CS209857B2 - Method of making the new derivatives of the aminoacids - Google Patents

Method of making the new derivatives of the aminoacids Download PDF

Info

Publication number
CS209857B2
CS209857B2 CS786129A CS612978A CS209857B2 CS 209857 B2 CS209857 B2 CS 209857B2 CS 786129 A CS786129 A CS 786129A CS 612978 A CS612978 A CS 612978A CS 209857 B2 CS209857 B2 CS 209857B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
formula
compound
hydrogen
alkyl
Prior art date
Application number
CS786129A
Other languages
English (en)
Inventor
Laszlo Feuer
Arpad Furka
Ferenc Sebestyen
Jolan Hercsel
Erzsebet Bendefy
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from HU74FE00000928A external-priority patent/HU171576B/hu
Priority claimed from HU74CI1558A external-priority patent/HU174114B/hu
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Publication of CS209857B2 publication Critical patent/CS209857B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/001—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof by chemical synthesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/55—Glands not provided for in groups A61K35/22 - A61K35/545, e.g. thyroids, parathyroids or pineal glands
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/44—Aminocarboxylic acids or derivatives thereof, e.g. aminocarboxylic acids containing sulfur; Salts; Esters or N-acylated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/64—Proteins; Peptides; Derivatives or degradation products thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/96—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution
    • A61K8/98—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution of animal origin
    • A61K8/981—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution of animal origin of mammals or bird
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

Vynález se týká způsobu výroby 'nových derivátů aminokyselin, z nchž část se vyznačuje cennými farmakologickými vlastnostmi, jiné pak jsou meziprodukty pro výrobu látek s cennými biologickými, popřípadě farmakologiíckými účinky. Všechny sloučeniny získané způsobem podle vynálezu jsou nové.
Sloučeniny, které lze připravit způsobem podle vynálezu, je možno znázornit obecným vzorcem I,
R1—NH—CH—CO—A1 (CH2)n
CO—N— (CH)m— (CH2)t—B1
R R2 (I) kde znamená
A1 hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, aralkoxyskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, popřípadě substituovanou nitroskupinou a/nebo halogenem a/nebo alkoxyskupiwu 5 1 až 4 atomy uhlíku na fenylovém jádru, nebo skupinu Obecného vzorce — (N—CH2—CO)r—Y, kde znamená
Y hydro-xyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aralkoxyskupinu se 7' až 9 atomy uhlíku a r celé číslo- od 1 do 10,
B1 halogen nebo skupinu vzorce —SO2OH, —OSO2OH, —OPO(OH)2 nebo —S—SR3 kde
R3 znamená zbytek získaný odštěpením skupiny B1 od sloučeniny obecného vzorGe; Г,
R vodík nebo alkylovou skupinu s: 1 až 4 atomy uhlíku,
R1 vodík, alkoxykarbonylovou skupinu, a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové částí, aralL koxykarbonylovou skupinu se 7 až 9 atomy uhlíku v aralk-oxylové části nebo fe:noxyk<arbonylowu skupinu, popřípadě substituovanou halogenem, alkoxyskupinou 1 až 4 ato* my uhlíku nebo nitroskupinou na fenylovém jádru, dále alkanoylovo-u skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzoylovou skupinu1,
R2 vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, aikoxýkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlí209857 ku v alkoxylové části, fenoxykarbonylovou skupinu nebo karboxamidoskupinu, n číslo 1, 2, 3 nebo 4, m číslo 1, 2, nebo 3 a t číslo 1, 2 nebo 3.
Vynález zahrnuje též způsob výroby farmaceuticky nezávadných solí nebo opticky aktivních antipodů uvedených sloučenin.
Ze sloučenin, které lze připravit způsobem podle vynálezu, je vzhledem к jeho biologickým účinkům nutno uvést zejména χ-L-glutamyltaurin vzorce XXIV,
H2N—CH—COOH
CH2
CO—NH—CH2— CH2—SO2OH, [XXIV) který se vyznačuje širokým spektrem térapeutiické a preventivní účinnosti vůči patologickým změnám, majícím přímou nebo nepřímou příčinu v poškození -aerob^sférlckého genetického adaptačního systému (AGAS).
К objasnění pojmu AGAS jsou níže uvedeny nejdůležitější tkáně a orgány tvořící tento systém:
a) Všechny biologické hraniční plochy, které jsou ve styku s vnějším vzduchem jako biosférou (pokožka a pokožkové útvary, rohovka a spojivka, ústní a jícnová dutina, dýchací cesty a plíce),
b) kostra a končetiny (duté trubkové kosti a houbovité kosti, kulové klouby, výstelky kloubní dutiny, skeletové svalstvo),
c) orgány účastnící se regulace iontového hospodářství (transepitelo vý dopravní systém: střevní klky, ledvinové kanálky),
d) chrup, potřebný pro rozmělnění potravy -a.upevněný kořeny v zubních lůžkách,
e) sluchové, čichové a hlasové orgány.
Sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu mají tedy na výše uvedené orgány, popřípadě tkáně systému AGAS příznivý biologický, popřípadě terapeutický účinek.
Sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu působí dále na níže uvedené funkce, které souvisí se systémem AGAS: ochranný účinek proti záření, účinek podporující hojení ran a obecně aktivující mezenchym, ochrana proti stále vzrůstajícímu nebezpečí infekce a znečištění pokožky a sliznic (tvorba lysozymu vlhkých sliznic, aktivace řasinkových výstelek v dýchacích cestách atd.), zvýšená ochrana proti infekcím vyvolaným viry a houbami.
Sloučeniny získané způsobem podle vynálezu jsou účinné proti stále a ve značné míre se zvyšujícím stresovým účinkům (například meteorologické vlivy, značné rozdíly mezi denní a noční teplotou, zvýšené nebezpečí zranění) života na pevnině tím, že stabilizují přizpůsobovací syndrom a současně odvracejí poškození periferních tkání glukokortikoidy (například poškození spojovacích tkání, poškození základní kostní hmoty atd.). Vznik imunohomoeostázy (vystupňovaná schopnost poznání těla, které buňky přináleží к tělu, a které nikoliv).
Uvedené sloučeniny působí zčásti bezprostředně, zčásti řízením metabolismu vitaminu A, vytvářením metabolitů vitaminu A silněji polárního charakteru. Tento účinek je srovnatelný s účinkem parathormonu na 25-hydroxycholekalciferol-l-a-hydroxylázový enzym ledvinových kanálků. Tímto vysvětlením se stává srozumitelným široké farmakologické, biochemické a terapeutické působení sloučenin připravených způsobem podle vynálezu. Oblasti působení těchto sloučenin jsou tyto:
A. Účinky s charakterem vitaminu A
a) Farmakologické a biochemické účinky
Radioaktivním prvkem značené sulfáty se ve zvýšené míře vpraví do kostní chrupavky krysy, popřípadě do oční čočky, jaterní a plicní tkáně kuřecího zárodku; radioaktivně značený fosfor se ve zvýšené míře vpraví do. kostní chrupavky krysy; účinek zvyšující syntézu chondroitinsulfátu; příznivý účinek na hojení ran, popřípadě na hojení ran, experimentálně zhoršené podáváním kortizonu u krys a psů; účinek pot encu jící působení vitaminu A u experimentálně na krysách a kuřatech, vyvolaných hypovitaminóz, popřípadě hypervitaminóz; uklidňující působení na stresové účinky podmíněné vředy u krys; příznivý účinek na degranulaci mastocytů; účinek zvyšující produkci lysozymu; působení 11a hospodaření se stopovými prvky (křemík, zinek, měď, mangan, fluor); příznivý účinek na tvorbu epitelu; stupňující účinek na alkalickou aktivitu fosfatázy; působení na tvorbu granulovaného váčku vyvolanou lokálním účinkem vitaminu A; velmi plochý průběh křivky dávka/účinek, popřípadě změna znaménka účinku při velkých dávkách; aktivující účinek na Golgiho ústrojí; příznivý účinek na tvorbu kalichových buněk; účinek zvyšující koncentraci vitaminu A.
b) Klinicky terapeutické účinky
Keratoconjunctivitis sicca; Sjorgrenův syndrom; rhinoilaryngopharyngitis sicca; oziaena; chronická bronchitida; smobronchitida; mukoviscidóza; konstitucionální onemocnění plic u malých dětí; paradentóza; náchylnost kůže a sliznice к nákaze viry a houbami; antagonistické působení vůči kortizonu; příznivý účinek na hojení r:an kůže a sliznice při operacích; erosio colli; svědě209857 ním vyvolané snížení čichového a chuťového smyslu.
B. Účinky bez 'Charakteru vitaminu A
a) Farmakologické a biochemické účinky
Působení na hladinu cukru v krvi ve smyslu přechodného snížení; stupňující účinek na fosfaturii; snižující účinek na hladinu fosforu v séru; radioochranný účinek; účinek, snižující dobu potřebnou k dosažení cíle při pokusech s labyrintem inaktivních zvířat; tlumicí účinek na experimentálně vyvolanou fluorovou a kadmiovou toxikózu; stupňující účinek na cyklické vyprazdňování ledviny, vyvolané adenosinmonofosfátem; zmírňující účinek na symptomy .experimentálně vyvolaného lathyrismu; snížení citlivosti na hístamin; stupňující účinek na aktivitu jaterního enzymu tyrosinaminotransferázy.
b) Terapeutické účinky
Slabá poškození zářením; místní nedostatek barviva v kůži; svalová hypotonie; psychoonergetizující účinek; příznivý účinek na involuční a gerontologické stavy, jakož i na mnestické funkce; sklon k 'tvorbě jlzvových fibromů; spondylosis ankylopoetíca; onemocnění pohybových orgánů -vyvolaná opotřebením; sklerotický fundus; aimyloidáza; morphea; fibrocystická
Při podávání sloučenin podle vynálezu je doba léčení velmi různá. U mnohých nemocí (například u rhieolaryeg·opharyegitis sicca) se při orálním podávání 5 pg třikrát denně nevyskytují symptomy již po dvou týdnech, k symptomatickému uzdravení jiných nemocí (například paradentózy, Sjorgrenova syndromu) je třeba jednoho až dvou měsíců, u dalších nemocí ' (například u spondylosis ankylpoetica) musí léčba probíhat čtvrt až půl roku.
Ze sloučenin připravených způsobem podle - vynálezu je možno jednoduchým· způsobem vyrobit libovolné farmaceutické, preventivní, kosmetická, popřípadě veterinárně léčebné preparáty. Tyto preparáty mohou obsahovat jedinou účinnou látku nebo· kombinaci účinných látek. Dávka čisté účinné látky činí 50 až 500 pg denně, vztaženo na 1 kg tělesné hmotnosti, -a podává se rozdělena - ve tři jednotlivé dávky.
Jedna tableta obsahuje 2 až 30 pg, s výhodou - 10 pg účinné látky a kromě toho- biologicky inertní nosiče, například mléčný cukr, škrob, jakož i -obvyklé pomocné - tabletovací látky (granulační a kluzné látky, například polyvinylpyrrolidon, želatina, mastek, stearát horečnatý, aerosil atd.).
Vzhledem k mimořádně malým dávkám je účelné přidat účinnou látku ke hmotě, z níž se pak lisují tablety, ještě před granulací, a to v podobě roztoku. Tímto způsobem se dosáhne rovnoměrného rozptýlení účinné látky. Malý -obsah účinné látky -ostatně- umožňuje vyrábět účinnou látku, i při výrobě mnoha miliónů tablet ročně, pouze v laboratorním měřítku, a to za cenu, která je dostupná každému nemocnému. Účinné ' látky jsou stabilní, proto se tablety mohou 'dodávat do obchodu bez uvedení lhůty pro spotřebování. Obsah účinné látky u tablet s retardační účinkem, popřípadě u -spansulárních tobolek, může být v rozmezí 10 až 20 pg. U injekčních preparátů činí účinná dávka v jedné ampulce 5 až 10· pg a preparát se popřípadě může připravit ve formě práškové ampulky, v níž je účinná látka smíšena s netečným vodorozpustným plnivem. Parenteřáleí aplikace se může provádět intramuskulárně, subkutánně nebo intra^venosně. V uvedené koncentraci nemají - účinné látky škodlivý účinek ani na -tkáně ani na -stěny cév. Účinné látky se mohou podávat i jako Múze. Čípky -obsaMp 2 až ' 20, s výhodou asi 10 pg účinné látky a vyrábějí -se z kakaového másla -nebo ' ze syntetických vosků nebo tuků, vhodných pro tento účel. Obsah účinné látky v kosmetických mastích nebo v mastích určených pro hojení kůže činí 0,1 až 1 pg/g. Základní hmota pro mast může být hydrofilní nebo hydrofobní a -obsahuje obvyklé složky, například cholesterol, parafin, glycerin, lanolin, kakaové máslo-, lněný olej atd. Účinné látky mohou být rovn^ formulovány jako- aerosolové preparáty, přičemž obsah účinných látek je rovněž v rozmezí 0,1 až 1 pglg.' Ve formě perlinguální tablety -obsahuje tableta' 10 pg účinné látky, doba rozpadu je 0,5 až 1 hodina. Polymery k prodlouženému uvolňování účinné látky se mohou připravit například ja^k^o· suspenze a obsahují 1 -až 5 pg účinné látky na 1 g polymeru. Injekční preparáty se zpožděným účinkem- se mohou formulovat buď za použití vysokomolekulárních polymerů, nebo ze solí sloučenin podle vynálezu vzniklých -s vysokomo·lekuláгeími organickými íásadami (například h/ston, -protamin), přičemž 1 ampulka obsahuje 10 až 20 pg účinné látky. Pudry pro kosmetické použití nebo- pro použití k léčení pokožky se připravují -s obvyklými nosiči, například s mastkem, a obsahují 0,1 až - 1 pg účinné - látky v 1 g pudru. Pro oční lékařství se sloučeniny podle - - vynálezu formulují jako kapky, popřípadě jako masti mísitelné - se slzami, -popřípadě -nemísiteLné se slzami; obsah účinné látky v těchto preparátech činí 0,1 až 1 p&lg.. Dětem mají být sloučeniny podle -vynálezu podávány v dávce přibližně - 0,2 pg na 1 kg tělesné hmotnosti.
Sterilní preparáty se účelně vyrábějí sterilizační filtrací.
Požadovaný preventivní farmakologický, popřípadě kosmetický účinek výše popsaných preparátů je -možno zvýšit a doplnit četnými kombinacemi. Jako- biologicky aktivní - přísady ' přicházející v úvahu je možno v první řadě uvést tyto látky a chránit jejich použití:
Vitaminy A, C, E a K, stopové prvky, kortizon a jeho deriváty, progesteron, hormony štítné žlázy, radiomimeticky a imunosupresivně: účinné látky, psychoformaka, · především látky s uklidňujícím · účinkem, timoleptika, organické sloučeniny · křemíku, gerontologické přípravky, látky snižující hladinu·' cholesterolu v krvi, orální antlďabetika, · protizánětlivé látky, antlbistaminy atd. Dávkování· těchto aktivních přísad, je · zpravidla stejné jako* obvyklá· terapeutická dávka pří použití· těchto látek samotných.
Sloučeniny vyrobené· způsobem podle vynálezu· se mohou používat· i· jako · přísada do nutrivních, popřípadě · léčivých směsí. Jednak vyvolávají přírůstek na· hmotností, jednak · snižují potřebu· vitaminu A, · popřípadě zlepšují jeho metabolismus. · Dále se sloučeninami podle vynálezu zvyšuje resorpce stopových prvků a jejich hladina v krvi. Při použití sloučenin podle · vynálezu jako· přísad do krmiv činí · orální dávka· účelně 200· /íg/kg· denně. · Při smísení s · krmivém tato dávka odpovídá · přibližně · koncentraci 1 až 2 ug, popřípadě 1 až 2 mg/t krmivá, tj. koncentraci 0,001 až 0,002· ppm. Vzhledem k těmto velmi nízkým· koncentracím · je použití sloučenin podle vynálezu· jako přísady do krmivá mimořádně· hospodárné. · Výhodně se tyto sloučeniny· přidávají· k · vitaminovým předsměsím nebo se používají · v mikrotobolkách, obsahujících sloučeniny podle · vynálezu spolu · · s jinými potřebnými přísadami do krmiv. · Sloučenin · podle vynálezu · je dále možno používat · v pitné vodě · k · napájení dobytka, · v soli k · olizování nebo · popřípadě i ve formě· spraye.
Ve veterinárním lékařství mají sloučeniny podle vynálezu podobné · oblasti · použití jako v humánním lékařství, tj. například při onemocnění · pokožky, pro hojení ran, při zlomeninách · kostí· atd.
Společným' znakem struktury všech sloučenin obecného vzorce I je, že obsahují dikarboxylovou kyselinu substituovanou v a-poloze nebo její· derivát· substituovaný· ještě i v · jiných polohách, vázaný přes svou ω-karboxylovou skupmu vazbou amidu · kyseliny · na·; primární nebo sekundární alkylamin, který kromě různých · substituentů · na· svém postranním alkylovém řetězci obsahuje v ω-poloze skupmu silně- kyselého charakteru.
Způsob podle vynálezu k · výrobě sloučenin· obecného vzorce I, jejich sob a · opticky aktivních antipodů se provádí tak, že· se sloučenina obecného vzorce II,
Rl—NH—CH—COA1
I (CHzjn
I
CO—A (II) kde
R1, A1 a n mají výše uvedený · význam a
A znamená hydroxylovou skupinu, · pmitrofenoxyskupinu, pentachlorfenoxyskupinu nebo alkoxykarbonyloxyskupinu s 2 až 4 atomy · uhlíku v alkoxylové· části, · nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce . III,
NH— (CH)m— (CH2)t—B2
R R2 (III) kde
R,. R2, · mat mají výše uvedený význam a
B2 znamená · halogen nebo· skupinu· vzorce —SOzOH, —OSO2OH, — OPO'(OH)2· nebo· —S—S—R4, kde · R4 · znamená · zbytek získaný odštěpením skupiny· B2 od sloučeniny* obecného vzorce · III, a· takto získaná ·sloučenina' se · popřípadě přemění ve svou sůl nebo se uvolní · ze: · své soli a/nebo se tato· sloučenina připraví v opticky aktivní formě použitím’ opticky aktivních výchozích látek, nebo se získaný racemický produkt rozštěpí ve své složky.
K přípravě solí · sloučenin podle · vynálezu se sloučenina· obecného vzorce· I nechá· reagovat s hydroxidem nebo · uhličitanem· alkalického kovu nebo· kovu* alkalických· zemin nebo s organickou· zásadou.
Při výhodném· provedení způsobu· · podle· vynálezu se sloučenina obecného · vzorce.· II, s výhodou a-benzyl-w-p-nitrofenylester · N-karbobenzyloxyaminodikarboxyo)vé·.· kyseliny, nechá reagovat · s · cystamiinemi v přítomnosti · · vodného · pyridinu, nebo· se sloučenir · na obeicného vzorce II, · s výhodou a-benzylester N-karbobenzylouyammodikarboxylové k-yseliny, nechá· reagovat ve formě svého smíšeného anhydridu s cystaminem.
Při jiné výhodné obměně způsobu· podle vynálezu · se sloučenina · obecného vzorce· 1¾ · s výhodou a-benzybw-p-nitrofenylesier N-karbobenzyloxyaminodlkarboxylové· kyselitny, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III, · s · výhodou · s · taurinem; N-methyltaurinem, homotaurinem; cholaminfosfátem nebo· cysteinovou· kyselinou· v · přítomnosti vodného pyridinu.
Při dalším · výhodném provedení způsobu podle vynálezu se sloučenina obecného vzorce II, · s výhodou α-benzylester N-karbobenzyloxyaminodikaroxyyloVé kyseliny, · nechá reagovat · v podobě · svého smíšeného· anhydridu s hydrohalogenideun halogenalkylammu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové· části.
Způsobem podle vynálezu se sloučeniny; obbcného· vzorce · I získají vytvořením· vazby amidu kyseliny. Derivát a-aminodikarboxylové kyseliny, · substituovaný · na.* aminoskuptně nebo · na aminoskupmě a karboxylové skupině ochrannou · skupinou, · popřípadě· několika ochrannými skupinami nebo · i jinými' skupinami, se kopuluje· přes svou ω-karboxylovou skupmu, například · s · kyselinou· 2209857
-aminoethansulfonovou, 3-aminopropansulfonov-ou nebo- s 2-fosfonethanolaminem. Při vytváření vazby amidu kyseliny je možno použít různých ochranných skupin. Nejvhodnějším kopulacním postupem je metoda aktivního esteru (monografie к vytvoření . a selektivnímu odstranění ochranných skupin a ke kopulačnímu postupu: E. Schróder, K. Liibke: Peptidy, sv. 1: Metody synthezy pepti-dů, Academie Press, 1965),
Je možno postupovat též tak, že se cystamin nebo jeho substitu-o-vané deriváty acylují na aminoskupině deriváty a-aminodikarboxylové kyseliny. Acylace cystaminu se může provádět různými postupy, například postupem s po-užitím aktivního- esteru, nebo postupem s použitím smíšeného anhydridu.
Způsob podle vynálezu je blíže objasněn dále uvedenými příklady provedení.
Příklad 1
40,85 g (0,11 molu) a-benzylesteru kyseliny karbobenzyloxy-L-glutamové (Liebigs Annalen 655, str. 200, 1962) se rozpustí v 500 mililitrech acetonitrilu. Získaný roztok se ochladí za nepřístupu vzdušné vlhkosti na teplotu —15 °C. Za míchání se к roztoku přikape nejprve 15,4 ml (0,1,1 molu) triethylaminu, pak 15,4 ml (0,11 molu) isobutylesteru kyseliny chlormravenčí. Reakční směs se míchá 40 minut při teplotě —15 °C, načež s-e к ní přidá nejprve 28 ml [0,2 molu) triethylaminu, pak 11,26 [0,05 molu) hydrochloridu cystaminu a konečně 250 ml acetonitrilu. Směs se pak při teplotě —15 °C míchá ještě 2 hodiny, načež při teplotě místnosti ještě další 4 hodiny.
Po skončení reakce se reakční směs odpaří při teplotě 30 °C za sníženého tlaku. Zbytek se za míchání a chlazení rozpustí ve 200 ml ledové vody a směs se znovu odpaří při teplo-tě 35 °C za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se spolu s 250 ml vody a 500 ml ethylacetátu vnese do dělicí nálevky a organická fáze se oddělí. Organická fáze se protřepe po sobe nejprve 250 ml vody, pak dvakrát vždy 250 ml 5% roztoku uhličitanu sodného, pak dvakrát vždy 250 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a konečně 250 ml vody (z vodné fáze, získané při protřepávání roztokem uhličitanu sodného, je možno okyselením kyselinou chlorovodíkovou a vytřepáním etherem získat zpět přibližně 5 g nezreagovaného a-benzylesteru kyseliny karbobenzyloxy-L-glutamové ). Ethylacetátová fáze se vysuší bezvodým síranem sodným, načež se odpaří do sucha při teplotě 30 °C za sníženého tlaku. Získá se hustý olejovitý zbytek, který brzy ztuhne na krystalickou hmotu. Tato- hmota se ro-zetře se 250 ml bezvodého etheru a krystaly se odfiltrují. Surový produkt v množství 40 až 42 g se překrystaluje ze směsi 100 ml ethylacetátu a 170 mililitru etheru, čímž se získá 29,3 g N,N‘- bis- [ N-karbobenzyloxy-y- [a-benzyl) -L-giu tamyl] cystaminu s teplotou tání v rozmezí 91 až 92 °C.
Analýza pro C44H50N4O10S2 (M = 859,05): vypočteno:
C 61,52 °/o H 5,89 % N 6,52 % S 7,4,6 θ/ο,
Ή Я ] О *7 O ΤΊ ·
С 60,85 θ/ο Η 5,91 % Ν 6,61 % S 7,72 θ/ο.
Ρ ř ί к 1 a d 2
5,42 g (11 mmolů) a-benzylY-p-nitrofenylesteru kyseliny karbobenzyloxy-L-glutamové (Chem'. Ber. 96. str. 204, 1963) se rozpustí v 50 ml pyridinu. Vzniklý roztok se ochladí na teplotu 0 °C a během půl hodiny se za intenzivního míchání přikape roztok 1,25 g (10 mmolů) taurinu ve 20 ml vody. Pak se ke směsi přidá 3,08 ml (22 mmolů) triethylaimi.nu a chlazení a míchání se přeruší. Reakční směs se ponechá stát po 72 hodiny při teplotě místnosti, načež se odpaří za sníženého- tlaku. Zbytek se rozpustí v 50 ml vody a ke žlutému roztoku se přidává 1 N kyselina chlorovodíková, tak dlouho, až se roztok odbarví. К odstranění p-nitrofonolu se roztok lOkrát protřepe vždy 50 ml etheru. Vodná fáze se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 6,9 g triethylamoniové soli karbobenzyloxy-χ- (a-benzyl)-L-glutamyltaurinu.
Příklad 3
0,47 g (1 mmol) methylesteru karbobenzy loxy-ia-L-glutamyl (χ-p-nitrof eny lester )glycinu se rozpustí v 6 ml pyridinu. Za chlazení ledem se к roztoku přidá nejprv-e 0,125 gramu (1 mmol) taurinu ve 2 ml vody, pak 0,28 ml (2 mmoly) triethylaminu v tak malých dávkách, že ro-ztok zůstává stále čirý. Reakční směs se pak ponechá stát tři dny při teplotě místnosti. Po odpaření za sníženého tlaku se získá olej, který se po důkladném digerování etherem, pak petroletherem vysuší kyselinou sírovou za sníženého tlaku. Získá se methylester karbobenzyloxy-a-L-glutamyl (χ-taurin) -glycinu.
P ř í к 1 a d 4
1,083 g (2,2 mrnolu) a-benzyl-y-p-nitrofenylesteru kyseliny karbobenzyloxy-L-glutamové se rozpustí v 6 ml směsi pyridinu a vody (2:1). К získanému roztoku se nejprve přidá 278 mg (2 mmoly) homotaurinu, pak 0,59 ml (4,2 mrnolu) triethylaminu. Vzniklý žlutý roztok se ponechá stát po 72 hodiny při teplotě místnosti, načež se odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se rozpustí ve vodě, zneutralizuje kyselinou chlorovodíkovou a pak se v kontinuálním ex209857 trakčním zařízení extrahuje 8 hodin etherem k odstranění p-nitrofenolu. Vodná fáze se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá
1,68 g kar'bobenzyloxy-y-(a-benzy.l)-L-glu.tamylhomotaurinu.
Příklad 5
1,083 g (2,2 mmolů) («-benzyl )-y-p-nitrofenylesteru kyseliny karbobenzyloxy-L-glutamové se nechá reagovat se 278 miligramu (2 mmoly) N-methyltaurinu postupem popsaným v příkladu 4. Získá se 1,59 gramu karbobenzyloxy-y-fa-benzy 1)-L-glutamy 1-N-methyltaurinu.
Příklad Q
2,87 g (6,6 mmolů) («-benzyl)-y-p-nitrofenylesteru kyseliny karbobenzyloxy-L-glutamové se rozpustí ve 20 ml pyridinu a k roztoku se ' přidá roztok 1,25 g (6 mmolů) monohydrátu kyseliny cysteinové ve směsi 17 ml vody a 17 ml pyridinu. Po· přidání 2,6 mililitrů (18,6 mmolů) triethylaminu se reakční směs ponechá stát po 72 hodiny při teplotě místnosti. Pak se roztok odpaří za sníženého' tlaku při teplotě 30 °C. Zbytek se · rozpustí ve 20 · ml vody, okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a pak se 1Slkrát protřepe vždy 10 ml etheru. Vodná fáze se odpaří za sníženého tlaku při teplotě 35 °C. Získá se kyselina karbobenzyloxy-y- («-benzy i) -L-glutamyl-L-cysteinová.
P ř í k 1 a d 7
1,083 g (2,2 mmolů) («-benzy^-y-p-nitrofenylesteru kyseliny karbobenzyloxy-L-glutam.ové se rozpustí v 6 ml směsi pyridinu a vody · (2:1). K roztoku se přidá nejprve 282 miligramů (2 mmoly) cholaminfosfátu (viz patent. USA · č. 2 730 542) a pak 0,87 ml (6,2 · mmolů) triethylaminu. Reakční směs se ponechá stát po 72 hodiny při teplotě místnosti. načež se odpaří za sníženého tlaku. Další zpracování se provádí postupem popsaným v souvislosti s karbobenzyloxy-y-(«-ϊοπ^Ι ) -L-glutamylhomotaurinem (příklad 4). · Získá se 1,25 g karbobenzyloxy-y-(«-benzýl j -L-glutamylcholaminfosf átu.
Příklad 8
52'6 mg (1,1 mmolů) («-benzy n^p-nitrofenylesteru kyseliny karbobenzyloxy-L-asparágové (Chem. Ber. 97, str. 1789, 1964) se rozpustí v 5 ml pyridinu. Vzniklý roztok se ochladí na teplotu 0 °C a pak se k němu v malých dávkách přidá roztok 125 mg (1 mmol) taurinu ve 2 ml vody a dále 0,28 ml (2 mmoly) triethylaminu. Reakční směs se ponechá stát při teplotě místnosti po 48 hodin, načež se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 5 ml vody a k roztoku, zpočátku žlutému, se přidává 1 N kyselina chlorovodíková až do odbarvení roztoku. K odstranění p-nitrofenolu se roztok lOkrát protřepe vždy 5 ml etheru. Vodná fáze se zahustí za sníženého tlaku. Získá se 478 mg karbobenzyloxy-β- («-bei^:^]^].)-L-aspartyltaurinu.
Příklad 9
526 mg (1,1 m-molů) (α-benzyl )-/3p-nitrofenylesteiru kyseliny karbobenzyloxy-L-asparagové a 139 mg (1 mmol) homotaurinu se nechají reagovat způsobem popsaným v příkladu 8. Získá se karbobenzyloxy-/M’«-benzyy ) -L-aspartylhomotaurin.
Příklad 10 («-benzyl )-/^--^--^M^^^ofenylester kyseliny karbobenzyloxy-L-asparágové a cholamčnfosfát se nechají spolu reagovat postupem popsaným v příkladu 7. Získá se karbobenzyloxy-β- (a-benzyy) -L-aspartylcholaminfosfát.
Příklad 11
3,71 g (10 mmolů) «-benzylesteru kyseliny karbobenzyloxy-L-glutamové se rozpustí v 60 ml acetornirilu. Vzniklý roztok se ochladí na teplotu —15 °C a za míchání se k němu přidá · nejprve 1,4 m.l (10 mmolů) isobutylesteru kyseliny chlormiravenčí, pak 1,4 mililitrů (10 mm^lů) triethylaminu. Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě —15 °C, načež se přidá 2,05 g (10 mm-olů) hydrobromidu bromet-hylaminu, 1,4 ml (10 mmolů) triethylaminu a 40 ml acetonitrΠu ochlazeného na teplotu —15 °C. Reakční ' · směs se míchá nejprve 2 hodiny při teplotě —15 °C, pak při teplotě místnosti po další 4 hodiny. Pote se reakční směs zfiltruje a filtrát se odpaří při teplotě 35 °C za sníženého tlaku.
Sloučeniny získané jako výsledný produkt v jednotlivých příkladech provedení lze charakterizovat hodnotami relativní pohyblivosti, vztažené na kyseliny cysteinovou, · při papírové elektroforéze:
příklad č. sloučenina pohyblivost při pH 6,5 2,0
2 karbohenzyloxy-y- (α-benzyl) -L-gluta-
myltaurin (triethylamoniová -sůl) 0,5
3 méthylester karbo-benzylo-xy-y- (L-gluta-
myltauringlycinu 0,51
4 karbobenzyloxy-y- («-benzyl) -L-gluta-
mylhomotaurin 0,49
5 karbo-benzylo-xy-y-C-a-benzyl) -L-gluta-
myl-N-methyltaurin 0,49
7 kárbobenzyloxy-y- («-benzyl) -L-gluta-
my 1 c holaminfosfát 0,9
8 karbobenzyooxy-?- (a-benz yl) -L-aspar-
tyltaurin 0,51
9 karbobenzyooxy-3- (α-benzy 1) -L-as par-
tylhomoraurin 0,50
10 karbobenzyooxy--?- (α-benzyl) -L-aspartylcholaminfosfát karbohtnzzloxy-a-L·glutamyl- (y-cyste- 0,9
amπl)-glycinethyltsttr
IC spektrum vykazuje pro -charakteristické skupinu tato- maxima:
NH 3310 cm-1;
C = O (COOC2H5) 1748 cm-1;
CO = (amid) 1960 cm1 C = O (amid) 1655 om_1.

Claims (5)

1. Způsob výroby nových derivátů aminokyselin -obecného vzorce I,
R1—NH—CH—CO—A1 ' (CH2)n
CO—N— (CH)m- (CH2)t—B1
I I
R R2 (I) kde znamená
A1 hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se -3 až 6 atomy uhlíku, aralkoxyskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, popřípadě substituovanou nitroskupinou a/nebo - halogenem a/nebo alkoxyskupinou s 1 až -4 atomy uhlíku na fenylovém jádru, nebo- skupinu -obecného vzorce — (N—CH2—CO) -—Y, kde znamená
Y hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aralkoxyskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku -a r celé čísio od 1 do 10,
B1 halogen nebo skupinu vzorce —SO2OH—, —OSO2OH nebo —OPO(OH)2 nebo —S—SR3 kde
R3 znamená zbytek získaný -odštěpením skupiny B1 od sloučeniny obecného vzorce - I,
R vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R1 vodík, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo aralkoxykarbonylovou skupinu se 7 až 9 atomy uhlíku v aralkoxylové části nebo fenoxykarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou halogenem, alkoxyskupinou 1 až 4 atomy uhlíku nebo nitroskupinou na fenylovém jádru, dále alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo- benzoylovou skupinu,
R2 vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenoxykarbonylovou skupinu nebo- karboxamídoskupínu, n číslo 1, 2, 3 nebo 4, m· číslo 1, 2, nebo 3 a t číslo 1, 2 -nebo 3.
nebo jejich farmaceuticky nezávadných solí nebo jejich opticky aktivních antipodů, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II,
R1—NH—CH—COA1
I (CH2)n
CO—A (Π) kde R1, A1 a -n mají výše uvedený význam a
A znamená hydroxyskupinu, p-nitrofenoxyskupinu, pentachlorfenoxyskupinu nebo alkoxykarbonyloxyskupmu s 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III,
NH— (CH)m— (CH2)t—B2
R R2 (III) kde
R, R2, m a t mají výše uvedený význam a
B2 znamená halogen nebo skupinu vzorce —SOaOH, —OSOžOH, —OPO—(OH)2 nebo —S—S—R4, kde R4 znamená zbytek získaný odštěpením skupiny B2 od sloučeniny obecného vzorce·· III, a popřípadě se takto- získaná sloučenina přemění ve svou sůl nebo se uvolní ze své soli a/nebo se tato· sloučenina připraví v opticky aktivní formě použitím opticky aktivních výchozích látek, nebo· se získaný racemický produkt rozštěpí ve své -složky.
2. Způsob podle · bodu 1, vyznačující se tím, že se· sloučenina obecného· vzorce II, kde R1, A, A1 a n mají · význam uvedený v bodě 1, s výhodou a-benzyl-w-p-nitrofenylester N-karbobenzyloxyaminodikarboxylové kyseliny, nechá reagovat s cystaminem v přítomnosti vodného· pyridinu, popřípadě se sloučenina obecného vzorce II, s výhodou a-benzylester N-karbobenzyloxyaminodikarboxylové kyseliny, nechá reagovat v podobě svého smíšeného anhydridu s cystaminem..
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, kde R1, A, A1 a n mají význam uvedený v bodě 1, s výhodou a-benzyl-w-nitrofenylester N-karbobenzyloxyaminodikarboxylové kyseliny, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III, kde R, R2, m, t a B2 mají význam uvedený v bodě 1, s výhodou s taurineim, N-methyltaurinem, homotaurinem, ch-^ol^i^ii^í^i^í^ífátem nebo kyselinou cysteinovou v přítomnosti vodného pyridinu.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce II, kde · R1, A, A1 a n mají význam uvedený v bodě 1, s výhodou α-benzylester N-kárbobenzyloxyaminodikarboxylové kyseliny, nechá reagovat v podobě svého smíšeného anhydridu s hadrohalogenidem halogenalkylaminu s 1 až 3 atomy uhlíku.
5. Způsob podle bodu 1 k výrobě sloučenin obecného vzorce I, kde znamená
A1 hydroxyskupinu, alkoxyskupimr s 1 až 4 atomy uhlíku, aralkoxyskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce — (NH—CH2—CO) r—Y, kde Y znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo · aralkoxyskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku a r celé číslo od 1 do 10,
B1 halogen nebo· skupinu vzorce —SO2OH, —OSO2OH, —OPO(OH)2 nebo — S—S—R3, kde R3 znamená zbytek získaný · odštěpením skupiny B1 od sloučeniny obecného vzorce I,
R vodík nebo alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku,
R4 vodík, karbobenzyloxyskupinu, alkanoylovou skupinu s · 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzoylovou skupinu,
R2 vodík, kaгboxytovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo karboxamidoskupinu, n číslo 1 nebo 2 a (m + t) číslo 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, kde R1, A1 a n mají výše . uvedený význam a A znamená p-nitrofenoxyskupinu, pentachlorfenoxyskupinu nebo alkoxykarbonyloxaskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové · části, nechá reagovat se sloučeninou obecného· vzorce III, kde R, R2 a (m -j- t) mají výše uvedený význam a B2 znamená halogen nebo skupinu · vzorce —SOaOH, —OSO2OH, — OPO.(OH)2 nebo —S—S—R4, kde R4 · znamená zbytek, který se získá odštěpením skupiny B2 od sloučeniny obecného · vzorce III.
CS786129A 1974-04-29 1978-09-22 Method of making the new derivatives of the aminoacids CS209857B2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU74FE00000928A HU171576B (hu) 1974-04-29 1974-04-29 Sposob otdelenija gamma-l-glutamil-taurina
HU74CI1558A HU174114B (hu) 1975-03-26 1975-03-26 Sposob poluchenija novykh proizvodnykh aminokislot

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS209857B2 true CS209857B2 (en) 1981-12-31

Family

ID=26318406

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS752987A CS209855B2 (en) 1974-04-29 1975-04-29 Method of making the new aminoacids derivatives
CS786129A CS209857B2 (en) 1974-04-29 1978-09-22 Method of making the new derivatives of the aminoacids
CS786128A CS209856B2 (en) 1974-04-29 1978-09-22 Method of making the new derivatives of the aminoacids
CS786130A CS209858B2 (en) 1974-04-29 1978-09-22 Method of making the new derivatives of the aminoacids

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS752987A CS209855B2 (en) 1974-04-29 1975-04-29 Method of making the new aminoacids derivatives

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS786128A CS209856B2 (en) 1974-04-29 1978-09-22 Method of making the new derivatives of the aminoacids
CS786130A CS209858B2 (en) 1974-04-29 1978-09-22 Method of making the new derivatives of the aminoacids

Country Status (23)

Country Link
JP (1) JPS6012347B2 (cs)
AR (3) AR218222A1 (cs)
AT (6) AT361902B (cs)
AU (1) AU499173B2 (cs)
BE (1) BE828546A (cs)
BG (4) BG26368A3 (cs)
CA (1) CA1051802A (cs)
CH (4) CH617183A5 (cs)
CS (4) CS209855B2 (cs)
DD (2) DD122377A5 (cs)
DE (2) DE2559989C3 (cs)
DK (10) DK155433C (cs)
EG (1) EG11847A (cs)
ES (4) ES436986A1 (cs)
FI (1) FI65990C (cs)
FR (1) FR2279388A1 (cs)
GB (1) GB1504541A (cs)
IL (1) IL47149A (cs)
NL (1) NL183186C (cs)
NO (2) NO146430C (cs)
PL (2) PL111746B1 (cs)
SE (2) SE430164B (cs)
SU (1) SU747419A3 (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU178199B (en) * 1976-05-06 1982-03-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet New process for producing amides of omega-amino-carboxylic acids
HU180443B (en) * 1979-04-02 1983-03-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing a pharmaceutical preparation with synergetic action against radiation
HU185632B (en) * 1981-03-27 1985-03-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet New process for preparing gamma-glutamyl-taurine
CH665645A5 (fr) * 1981-07-09 1988-05-31 Michel Flork Derives de dipeptides et leur procede de preparation.
HU208072B (en) * 1990-02-28 1993-08-30 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing pharmaceutical composition suitable for preventing and curing autoimmune diseases and skin affections caused by heat and light radiacion
JPH0680964A (ja) * 1991-12-27 1994-03-22 Sogo Yatsukou Kk 活性酸素消去剤
JPH11180846A (ja) * 1997-12-15 1999-07-06 Sogo Pharmaceut Co Ltd 化粧料
DE10133197A1 (de) * 2001-07-07 2003-01-23 Beiersdorf Ag Aminosäuren enthaltende kosmetische und dermatologische Zubereitungen zur Behandlung und aktiven Prävention trockener Haut und anderer negativer Veränderungen der physiologischen Homöostase der gesunden Haut
EP2862581B1 (en) 2006-10-12 2021-08-11 BHI Limited Partnership Methods, compounds, compositions and vehicles for delivering 3-amino-1-propanesulfonic acid
US9662304B1 (en) * 2013-06-13 2017-05-30 Thermolife International, Llc Substituted glutaurine compounds and substituted glutaurine derivatives

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU169462B (cs) * 1971-08-04 1976-11-28

Also Published As

Publication number Publication date
AT351007B (de) 1979-07-10
DK442777A (da) 1977-10-06
DK155520C (da) 1989-10-16
ES453305A1 (es) 1977-11-16
AU8056475A (en) 1976-11-04
DK442477A (da) 1977-10-06
FI751256A (cs) 1975-10-30
JPS514121A (cs) 1976-01-14
DK159267B (da) 1990-09-24
AR218222A1 (es) 1980-05-30
NO146430B (no) 1982-06-21
AT370724B (de) 1983-04-25
DK442977A (da) 1977-10-06
DK155520B (da) 1989-04-17
NL183186C (nl) 1988-08-16
IL47149A (en) 1979-05-31
NL7505075A (nl) 1975-10-31
DD125070A5 (cs) 1977-03-30
FI65990B (fi) 1984-04-30
DD122377A5 (cs) 1976-10-05
CH617183A5 (cs) 1980-05-14
IL47149A0 (en) 1975-06-25
FR2279388B1 (cs) 1978-07-28
DK159654B (da) 1990-11-12
BG26368A3 (cs) 1979-03-15
AR217236A1 (es) 1980-03-14
ATA323079A (de) 1983-09-15
DE2518160C2 (cs) 1993-05-06
DK155433C (da) 1989-10-16
DK245783D0 (da) 1983-05-31
NO810816L (no) 1975-10-30
AU499173B2 (en) 1979-04-05
FR2279388A1 (fr) 1976-02-20
ATA624877A (de) 1980-03-15
DK443077A (da) 1977-10-06
DK442377A (da) 1977-10-06
ES453306A1 (es) 1977-11-16
NO149036C (no) 1984-02-01
CA1051802A (en) 1979-04-03
SU747419A3 (ru) 1980-07-23
DK158676C (da) 1991-01-14
ATA314075A (de) 1980-09-15
ATA624977A (de) 1978-12-15
CS209856B2 (en) 1981-12-31
CH621334A5 (cs) 1981-01-30
SE7504828L (sv) 1975-10-30
ATA323179A (de) 1982-09-15
AR218221A1 (es) 1980-05-30
JPS6012347B2 (ja) 1985-04-01
DK155672B (da) 1989-05-01
DK155732C (da) 1989-10-02
DK245783A (da) 1983-05-31
PL111745B1 (en) 1980-09-30
DK182875A (da) 1975-10-30
AT361902B (de) 1981-04-10
AT359084B (de) 1980-10-27
ES453304A1 (es) 1977-11-16
EG11847A (en) 1979-06-30
DK442577A (da) 1977-10-06
CH624098A5 (cs) 1981-07-15
DK155672C (da) 1989-10-09
AT374484B (de) 1984-04-25
DK442677A (da) 1977-10-06
NO146430C (no) 1982-09-29
CS209858B2 (en) 1981-12-31
DE2559989B1 (de) 1981-02-05
DK442877A (da) 1977-10-06
DK158676B (da) 1990-07-02
SE430164B (sv) 1983-10-24
FI65990C (fi) 1984-08-10
NO149036B (no) 1983-10-24
SE7812884L (sv) 1978-12-14
DE2559989C3 (de) 1981-11-19
BG26517A4 (cs) 1979-04-12
DK159654C (da) 1991-04-08
CS209855B2 (en) 1981-12-31
SE441356B (sv) 1985-09-30
DK155433B (da) 1989-04-10
ES436986A1 (es) 1977-06-16
DK159267C (da) 1991-02-18
BE828546A (fr) 1975-08-18
DK155732B (da) 1989-05-08
CH621333A5 (cs) 1981-01-30
BG26370A4 (cs) 1979-03-15
DE2518160A1 (de) 1975-11-20
BG26369A4 (cs) 1979-03-15
PL111746B1 (en) 1980-09-30
NO751504L (cs) 1975-10-30
GB1504541A (en) 1978-03-22
ATA624777A (de) 1980-03-15
AT359085B (de) 1980-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4181719A (en) Analgesic N-acetyl-para-aminophenyl N&#39;-acetylaminothioalkanoates
CS209857B2 (en) Method of making the new derivatives of the aminoacids
US4324743A (en) Method of preparing gamma-L-glutamyl taurine
PT99184A (pt) Processo de preparacao de derivados de acido tiol-carboxilico e de composicao farmaceuticas que os contem
JPS58131952A (ja) 新規アミノ酸誘導体の製法
EP0096870A1 (en) Ester of metronidazole with N,N-dimethylglycine and acid addition salt thereof
FI72967B (fi) Foerfarande foer framtaellning av farmaceutiskt aktiva 2-amino-3-bensoylfenylacetamidderivat.
US4148912A (en) Pharmaceutical compositions and methods of using the same
US3862061A (en) Imidazole derivatives
CS209861B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů aminokyselin
US4923888A (en) Butenoic acid amides, their salts, and pharmaceutical compositions containing them
US4562205A (en) Derivatives of 2-aminoacetic acid
US4131683A (en) ω-(1,3-Dithiolan-2-imino) substituted acetic acids
SU1547251A1 (ru) 2-Окси-3,5-дийод-N-[2-(4-галогеннафтокси-1)-5-хлорфенил]-бензамиды, обладающие противомал рийной активностью
GB2073192A (en) Cefadroxil Salts
WO1994014768A1 (en) Novel pyrroline derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same