziehungen ihre Giftigkeit verrin-

gert wird. Pyridoxin-cx-ketoglutarat weist interessante pharmakologische Eigenschaften auf, von denen unter verschiedenen Bedingungen, die nachstehend kurz betrachtet sind, mit Erfolg Gebrauch gemacht werden kann.

1. Wirkung auf das Nervensystem
Eine seiner hauptsächlichen Indikationen ist eine Verwendung bei verschiedenen neurologischen Zuständen, da es bei zerebralem Metabolismus als ein Zwischenglied folgende vier bedeutsame Rollen spielt : a) als ein Atmungssubstratum, b) als ein Transaminationsmittel der y-Aminobuttersäure, c) als eine prostetische Gruppe einer bestimmten Decarboxylase, die Glutaminsäure in y-Aminobutter- säure überführt,
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NH,- ketoglutarats zur Behandlung folgender Vorgänge nützlich.

A. Mangelerscheinungen beim Neurometabolismus
Wegen seiner weitreichenden Teilnahme am Metabolismus fördert Pyridoxin-cx-ketoglutarat die Atmungsund Ernährungsvorgänge zerebraler Zellen, indem es eine wirksame metabolische Regulierung ausübt und günstige Wirkungen bei Verhaltensstörungen, Sprachstörungen bei Kindern, geistigen Störungen, Reizbarkeit, phychischer Belastung und neurotischen Störungen verschiedener Ätiologie hat.

B. Tremor Pyridoxin-a-ketoglutarat hat sich als wertvoll zur Behandlung von Tremor verschiedener Ursachen erwiesen, u. zw. über den Bereich von senilem Tremor, idiopathischem Tremor oder sogar Tremor, der auf eine Parkinsonsche Krankheit zurückzuführen ist. Zur Behandlung dieser Krankheiten sollte die Dosierung hoch und die Behandlungszyklen verlängert sein..

C. Kleinkind-Krämpfe Pyridoxin-cx-ketoglutarat hat ausgezeichnete Ergebnisse gebracht, wenn es bei Kleinkind-Zuckungen in den ersten Tagen oder sogar in den ersten Lebensstunden angewendet wird und diese Krämpfe als Krisen mit einer Reizbarkeit oder Übererregbarkeit in den Neuronen auftreten. Solche Krisen sind schwierig zu behandeln, da sie durch die üblichen krampfhemmenden Mittel nicht gesteuert werden können.

D. Nervöse Störungen bei der Verabreichung von Isoniazid
Die Anwendung von Pyridoxin-a-ketoglutarat verbessert beachtlich solche Störungen, da sie durch eine auf die strukturelle Analogie zwischen Isoniazid und Vitamin B6 zurückzuführende konkurierende Wirkung hervorgerufen werden ; diese Veränderungen sind verhältnismässig häufig bei einer in die Länge gezogenen Behandlung von Tuberkulose mit Isoniazid.

E. Störungen bei neuromaskulären Vorgängen
Wenn man Pyridoxin-cx-ketoglutarat bei Zuständen wie Syndromen neuromuskulärer Funktionsstörungen, Myopathien, toxischer Neuritis und Poly-Neuritis, progressiver muskulärer Dystrophie, amyotropischer La- teratsklerose u. dgl. Erkrankungen anwendet, wird eine beachtenswerte Besserung erzielt ; jedoch ist noch weitere Forschung in dieser Richtung hin erforderlich.

F. Akuter Alkoholismus
Wenn Pyridoxin-cx-ketoglutarat in grossen Dosen verabreicht wird, bewirkt es einen metabolischen Abbau von Äthylalkohol.

2. Anabole Wirkung Pyridoxin-cx-ketoglutarat hat einen beachtenswerten Einfluss auf die Proteinsynthese, da es eine bedeutsame Rolle bei dem intermediären Metabolismus von Aminosäuren auf Grund folgender Vorgänge spielt : a) es spielt eine Rolle bei Transaminationsvorgängen, die zur Bildung von Aminosäuren aus freien Keto- säuren führen ; b) es fördert wirksam den Transport von Aminosäuren als intrazelluläre Komponenten und greift in den
Einbau von Aminosäuren in Proteinmoleküle ein ; c) es greift positiv in die Absorption von Aminosäuren von Darmwänden ein.

Solche Eigenschaften machen das Pyridoxin-cx-ketoglutarat zu einem nicht hormonalen anabolischen Mittel, das zur Behandlung von Zuständen wertvoll ist, die mit Appetitlosigkeit bzw. Gewichtsverlust, Genesung, Asthenie u. dgl. zu tun haben.

3. Wirkung auf den Fettsäurenmetabolismus
Es besteht eine noch nicht eindeutig bestimmbare Beziehung zwischen Pyridoxin-a- ketoglutarat und Arteriosklerose. Es scheint, dass der Vitaminbestandteil des Pyridoxin-cx-ketoglutaratmoleküls den entscheidenden Fettsäuremetabolismus in Richtung von Hypocholesterin bewirkt ; der Vitaminbestandteil spielt auch eine Rolle als Koferment bei der Umwandlung von Linolsäure in Arachidonsäure. Aus diesem Grunde ist die Anwendung von Pyridoxin-cx-ketoglutarat angezeigt bei Arteriosklerose und degenerativen Erscheinungen von durch überschüssiges Cholesterol verursachter kardiovaskulärer Erkrankung.

4. Wirkungen auf die Blutbildung
Dank der Rolle, die Pyridoxin-cx-ketoglutarat bei den Frühstufen der Synthese von Hämaglobin spielt, ver-

dienen die antianämischen Eigenschaften dieser Substanz zur Behandlung von einigen Arten der hypochromen oder mikrozytischen Anämie besondere Bedeutung.

5. Wirkungen auf Koma und Vorkoma Pyridoxin-ot-ketoglutarat hat dank seiner Fähigkeit, Ammoniak zu binden, eine entgiftende Wirkung auf Ammoniak im Blut. Dies kann von grossem Nutzen in Fällen von Zirrhose und Versagen der Leber mit ernster Prognose sein. Unter diesen Umständen ist das Entgiftungsvermögen der Leber sehr niedrig und infolgedessen ist im Blut eine grosse Menge NH3 vorhanden.

6. Andere Indikationen
Es liegen Indikationen vor, die besagen, dass Pyridoxin-a-ketoglutarat auch für weitere Fälle angewendet werden kann, nämlich bei Magenbluten, besonders bei "Hämatemesis gravidorum", zur Behandlung von einigen Hautkrankheiten : Ekzem, seborroischer Dermatitis"angulus infectiosus" ; bei Mangelerkrankungen, wie Beriberi und Pellagra ; sowie bei Herzschäden, die auf die übliche Therapie nicht ansprechen.

Pyridoxin-ct-ketoglutarat hat bei seinen Anwendungen den Vorteil einer guten Verträglichkeit, hohen pharmakologischen Wirksamkeit und guter Löslichkeit in Wasser.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer Pyridoxinderivate der allgemeinen Formel
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in der X ein Wasserstoffatom, ein Alkali- oder Erdalkalimetall oder eine organische Base ist, dadurch ge- kennzeichnet, dass man Lösungen von vorzugsweise äquimolekularen Mengen von Pyridoxin und a-Ketoglutarsäure bzw. deren Derivate der allgemeinen Formel HOOC-CO-CH-CH-COOX worin X wie oben definiert ist, in einem organischen oder anorganischen Lösungsmittel mischt, das Verfahrensprodukt ausfällt und aus dem Lösungsmittel isoliert.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Lösungen unmittelbar vor dem Mischen herstellt.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Äthanol verwendet.