DE3730277C2 - Salz einer Organogermaniumverbindung und dessen Verwendung - Google Patents
Salz einer Organogermaniumverbindung und dessen VerwendungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Salz einer Organogermaniumverbindung
und dessen Verwendung.
In zahlreichen Veröffentlichungen, beispielsweise in
"Pharmaceutical Activity of Organogermanium Compound Ge-32
(Introduction)" von Hiroshi Satch und Kohei Miyao und in
"Inhibition of Tumor Growth and Metastasis in Association with
Modification of Immune Response by Novel Organic Germanium
Compounds", J. of Biological Response Modifiers, 4, 159-168
(1985) von Nobuo Tanaka et al., ist darauf hingewiesen worden,
daß die organischen Germaniumverbindungen der Formel (1) eine
ausgezeichnete Wirksamkeit als Modifikatoren zum Beeinflussen
von biologischen Reaktionen haben, beispielsweise daß sie im
Sinne einer Einführung von Interferon wirksam sind und daß sie
Makrophagen oder NK-
Zellen aktivieren und dadurch antitumoriell wirksam sind.
Da diese Verbindungen ferner erwünschte pharmazeutische Wirksamkeiten
haben, beispielsweise die Fähigkeit der Kontrolle
von enkaphalinabbauenden Enzymen und die Verbesserung des
Ca-Stoffwechsels, und sie ferner einen niedrigen Toxizitätspegel
haben, nimmt man an, daß sie gut als Pharmazeutika
brauchbar sind.
Die Verbindungen der Formel (1), beispielsweise
das nachstehend als Ge(O,H) bezeichnete Carboxyethylgermaniumsesquioxid
O₃(GeCH₂CH₂COOH)₂ in dem in der Formel (1) M
ein Sauerstoffatom ist und R₁ bis R₄ jeweils ein Wasserstoffatom
sind, haben im allgemeinen nur eine geringe Löslichkeit
in Wasser und sind daher in den üblichen organischen Lösungsmitteln
nicht leicht löslich. Daher können sie nicht direkt
als flüssige Arzneien, beispielsweise als Injektionslösungen,
hergestellt werden. Bei ihrer oralen Verabreichung ist es
ferner ein Nachteil, daß wegen ihres äußerst niedrigen
Absorptionswirkungsgrades ihre biologische Verfügbarkeit nur
gering und ihre Halbwertzeit im Blut nur kurz ist.
Da die vorgenannten Verbindungen jedoch Carboxylgruppen
enthalten, muß es möglich sein, sie durch Neutralisation
in wasserlösliche Verbindungen zu überführen. Beispielsweise
kann durch die Neutralisation des vorgenannten Ge(O,H)
mit Natriumbicarbonat (NaHCO₃) oder Natriumhydroxid (NaOH)
eine wäßrige Lösung hergestellt werden, die 10 Gew.-% Ge(O,H)
enthält.
Da ein anorganisches Salz des vorstehend beschriebenen
Ge(O,H), beispielsweise das Natrium- (Na-), Kalium-
(K-) oder Calciumsalz (Ca-Salz) eine sehr geringe Kristallinität
hat und hygroskopisch ist, kann es nicht in Kristallform
erhalten werden. Ferner ist das Ge(O,H) eine schwache
Säure, so daß die durch ihre vollständige Neutralisation mit
einer anorganischen Base erhaltene, wäßrige Lösung alkalisch
ist.
Aufgabe der Erfindung ist es, die vorgenannten Nachteile der
bekannten Verbindungen zu beseitigen.
Die Erfindung betrifft ein Salz einer Organogermaniumverbindung
der Formel (1)
in der M ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeutet und R₁,
R₂, R₃ und R₄ gleich oder verschieden sein können und jeweils
ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Arylgruppe
bedeuten, mit basische Gruppen enthaltenden Verbindungen.
Aus der US-A-4,066,678 und der EP 91 114 B1 ist bereits die Verwendung
einer 3-Trihydrogermylproprionsäure als Organogermaniumverbindung
bekannt. Diese vorbekannte Verbindung zeigt aber
nicht die charakteristische blattförmige Grundform mit den zyklischen
Strukturen, die die erfindungsgemäß eingesetzte Organogermaniumverbindung
nach Anspruch 1 aufweist.
Nachstehend werden die vorgenannten Organogermaniumverbindungen
beschrieben.
Diese Verbindungen haben basische Skelette, in
denen Propionsäurederivate, die Substituenten R₁, R₂, R₃ und
R₄ besitzen, mit Germaniumatomen verbunden sind, und die
Germaniumatome der basischen Skelette im Verhältnis von 2 : 3
mit Sauerstoffatomen verbunden sind (wenn M=O ist) oder mit
Schwefelatomen (wenn M=S ist).
Die Substituenten R₁, R₂, R₃ und R₄ können gleich
oder verschieden sein und bestehen jeweils aus einem Wasserstoffatom,
einer niederen Alkylgruppe, beispielsweise einer
Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butylgruppe, oder einer Arylgruppe,
beispielsweise einer Phenylgruppe.
Die Substituenten R₁ und R₂ sind mit dem Kohlenstoffatom
verbunden, das sich in Bezug auf das Germaniumatom
in α-Stellung befindet. Die Substituenten R₃ und R₄ sind mit
dem Kohlenstoffatom verbunden, das sich in Bezug auf das
Germaniumatom in β-Stellung befindet.
Die Lysozyme können als Verbindungen bezeichnet
werden, die basische Gruppen besitzen, die zum Bilden von
Salzen mit den vorstehend beschriebenen Organogermaniumverbindungen
dienen.
Lysozyme sind reine basische Zymoproteine von hoher
Beständigkeit. Sie sind allgemein verschiedenartigen Geweben
von Pflanzen und Tieren, einschließlich Menschen, vorhanden
und wirken als natürliche Schutzstoffe. Sie werden auch als
Pharmazeutika verwendet. Ein Lysozym hat die Struktur eines
einfachen Polypeptids, das zwanzig verschiedene Arten von
129 Aminosäurenuntereinheiten besitzt, die durch vier Disulfidbrücken
miteinander verbunden sind. Dieses Lysozym hat ein
Molekulargewicht von etwa 14 400 ± 100 und einen isoelektrischen
Punkt bei einem pH-Wert von 10,5 bis 11,0.
Gemäß der vorliegenden Erfindung sind die COOH-
Gruppen jeder der Organogermaniumverbindungen mit freien Aminosäuren
der Lysozymmoleküle verbunden oder mit allen oder
einem Teil der basischen Gruppen derselben, beispielsweise
der Guanidingruppen oder Imidazolgruppen.
Die Salze gemäß der Erfindung können ohne weiteres
durch Reaktionen zwischen den Verbindungen der Formel (1)
und Lysozymen erzeugt werden, und zwar durch übliche Reaktionen
zwischen Säuren und Basen. Die erhaltenen Reaktionsprodukte
sind kristallin und können daher beispielsweise aus einem
System Wasser-Alkohol abgetrennt oder umkristallisiert werden.
Da das aus dem Ge(O,H) und einem Lysozym erzeugte,
neutrale Salz eine hohe Kristallinität hat und sich in Lösungsmitteln
nur allmählich löst, hat es eine Depotwirkung und
kann in dem mit einer geeigneten Vorrichtung, beispielsweise
zum Zurückhalten im Magen, als Depotpräparat auf einer bestimmten
Blutkonzentration gehalten werden.
Als Verbindungen mit basischen Gruppen kann man
auch basische Aminosäuren verwenden.
Zu dem im Rahmen der Erfindung verwendbaren basischen
Aminosäuren gehören beispielsweise das L-Lysin, L-Arginin
und L-Histidin. In diesem Fall sind gemäß der Erfindung die
COOH-Gruppen der Organogermaniumverbindungen mit Amino- oder
Iminogruppen von basischen Aminosäuren verbunden.
Die vorstehend beschriebenen Salze gemäß der Erfindung
können ohne weiteres und in hoher Ausbeute durch die
Reaktion zwischen den Verbindungen der Formel (1) und basischen
Aminosäuren erzeugt werden, und zwar durch übliche
Reaktionen zwischen Säuren und Basen. Beispielsweise werden
äquivalente Mengen einer Verbindung der Formel (1) und einer
basischen Aminosäure miteinander gemischt und wird das Gemisch
unter Erwärmung in möglichst wenig Wasser gelöst. Zum Abtrennen
von Kristallen wird die so erhaltene Lösung abgekühlt
und filtriert oder wird die Reaktionslösung stärker konzentriert
oder wird zum Abtrennen des Salzes der konzentrierten
wäßrigen Lösung ein organisches Lösungsmittel, wie Ethanol,
hinzugefügt, worauf das Salz abfiltriert und getrocknet wird.
Das so erhaltene Salz gemäß der Erfindung hat zum Unterschied
von den vorgenannten Salzen mit anorganischen Basen eine ausgezeichnete
Kristallinität und solche physikalischen Eigenschaften,
daß es als Hauptwirkstoff in einer festen Arznei,
beispielsweise in Form von Tabletten oder Kapseln oder eines
Granulats, verwendet werden kann. Zum Unterschied von den
Verbindungen der Formel (1) ist dieses Salz äußerst gut wasserlöslich,
so daß es direkt bei der Herstellung von flüssigen
Arzneien verwendet werden kann, die das Salz in geeigneten
Konzentrationen enthalten, beispielsweise in einer Konzentration
von 2 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise etwa 3 bis 7 Gew.-%,
als Organogermaniumverbindungen gemessen. Zum Unterschied von
Salzen mit anorganischen Basen haben wäßrige Lösungen der
Salze gemäß der Erfindung einen pH-Wert von etwa 7, der im
Bereich der biologischen ph-Werte liegt.
Da die wäßrigen Lösungen der Salze gemäß der Erfindung
einen pH-Wert von etwa 7 haben, haben diese Lösungen
starke Pufferwirkungen, und scheiden sich bei der oralen Verabreichung
der Salze freie Organogermaniumverbindungen in
einer viel geringeren Geschwindigkeit aus, wenn sie im Magen
mit Säuren in Berührung kommen. Bei der oralen Verabreichung
von Salzen mit anorganischen Basen neigen die freien
Organogermaniumverbindungen unter der Einwirkung der im Magen
enthaltenen Säuren dagegen zum sofortigen Abscheiden aus den
wäßrigen Lösungen der Salze, so daß diese unlöslich werden
und nur noch mit einem niedrigeren Wirkungsgrad im Körper absorbiert
werden können und ihre biologische Verfügbarkeit vermindert
wird.
Es können zum Beeinflussen von biologischen Reaktionen dienende
Modifikatoren mit Salzen, die aus den Organogermaniumverbindungen
der Formel (1) und Verbindungen mit basischen Gruppen erzeugt
worden sind, hergestellt werden.
Zum Beeinflussen von biologischen Reaktionen dienende Modifikatoren
werden nachstehend als Modifikatoren bezeichnet und haben
eine höhere biologische Verfügbarkeit als derartige Modifikatoren
mit üblichen Organogermaniumverbindungen oder Salzen derselben.
Beispielsweise eignen sich einige dieser Modifikatoren
ausgezeichnet zum Aktivieren von Makrophagen oder NK-Zellen oder
zum Einführen von Interferon.
Hinsichtlich der Beeinflussung von biologischen Reaktionen sind
die Modifikatoren viel stärker wirksam als die Verbindungen der
Formel (1). Bei der mit Hilfe eines Fußdepots (foot-padding)
herbeigeführten DHT-Reaktion (verzögerten hypersensitiven
Reaktion) wurden mit dem Ge(O,H) und einem Lysozymsalz desselben
bei einer Verabreichung in Dosierungen von 100 mg/kg Wirkungen
erzielt, die um 108% bzw. 116% stärker waren als die mit einem
Kontrollpräparat erzielten.
Die Modifikatoren haben daher im Vergleich mit den allein
verwendeten, üblichen Organogermaniumverbindungen
eine ausgezeichnete Verfügbarkeit.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung des
erfindungsgemäßen Salzes als antitumorielles Mittel.
Vorstehend wurde bereits beschrieben, daß die Salze gemäß der
Erfindung eine höhere biologische Verfügbarkeit haben als die
üblichen Organogermaniumverbindungen oder deren Salze, und daher
eine ausgezeichnete antitumorielle Wirksamkeit besitzen.
Bei Tierversuchen an Ratten wurden mit Salzen, die in Dosierungen
verabreicht wurden, die ungefähr die Hälfte der bei den Organogermaniumsalzen
allein verwendeten Dosierung entsprachen, ähnliche
antitumorielle Wirkungen erzielt. Je nach den Symptomen
kann man daher die Arzneien gemäß der Erfindung oral oder parenteral
verabreichen, und sie können in Formen hergestellt werden,
die für die orale und parenterale Verabreichung üblich sind, beispielsweise
in Form von Flüssigkeiten, Pulvern, feinteiligen
Stoffen, eines Granulats, von Tabletten, Dragees, Kapseln, Injektionslösungen,
Salben und Cremes. Zum Herstellen dieser Formen
kann man die aus den Organogermaniumverbindungen der Formel (1)
und basische Gruppen enthaltenden Verbindungen erzeugten Salze
mit Zusatzstoffen vermischen, die bei der Herstellung derartiger
Arzneien üblicherweise verwendet werden, beispielsweise mit Trägerstoffen,
Füllstoffen, Bindemitteln, Desintegratoren, Gleitmitteln,
Duftstoffen, Tinkturen oder keimfreien Wasser.
An Erwachsene können die Arzneien gemäß der Erfindung je nach
den Symptomen einmal oder mehrmals täglich mit einer Gesamtdosierung
des Wirkstoffes von 20 bis 100 mg/kg, vorzugsweise von
30 bis 70 mg/kg, pro Tag verabreicht werden.
Die Arzneien gemäß der Erfindung sind praktisch
nichttoxisch. Insbesondere sind die die basischen Komponenten
bildenden Lysozyme und Aminosäuren natürliche Komponenten,
die als Pharmazeutika beispielsweise oral verabreicht oder
injiziert werden. Da die Gefahrlosigkeit und die Verfügbarkeit
dieser Substanzen einwandfrei nachgewiesen worden sind,
treten bei der Verwendung dieser Substanzen als Komponenten
von Arzneien keine Probleme auf.
In den Zeichnungen zeigt
Fig. 1 ein IR-Spektrum der Verbindung nach Beispiel 1 und
Fig. 2 das IR-Spektrum der Verbindung nach Beispiel 2.
Fig. 3 und 4 sind im Beispiel 5 erhaltene Überlebensgraphen
von Ratten.
Nachstehend werden Ausführungsbeispiele beschrieben.
14,7 g Lysozymchlorid wurden in einer kleinen
Wassermenge gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde durch eine
Kolonne aus einem freisetzenden basischen Ionenaustauschharz
geführt. Durch Waschen der Kolonne mit Wasser wurden dann
freie Lysozyme (pH 10) erhalten. In der so erhaltenen wäßrigen
Lösung wurden unter Bewegung 1,35 g Carboxyethylgermaniumsesquioxid
gelöst. Ethanol ungefähr in dem zehnfachen Volumen
der erhaltenen Lösung wurde dieser allmählich zugesetzt, wobei
sich die Reaktionsprodukte abschieden. Die Produkte wurden
abfiltriert und dann in einem Exsikkator getrocknet. Dabei
wurde die gewünschte Substanz in Form eines farblosen
kristallinen Pulvers erhalten (Ausbeute 92%, Schmelzpunkt
300°C oder mehr mit Zersetzung). Das IR-Spektrum der Substanz
ist in Fig. 1 gezeigt.
19,6 g L-Lysin und 16,5 g Carboxyethylgermaniumsesquioxid
wurden in einer kleinen Menge heißem Wasser unter
Bewegung aufgelöst. Unlösliche Feststoffe wurden abfiltriert.
Danach wurde das Filtrat allmählich dem Zehnfachen seines
Volumens Ethanol unter Bewegung zugesetzt, wobei sich das erzeugte
Salz abschied. Dieses Salz wurde in einem Kühlschrank
bis zu seiner vollständigen Abscheidung stehengelassen und
dann abfiltriert. Durch Trocknen der so erhaltenen Kristalle
in einem Vakuumexsikkator wurde die gewünschte Substanz in
Form eines farblosen feinkristallinen Pulvers erhalten (Ausbeute
73%, Schmelzpunkt 270°C oder mehr mit Zersetzung).
Das IR-Spektrum der Substanz ist in der Fig. 2 gezeigt.
| Komponente | |
| Menge (mg/Tablette) | |
| Carboxyethylgermaniumsesquioxidlysozymsalz | |
| 50 | |
| Natriumcarboxymethylcellulose | 140 |
| Lactose | 40 |
Das Carboxyethylgermaniumsesquioxidlysozymsalz und
die Zusatzstoffe wurden in fünf Tabletten entsprechenden
Mengen abgewogen und dann gleichmäßig miteinander gemischt.
Von dem so erhaltenen Gemisch wurden je einer Tablette entsprechende
Mengen abgewogen und mit einer Tablettiermaschine
unter einem Druck von 200 kg/cm² direkt zu Tabletten verformt,
die als Wirkstoff je 50 mg des Carboxyethylgermaniumsesquioxidsalzes
enthielten.
Acht Wochen alte ICR-Mäuse wurden in Gruppen zu
je sechs Mäusen als Versuchstiere verwendet. Eine Kontrollgruppe
bestand aus 12 Mäusen. In jede Maus wurden unter die
Fußsohle 10⁸/0,05 ml rote Blutkörperchen von Schafen (SRBC)
injiziert. Dieselbe Menge SRBC wurde 4 Tage später unter die
Haut injiziert. Am nächsten Tag, d. h. nach fünf Tagen, wurde
die Dickenzunahme der Fußsohle jeder Maus gemessen.
Die Mäuse wurden in drei Gruppen geteilt. Den
Mäusen der Gruppe A wurde nach dem Versuchsbeginn vier Tage
lang einmal täglich 100 mg/kg des Lysozymsalzes des Carboxyethylgermaniumsesquioxids
oral verabreicht. Den Mäusen der
Gruppe B wurde auf ähnliche Weise nur das Carboxyethylsesquioxid
verabreicht. Die Gruppe C war eine Kontrollgruppe. Die
Ergebnisse der Behandlung gehen aus der Tabelle 1 hervor.
Ein Lysinsalz des Carboxyethylgermaniumsesquioxids
(a) und das Carboxyethylgermaniumsesquioxid (B) wurden
auf ihre antitumorielle Wirksamkeit auf Ascites Hepatoma (AH66)
von Ratten geprüft.
Weibliche Donryuratten mit einem Körpergewicht von
120 bis 150 g wurden in drei Gruppen je sechs Ratten geteilt,
und zwar in eine Kontrollgruppe, eine Versuchsgruppe A
und eine Versuchsgruppe B. Es wurde eine Suspension (10⁷/ml)
von Ascites hepatoma-Zellen (AH66-Zellen) von Ratten hergestellt.
72 Stunden nach einer durch Infusion bewirkten
Transplantation von 1 ml der Suspension auf die Schwanzvene
jeder Ratte wurden den Versuchsgruppen A und B die Arznei
(a) bzw. (B) verabreicht. Dabei wurden zehn Tage lang einmal
täglich 100 mg/kg jeder Arznei gegeben. Die Arznei (A) wurde
in Form einer 10gew.-%igen wäßrigen Lösung und die Arznei (B)
wurde in Form einer 10gew.-%igen Suspension in einer wäßrigen
Lösung von 0,5 Gew.-% Carboxymethylcellulose gegeben.
Die Wirkungen der Arzneien wurden auf Grund von
der in den Fig. 3 und 4 dargestellten Überlebensgraphen bewertet,
die durch Beobachtung der Kontrollgruppe, der Versuchsgruppe
A und der Versuchsgruppe B während eines Zeitraums
von 60 Tagen nach der Transplantation der Hepatomazellen erhalten
wurden. Wenn der Graph für jede Versuchsgruppe im wesentlichen
dem Graphen für die Kontrollgruppe entspricht oder
wenn Ratten starben und die Fläche unter der Kurve höchstens
doppelt so groß war wie bei der Kontrollgruppe, wurde die Bewertung
(-) gegeben. Wenn sich 50% oder mehr der Ratten erholten
und die genannte Fläche bis zu dem Dreifachen betrug,
wurde die Bewertung (+) gegeben. In dazwischenliegenden Fällen
wird die Bewertung (±) gegeben. Beide Versuchsgruppen A
und B erhielten die Bewertung (+).
Dabei beträgt jedoch die Menge der Germaniumverbindung,
die in jeder der Verbindungen gemäß der vorliegenden
Erfindung enthalten ist, beispielsweise bei dem Lysinsalz
46% dieser Menge der freien Germaniumverbindung. Daher ist
die Wirksamkeit der Salze gemäß der Erfindung im wesentlichen
ebenso hoch oder höher als die Wirkung derselben Menge
der freien Germaniumverbindung. Daraus geht die sehr hohe
Wirksamkeit der Verbindungen gemäß der Erfindung hervor.
Claims (8)
1. Salz einer Organogermaniumverbindung der Formel (1)
in der M ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeutet und
R₁, R₂, R₃ und R₄ gleich oder verschieden sein können und
jeweils ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder
eine Arylgruppe bedeuten, mit basische Gruppen enthaltenden
Verbindungen.
2. Salz einer Organogermaniumverbindung mit einer basische Gruppen
enthaltenden Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß die basische Gruppen enthaltende Verbindung
ein Lysozym ist.
3. Salz einer Organogermaniumverbindung mit einer basische
Gruppen enthaltenden Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß die basische Gruppen enthaltende Verbindung
eine basische Aminosäure ist.
4. Salz einer Organogermaniumverbindung mit einer basische Gruppen
enthaltenden Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß die basische Gruppen enthaltende Verbindung
L-Lysin ist.
5. Salz einer Organogermaniumverbindung mit einer basische Gruppen
enthaltenden Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß in der Organogermaniumverbindung M ein Sauerstoffatom
ist.
6. Salz einer Organogermaniumverbindung mit einer basische Gruppen
enthaltenden Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß in der Organogermaniumverbindung R₁, R₂, R₃
und R₄ je ein Wasserstoffatom sind.
7. Verwendung des Salzes einer Organogermaniumverbindung nach
einem der Ansprüche 1, 2, 5 oder 6 als Hauptwirkstoff eines
Modifikators zum Beeinflussen einer biologischen Ansprache.
8. Verwendung des Salzes einer Organogermaniumverbindung nach
einem der Ansprüche 1, 3, 4, 5 oder 6 als Hauptwirkstoff
eines antitumoriellen Mittels.
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|---|---|---|---|
| US07/092,900 US4973553A (en) | 1987-09-09 | 1987-09-04 | Salt or organogermanium compound and medicine containing the same |
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