CH621334A5

CH621334A5 -

Info

Publication number: CH621334A5
Application number: CH943279A
Authority: CH
Inventors: Laszlo Feuer; Arpad Furka; Ferenc Sebestyen; Jolan Hercsel-Szepespataky; Erzsebet Bendefy-Dobay
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1974-04-29
Filing date: 1979-10-19
Publication date: 1981-01-30
Also published as: DK155672C; AU8056475A; ES453304A1; DK442877A; IL47149A0; AU499173B2; DK245783D0; ES453306A1; AR218221A1; SE7504828L; ATA323179A; NO149036B; DK159654B; PL111746B1; SU747419A3; CS209855B2; DK442577A; DD125070A5; DK442977A; FI65990C

Description

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PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Aminosäurederivate der allgemeinen Formel

RI—HN—CH—CO—A1

I

(CH2)n (I)

I

CO—N—(CH)—(CH;,) t—B1

I I

R R2

in Form ihrer Razemate oder optischer Antipoden,

worin

A1 für eine Gruppe der allgemeinen Formel —(NH—CH—CO)r—Y

I

R3

in der Y Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

r eine ganze Zahl von höchstens 2000 und R3 eine Gruppe der allgemeinen Formel

—(CH,)n—CO—N—(CH)—(CH2)t—B1

I I

R R2

bedeuten,

Bl für -SOoOH; -0S020H oder -OPO(OH)2,

R für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R1 für Wasserstoff, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl,

durch Halogen, Alkoxy oder Nitro substituiertes Aralkoxycarbonyl,

R2 für Wasserstoff, Carboxyl, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl oder Carboxamid,

n für eine ganze Zahl von 1 bis 3 und t für eine ganze Zahl von 1 bis 2 stehen,

sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass ein Peptidderivat der allgemeinen Formel

R1—NH—CH—CO—A3

I

(CH2)n (II)

CO—A2

worin R1 und n die obige Bedeutung haben, A3 eine Gruppe der allgemeinen Formel

—(NH—CH—CO)r—Y

I

R4

bedeutet, worin Y und r die obige Bedeutung haben, R4 eine Gruppe der allgemeinen Formel -(CH2)n-CO-A2 darstellt und A2 für p-Nitrophenoxy, Pentachlorphenoxy oder C2- bis C4-Alkoxycarbonyloxy steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

HN—(CH)—(CH2)t—B2 (III)

I I

R R2

worin R, R2 und t die oben definierten Bedeutungen haben und B2 -S020H; -0S020H; -OPO(OH)2 oder die Mercapto-

gruppe darstellt, umgesetzt, eine gegebenenfalls erhaltene Verbindung, in welcher B2 die Mercaptograppe bedeutet, zu einem Aminosäurederivat der allgemeinen Formel (I), in der A1, R, R1, R2, n und t die obgenannte Bedeutung haben und B1 für die Gruppe -SOaOH steht, oxydiert wird, gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein Salz übergeführt, oder aus einem Salz freigesetzt wird.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf das im Anspruch 1 definierte Verfahren zum Herstellen von neuen Aminosäurederivaten der Formel I, in welcher die Symbole die dort angegebene Bedeutung haben.

Ein Teil dieser Verbindungen verfügt über wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Wieder andere der erfindungsgemäss zugänglichen Verbindungen stellen Intermediäre für die Herstellung von Stoffen mit wertvollen biologischen beziehungsweise pharmakologischen Wirkungen dar. Alle er-findungsgemässen Verbindungen sind neu.

Unter den in der CH-PS 617 183 erwähnten Verbindungen ist aufgrund seiner biologischen Wirkungen besonders das y-L-Glutaryl-taurin hervorzuheben, das der Formel (XXIV)

h2h—ch—cooh I

ch2

i (xxiv)

ch2 I

CO—NH—CH2—CH2—S020H

entspricht und für mittelbar oder unmittelbar auf Verletzungen des «AGAS» (aerobiosphärisches genetisches Adaptionssystem) zurückführbare krankhafte Veränderungen über ein breites therapeutisches und präventives Wirkungsspektrum verfügt.

Zur Erläuterung des Begriffes «AGAS» werden im folgenden die wichtigsten Gewebe und Organe aufgezählt, die dieses System bilden.

a) Alle biologischen Grenzflächen, die mit der Aussenluft als Biosphäre in Berührung stehen (Haut und Hautgebilde, Cornea und Conjunktiva, Mund- und Rachenhöhle, Atemwege und Lunge);

b) Skelett und Gliedmassen (Röhrenknochen und schwammartige Knochen, Kugelgelenke, synoviale Membran, Skelettmuskulatur);

c) die an der Regulierung des lonenhaushaltes teilnehmenden Organe (transepithelisches Transportsystem: Darmzotten und Nierenkanäle);

d) Das für die Zerkleinerung der Nahrung benötigte theko-donte (in der Zahnalveole durch Wurzel befestigte) Ge-biss;

e) Hör-, Geruchs- und Stimmorgane.

Die erfindungsgemäss zugänglichen Verbindungen üben also auf die hier aufgezählten Organe beziehungsweise Gewebe des AGAS-Systems eine günstige biologische beziehungsweise therapeutische Wirkung aus.

Die erfindungsgemäss zugänglichen Verbindungen wirken ferner auf die folgenden, mit dem AGAS-System in Zusammenhang stehenden Funktionen: Strahlenschutzwirkung, die Wundheilung begünstigende, das Mesenchym allgemein aktivierende Wirkung, Schutz, gegen die ständig steigende Infektions- und Verschmutzungsgefahr von Haut und Schleimhäuten (Lysozymerzeugung der feuchten Schleimhäute, Aktivierung der Flimmerepithelien in den Atemwegen usw.), gei

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steigerter Schutz gegen die von Viren und Pilzen verursachten Infektionen.

Gegen die sich ständig und in hohem Masse steigernden Stresswirkungen (z.B. meteorologische Einflüsse, starke Unterschiede zwischen Tag- und Nachttemperatur, erhöhte Verletzungsgefahr) sind die erfindungsgemässen Verbindungen wirksam, indem sie das Adaptionssyndrom stabilisieren und gleichzeitig die peripheren Gewebeschäden der Glucochorti-coide abwehren (so zum Beispiel Schäden des Bindegewebes, Verletzungen des Knochenmatrixbestandes usw.). Entwicklung der Immun-Homoeostase (gesteigertes Erkenntnisvermögen des Körpers, welche Zellen körpereigen sind und welche nicht).

Die erfindungsgemäss zugänglichen Verbindungen üben ihre Wirkung zum Teil unmittelbar, zum Teil über die Lenkung des Vitamin A Metabolismus, durch die Erzeugung von Vitamin A Metaboliten stärker polaren Charakters aus. Diese Wirkung ist der des Parathormons auf das 25-Hydroxy-chole-calciferol-la-hydroxylase-Enzym der Nierenkanäle vergleichbar. Durch diese Erläuterung wird die breite pharmakologische, biochemische und therapeutische Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen verständlich. Die Wirkungsrichtungen der Verbindungen sind folgende:

A) Wirkungen mit Vitamin A Charakter:

a) Pharmakologische und biochemische Wirkungen: Markierte Sulfate werden in erhöhtem Masse in den Schwertknorpel der Ratte beziehungsweise die Augenlinse, das Leber- und Lungengewebe des Hühnerembryos eingebaut; radioaktiv markierter Phosphor wird in gesteigertem Masse in den Schwertknorpel der Ratte eingebaut; die Chon-droitin-sulfatsynthese steigernde Wirkung; günstige Wirkung auf die Wundheilung beziehungsweise die mittels Verabreichung von Chortison experimentell verschlechterte Wundheilung bei Ratten und Hunden; die die Wirkung des Vitamins A potenzierende Wirkung bei an Ratten und Hühnern experimentell hervorgerufenen Hypo-beziehungsweise Hypervitaminosen; die die ulcus-beding-ten Stresswirkungen mässigenden Wirkungen bei Ratten; die Degranulation von Mastocyten begünstigende Wirkung; steigernde Wirkung auf die Produktion von Lyso-sym; Wirkung auf den Haushalt der Spurenelemente (Silicium, Zink, Kupfer, Mangan, Fluor); fördernde Wirkung auf die Epithelbildung; steigernde Wirkung auf die alkalische Phosphatase-Aktivität; die auf die durch lokale Einwirkung von Vitamin A hervorgerufene Granulomsack-bildung ausgeübte Wirkung; der sehr flache Verlauf der Dosis-Wirkungskurve beziehungsweise die Änderung des Vorzeichens der Wirkung bei grossen Dosen. Aktivierende Wirkung auf den Golgi-Apparat; begünstigende Wirkung auf die Bildung von Kelchzellen; steigernde Wirkung auf die Konzentration des Vitamins A;

b) klinisch-therapeutische Wirkungen: keratocunjunctivis sicca; Sjögren-Syndrom; rhino-laryngo-pharyngitis sicca; Ozaena; chronische Bronchitis; Sinobronchitis; Mucovisci-dose; konstitutionelle Lungenerkrankungen bei Kleinkindern; Paradentose; Ansteckung ..icigung der Haut und der Schleimhäute für Viren und Pilze; chortison-antagoni-stische Wirkung; günstige Wirkung auf den Heii Vorgang bei Operationswunden und Schleimhautwunden; erosio colli; pruritusartige; Herabsetzung des Geruchs- und Geschmackssinnes.

B) Wirkungen ohne Vitamin-A-Charakter:

a) Pharmakologische und biochemische Wirkungen: Wirkung auf den Blutzuckerspiegel im Sinne einer vorübergehenden Senkung; steigernde Wirkung auf die Phosphaturie, senkende Wirkung auf den Phosphorspiegel im

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Serum; radioprotektive Wirkung; bei Labyrinthversuchen mit inaktiven Tieren die zur Erreichung des Ziels nötige Zeit vermindernde Wirkung; vermindernde Wirkung auf experimentell hervorgerufene Fluor- und Cadmium-toxikose; die cyclische Adenosinmonophosphat-Entlee-rung der Niere steigernde Wirkung; die Symptome experimentell hervorgerufenen Lathyrismus mässigende Wirkung; Verminderung der Histaminempfindlichkeit; steigernde Wirkung auf die Aktivität des Leberenzyms Tyro-sinaminotransferase.

b) Therapeutische Wirkungen: schwache Strahlenschäden; Vitiligo; Muskelhypotonie; psychoenergetisierende Wirkung; günstige Wirkung auf involutionelle und gerontolo-gische Zustände sowie auf die mnestischen Funktionen; cheloide Neigungen; Spondylosis ankylopoetica; auf Abnutzung beruhende Erkrankungen der Bewegungsorgane; sclerotischer Fundus; Amyloidose; Morphes; fibrocystische Mastopathie.

Bei der Verabreichung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ist die Zeitdauer der Behandlung ausserordentlich unterschiedlich. Manche Krankheiten (zum Beispiel Rhino-laryngo-pharyngitis sicca) werden bei oraler Verabreichung von täglich 3X5 Mikrogramm bereits nach zwei Wochen symptomfrei, zur symptomatischen Besserung anderer Krankheiten (zum Beispiel Paradentose, Sjögren-Syndrom) sind ein bis zwei Monate erforderlich, bei wieder anderen Krankheiten (zum Beispiel Spondylosis ankylopoetica) muss ein viertel bis ein halbes Jahr behandelt werden.

Aus den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in einfacher Weise beliebige pharmazeutische, präventive, kosmetische beziehungsweise veterinärmedizinische Präparate hergestellt werden. Die Präparate können einen einzigen Wirkstoff oder aber eine Wirkstoffkombination enthalten. Die Dosis an reinem Wirkstoff beträgt 50-500 Nano-gramm pro Tag und Kilo Körpergewicht und wird verteilt auf drei Einzeldosen verabreicht.

Eine Tablette enthält 2-20 Mikrogramm, vorzugsweise 10 Mikrogramm Wirkstoff und ausserdem biologisch inerte Trägerstoffe (zum Beispiel Milchzucker, Stärke) sowie die üblichen Tablettierungshilfen (Granulier- und Gleitmittel, wie zum Beispiel Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Talkum, Magne-siumstearat, Aerosil usw.).

Wegen der ausserordentlich kleinen Dosis ist es zweckmässig, den Wirkstoff noch vor dem Granulieren in Form einer Lösung der Tablettenmasse zuzusetzen. Auf diese Weise wird der Wirkstoff gleichmässig verteilt. Der geringe Wirkstoffgehalt ermöglicht übrigens, den Wirkstoff auch im Falle der Herstellung vieler Millionen Tabletten jährlich im Messstabe eines grossen Laboratoriums herzustellen und zwar zu einem Preis, der für jeden Kranken akzeptabel ist. Die Wirkstoffe sind stabil, die Tabletten können daher ohne Angabe einer Frist für den Verbrauch in den Handel gebracht werden. Der Wirkstoffgehalt von verzögert wirkenden Tabletten beziehungsweise spansularen Kapseln kann bei 10-20 Mikrogramm liegen. Bei Injektionspräparaten beträgt die zweckmässige Dosis pro Ampulle 5-10 Mikrogramm, und das Präparat kann gewünschtenfalls als Pulverampulle bereitet werden, in der der Wirkstoff mit einem indifferenten, wasserlöslichen Streckmittel vermischt vorliegt. Die parenterale Applikation kann intramuskulär, subkutan oder intravenös vorgenommen werden. In der angegebenen Konzentration schädigen die Wirkstoffe weder Gewebe noch Gefässwände. Die Wirkstoffe können auch als Infusion appliziert werden. Sup-positorien enthalten 2-20, vorzugsweise etwa 10 Mikrogramm Wirkstoff und werden aus Kakaobutter oder aus für diesen Zweck geeigneten synthetischen Wachsen oder Fetten (zum Beispiel der in der Bundesrepublik Deutschland hergestellten

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Imhausen-Masse) gefertigt. Der Wirkstoffgehalt von kosmetischen oder der Heilung der Haut dienenden Salben beträgt 0,1-1 Mikrogramm/g. Die Salbengrundlage kann hydrophil oder hydrophob sein und enthält die üblichen Komponenten: zum Beispiel Cholesterin, Paraffin, Glycerin, Lanolin, Kakaobutter, Leinöl usw. Die Wirkstoffe können ferner als Aerosolpräparate formuliert werden, wobei der Wirkstoffgehalt ebenfalls 0,1-1 Mikrogramm/g beträgt. Bei der Formulierung als perlinguale Tablette enthält eine Tablette 10 Mikrogramm Wirkstoff, die Zerfallszeit der Tablette liegt bei Yi-1 Stunde, Polymere zur retarden Abgabe des Wirkstoffes können zum Beispiel als Suspension bereitet werden und enthalten 1-5 Mikrogramm Wirkstoff/g Polymer. Injektionspräparate mit retarder Wirkung können entweder unter Verwendung hochmolekularer Polymere oder aus den mit hochmolekularen organischen Basen (zum Beispiel Histon, Protamin) gebildeten Salzen der erfindungsgemässen Verbindungen formuliert werden, wobei eine Ampulle 10-20 Mikrogramm Wirkstoff enthält. Puder für kosmetische oder Hautheilzwecke werden mit den üblichen Trägerstoffen (zum Beispiel Talkum) bereitet und enthalten 0,1-1 g Wirkstoff/g Puder. Für die Augenheilkunde werden die Verbindungen als Tropfen beziehungsweise als mit der Tränenflüssigkeit mischbare oder nicht mischbare Salben formuliert; der Wirkstoffgehalt dieser Präparate beträgt 0,1-1 Mikrogramm/g. Kindern sollen die erfindungsgemässen Verbindungen in einer Dosierung von etwa 0,3 Mikrogramm pro Kilo Körpergewicht verabreicht werden.

Die sterilen Präparate werden zweckmässig durch Sterilfiltration hergestellt.

Die gewünschte präventive pharmakologische beziehungsweise kosmetische Wirkung der oben aufgeführten Präparate kann durch zahlreiche Kombinationen gesteigert und ergänzt werden. Als mögliche biologisch aktive Zusätze sollen in erster Linie die folgenden ausdrücklich genannt und ihre Verwendung unter Schutz gestellt werden:

Die Vitamine A, C, E und K, Spurenelemente, Chortison und seine Derivate, Progesteron, Schilddrüsenhormone, radio-mymetisch und immunsupressiv wirksame Substanzen, Psy-chopharmaca, vor allem Tranquillizer, Timoleptica, organische Siliziumverbindungen, gerontologische Zubereitungen, den Cholesterinspiegel des Blutes senkende Stoffe, orale Antidiabetica, entzündungshemmende Stoffe, Antihistamine usw. Die Dosierung dieser aktiven Zusätze ist im allgemeinen die gleiche wie die gewöhnliche therapeutische Dosis bei der alleinigen Anwendung der Substanzen.

Die erfindungsgemäss zugänglichen Verbindungen können auch als Zusatz zu nutriven beziehungsweise Arzneiprämixen verwendet werden. Sie bewirken zum Teil eine Gewichtszunahme, zum Teil vermindern sie den Bedarf an Vitamin A beziehungsweise verbessern dessen Metabolismus. Ferner wird durch die Verbindungen die Resorption der Spurenelemente gesteigert, ihr Spiegel im Blut wird angehoben. Bei Verwendung der Verbindungen als Zusatz zu Tierfutter beträgt die Dosierung oral zweckmässig 200 Nanogramm/kg und Tag. In das Futter gemischt entspricht das ungefähr einer Konzentration von 1-2 Mikrogramm/kg beziehungsweise 1-2 mg/ Tonne Futter, d.h. einer Konzentration von 0,001-0,002 ppm. Im Hinblick auf diese sehr niedrigen Konzentrationen ist die Verwendung als Futtermittelzusatz äusserst wirtschaftlich. Vorzugsweise werden die Verbindungen Vitaminprämixen zugemischt oder in Mikrokapseln verwendet, die die erfindungsgemässen Verbindungen neben anderen notwendigen Futtermittelzusätzen enthalten. Die Verbindungen können ferner beim Tränken mit dem Trinkwasser, im Lecksalz oder fallweise auch als Spray angewendet werden.

In der Veterinärmedizin haben die erfindungsgemässen Verbindungen ähnliche Anwendungsgebiete wie in der Humanmedizin, d.h. zum Beispiel Hautschäden (Schälen), Wundheilung, Knochenbrüche usw.

Es ist eine gemeinsame Struktureigenschaft aller Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dass sie eine in a-Stellung substituierte Dicarbonsäure oder deren auch an anderen Stellen noch substituiertes Derivat über dessen w-Carboxylgruppe mit einer Säureamidbindung an ein primäres oder sekundäres Alkylamin gebunden enthalten, welches ausser verschiedenen Substituenten an seiner Alkylseitenkette in «-Stellung eine Gruppe stark sauren Charakters enthält.

Beispiel 1

0,52 g (4 mVal) a-Poly-L-glutaminsäure (Polymerisationsgrad 80) (Acta Chim. Acad. Sei. Hung. 5, 267,1955) werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst, die Lösung wird mit Eiswasser gekühlt. Unter Rühren werden 1,39 g (10 mMol) p-Nitrophenol und 0,82 g (4 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben. Nach 10 Minuten beginnt sich Dicyclohexylcarb-amid auszuscheiden. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur einen Tag lang gerührt, dann das Dicyclohexylcarbamid abfiltriert, das nicht umgesetzte Dicyclohexylcarbodiimid durch Zusatz von 0,3 ml Eisessig ebenfalls zu Dicyclohexylcarbamid umgesetzt und auch dieses abfiltriert. Die Lösung wird in ein Gemisch von 100 ml Äther, 100 ml Petroläther, 20 ml Äthylacetat und 2 ml Eisessig gegossen. Das ausgefallene Produkt wird abzentrifugiert, mehrmals mit Äther gewaschen und dann im Vakuum über Schwefelsäure getrocknet. Man erhält 0,80 g a-Poly-L-glutaminsäure-aktivester 1, dessen Gehalt an p-Nitrophenolat 2,6 mVal/g beträgt.

Das Infrarot-Spektrum weist für die charakteristischen Gruppen folgende Maxima auf: NH 3300 cm-1; C=0 (COONP) 1765 cm-1.

0,25 g a-Poly-L-glutaminsäure-y-p-nitrophenylester 1 werden in 7 ml Pyridin gelöst. Unter Rühren werden 0,125 g (1 mMol) Taurin in 1 ml Wasser und 0,28 ml (2 mMol) in zehn Portionen so zugesetzt, das die Reaktion immer in klarer Lösung abläuft. Dazu ist ein weiterer ml Wasser nötig. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur drei Tage lang stehen gelassen, dann im Vakuum eingedampft und der Rückstand getrocknet. Nach gründlichem Digerieren mit Äther wird der Rückstand zu einem Pulver zerrieben. Nach Lösen in Wasser und anschliessendem Lyophilisieren erhält man 0,20 g a-Poly-y-glutamyltaurin 1. Das Chromatogramm weist eine Verunreinigung durch 0,4% Taurin aus.

Analyse: S 10,1%.

Das Infrarot-Spektrum weist für die charakteristischen Gruppen folgende Maxima auf: OH 3100-3400 cmr1 (breit); C=0 (Amid I) 1650 cm-1; C=0 (Amid II) 1550 cm"1; S=0 (S020H) 1220,1040 und 600 cm"1.

Beispiel 2

0,26 g (2 mVal) a-Poly-L-glutaminsäure (Polymerisationsgrad 580) (J. A. C. S. 80, 4631,1958) werden in 15 ml Dimethylformamid gequollen und gelöst. Der Lösung werden unter Rühren 0,69 g (5 mMol) p-Nitrophenol und 0,41 g (2 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur zwei Tage lang gerührt. Man erhält 0,30 g a-Poly-L-glutaminsäure-aktivester 2.

Das Infrarot-Spektrum weist für die charakteristischen Gruppen folgende Maxima auf: C=0 (COOH) 1720 cm-1. Die restlichen Banden sind den in Beispiel 20 beschriebenen ähnlich, jedoch breiter. Aus dem a-Poly-L-glutaminsäure-y--p-nitrophenylester 2 werden auf die in Beispiel 20 beschriebene Weise 0,27 g lyophilisiertes a-Poly-y-L-glutamyltaurin 2 erhalten. Die Verunreinigung des Produktes durch Taurin ist nach chromatographischen Untersuchungen geringer als 0,4%.

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Analyse: S 7,3%.

Das Infrarot-Spektrum ist mit dem oben beschriebenen identisch.

Beispiel 3

0,26 g (2 mVal) a-L-Polyglutaminsäure (Polymerisationsgrad 580) werden in 8 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird in einer Kältemischung aus Eis und Kochsalz auf — 10°C gekühlt. Nach Zusatz von 0,28 ml (2 mMol) Triäthyl-amin geliert die Lösung und wird auch durch Zusatz weiterer 8 ml Dimethylformamid und intensives Rühren nicht wieder flüssig. Nun werden 0,28 ml (2 mMol) Chlorkohlensäureiso-butylester und nach 30 Minuten Aktivierzeit 0,16 g (2 mMol) Cysteamin in 2 ml Dimethylformamid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei — 5°C zwei Stunden, bei Zimmertemperatur vier Stunden lang gerührt und dann in ein Gemisch aus 50 ml Chloroform und 50 ml Petroläther gegossen. Der ausgefallene weisse Niederschlag wird abzentrifugiert, mehrmals mit einem Gemisch aus Chloroform und Petroläther gewaschen, einige Male in Alkohol gequollen und dann mit Äther ausgefällt. Man erhält 0,33 g a-Poly-y-L-glutamyl-s Cysteamin.

Analyse: S 14,7 %.

0,16 g a-Poly-y-L-glutamylcysteamin werden in 5 ml Eisessig suspendiert und dann mit 1 ml 30%igem Wasserstoffperoxyd versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmer-io temperatur drei Tage lang stehen gelassen, wobei sich die Lösung langsam klärt. Sie wird mit Wasser verdünnt und dann lyophilisiert. Man erhält 0,20 g weisses a-Poly-y-L--glutamyltaurin, dessen chromatographisch festgestellte Tau-rin-Verunreinigung 0,5 % beträgt.

15 Analyse: S 11,9%.

Das Infrarot-Spektrum stimmt mit dem bereits beschriebenen überein.

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