DE2518160A1 - Neue aminosaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue aminosaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2518160A1 DE19752518160 DE2518160A DE2518160A1 DE 2518160 A1 DE2518160 A1 DE 2518160A1 DE 19752518160 DE19752518160 DE 19752518160 DE 2518160 A DE2518160 A DE 2518160A DE 2518160 A1 DE2518160 A1 DE 2518160A1
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Description

2518160 Pafenfanw3l! Dr.-ing. !.offedios
6C00 FrciiiMi.rf cm Main Annasfro^c t9-"ie!efor 555·)61
23. April 1975
CMnoin GySgyszer %a Vegyeszeti TermSkek GySra RT, Budapest IV, Τδ utca 1-5, Ungarn
HEUE AMINOSAUREDERIVATE UIiD VERFAHREN ZU IHRER Η&ϊοϊJJ-UMG
Die Erfindung betrifft neue Aminosäurederivatβ und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen ver- fügen über wertvolle biologische und pharmazeutische Wirkungen.
Die erfindungsgemäßen Aminosäurederivate sowie die im Zusammenhang mit ihrer Herstellung zu erwähnenden Verbindungen worden in der vorliegenden Beschreibung durch allgemeine Formeln f?ekennzeiohnet. Wegen der großen Anzahl der in den allgemeinen Formeln vorkommenden Substituenten unterschiedlicher Bedeutung soll die Bedeutung der einzelnen Substituenten nur hier zu-
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- Zusammengefaßt angegeben uud später iij cht wiederholt v/ei-den. Die Bedeutung des jeweiligen Subsbituenten ist dann in der gesamten Beschreibung 3tets die gleiche.
Die Substituenten haben folgende Bedeutung:
A = Hydroxylgruppe, Alkoxy-, Cycloalkoxy-, gegebenenfalls substituierte Aralkoxygruppe mit je 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, ferner gegebenenfalls substituierte Aryloxygruppe, -1IRn oder -(HH-CH-GO) -Y Grupp^j
.'6 r
A =» Alkoxy- oder gegebenenfalls substituierte Aralkoxygruppe mit je 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil,ferner -1«ΐΐ oder -(HII-CH-CO) -Y Gruppe;
R6
A β Alkoxy- oder gegebenenfalls substituierte Aralkoxygruppe mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, oder an einen festen Polynierträger (vorzugsweise ein ötyrol-Divlnylbenaol-Copolymer) gebundene Aralkoxy-, -HrI oder -(NH-CH-CO)-Y Gruppe|
A β Hydroxylgruppe, Aralkoxy-», voraugaweise Benzyloxygruppe, substituierte Aralkoxy-, vorzugsweise p-Methoxybenzyloxy- oder p-liiti'obenzyloxygruppe}
A β Hydroxylgruppe,- ULkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder p-Methoxybenzyloxygruppej
A η Hydroxylgruppe, Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder p-Methoxybenzyloxygruppei
A^ β Hydroxyl-, Azid-, Succinimidoxy-, p-Mitrophenyloxy-, Pentachlorphenyloxygruppe oder Alkoxycarbonylox:/- gruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomeni
A8 » -(KH-CH-CO)-Y Gruppe
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B1 β -3O2OH, -03O2OiI, -0-PO(OH)2 oder -S-S-R11 Gruppe; B = -SII, -SO-OH, -SO9R , Hydroxylgruppe, ρ- Toluolsul-
C.
fonyloxygruppe oder Ilalogenatom;
B3 » -SO2OII, -03O2OH, .-0'POfOIl)2 Gruppe? B = -.SO2OII, -OSO2OII, -0-PO(OII)2 oder Iiercaptogruppe,·
R β Y/asserstoffatora, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Aralkylgruppe;
R = V/asseratoff- oder Halogenatom$
R β Wasserstoffatou,'Alky!gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch iJitro oder Alkoxy oubstituierte Axylgruppe, gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe, Alkoxycarbonyl-, Cycloalkoxycarbonyl-, Aralkorycarbonylgruppe, durch Halogen, Alkoxy, Ilitro, Phenylazo
oder Alkoxyphenylazo oubstituierte Aralkoxycarbonyl-Gruppe, durch Alkyl substituierte Aryloxycorbunylgruppe, Acyl-, Benzoyl- oder Arylsulfonylgruppe, -CO- Gruppe oder H-(HH-CII-CO) Gruppe;
R6
R = Wasserstoffatom, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Aralkylgruppe oder -CO- Gruppe unter der Bedingung, daß
12 12
bei R β R a -CO- R und R über eine Orthophenylen-, Alkylen- oder -CH=CH- Gruppe zu einem Ring geschlossen sind}
R^ β Wasserstoffatom, Carboxyl- oder Carbalkoxygruppei
R4- - Wasserstoff- oder Halogenatom, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Hydroxylgruppe!
R^ β Wasserstoff- oder Halogenatom, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Carboxyl-, Carboxamid-, Onrbalkoxy- oder Carbaralkoxygruppej
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R = V/asserstoffatom, Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch Hydroxyl substituierte Aralkylgruppe, · Heteroaralkylgruppe oder eine Gruppe der Formel
-(GH) -(CH J-CO-Ii-(CH)-(CiI)+-B1
, η Ϊ ig m I *
R R R5 R
R = Aralkyl-, Formyl-, fJ?rifluoraeatyl-:. p-Toluolsulfonylgruppe,,-CO-Gruppe oder eine Gruppe der Formel R-Lo-C-
H oder H-(NH-CIl-CO) } 0
R6
R s V/asserstoffatom oder -CO- Gruppe untsr der Bedingung,
7 8 7 8
daß bei R=R = -CO- R und R über eine Orthophenylengruppe sum Ring geschlossen ain&i
9
R = Aralkyl-, Formyl-, p-Toluolaulfonylgruppe oder eine Gruppe der Formel R15-O-CO- oder H-(IIII-CH-CO) |
*6
H a Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Aralkoxygruppei
R β Alkylgruppe ait 1-4 Kohlenstoffatomen, Aralkyl- oder Arylgruppe oder eine der allgemeinen Formel (I) ohne den Substituenten B entsprechende Gruppierung!
Η* β Wasserstoffatom, Alkylgruppe sit 1-4 Kohlenstoffatomen, Aralkylgruppe oder -GH2- Gruppe|
Alkalimetallion oder ViMylgruppe oder -CH9- Gruppe
12 13 unter der Bedingung, daB bei E » R » -C^2"
R12 und R13 zu einem Azirldiii-Ring geschlossen sindj
R1^ β Wasserstoffatom, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Aralkylgruppeι
R15 » Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppe, gegebenenfalls substituierte Aralkyl- oder gegebenenfalls substituierte Arylgruppe;
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E <= Uassei-atoffaton, Alkyl^ruppe mit 1-4 Kohlen.· üuffai^uu oder Aralkylgruppej
R β IIalognnatom, ITitrogruppe, gegebenenfalls Gubytifcuierfctf Arylazogruppe, Hydrazo-, I.Ionoarylhydrazo-, Diary liaydivjr.ogruppe, KydiOxylamino- oder p-Toluolsulfonyl^ruppe} R
R => Sauerstoffatom, Imino- oder Oximinogruppe oder eine
20 Gruppe der Formel =N-1IK-R }
ιΓ
R β Wasserstoff atom oder eine Gruppe der Formel Π ''-o-CO- "(
20 R a Wasserstoffatom oder Arylgruppe;
R a V/asserstoffatom, Triphenylraothyl- oder ^
substituierte Benzyloxycarbonylgruppej
R » Hitrogruppe, gegebenenfalls substituierte Hydrazo-, ilonoarylhydrazo-, DiaryIhydrasogruppo oder Ilydroxylaninogruppe j
23 R-^m Wasserstoff- oder Halogenaton, Hydroxylgruppe oder Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen}
H24 a Wasserstoffatora, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gsgebenenfalls substituierte Arylgruppe, Aralkyl-, Acyl-,
15 Arylsulfonylgruppe oder eine Gruppe der Porinel R -o-CO-
BT^ α Vfesserstoffatom, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Aralkylgruppe;
R2^ α Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Aryl- oder Aralkylgruppej
β V/asserstoff- oder Halogenatom,·
X2 » Wasserstoff- oder Halogenatom mit der Eins ehr äijk
1 daß entweder Λ" oder X Halogenatom bedeutet;
Hydroxyl-, Amino-, Alkylaraino- oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder gruppe?
S09847/119Q
BAD ORIGINAL
m = ganze Zahl zwischen 1 und 3|
η a ganze Zahl zwischen 1 und 4;
ρ β ganze Zahl zwischen 1 und 10, oder ein durchs chnitt-r licher Polymerisationsgrad von höchstens 200Oj
r a ganze Zahl zwischen 1 und 10, oder ein durchschnittlicher Polymerisationsgrad von höchstens 2000;
s = ganze Zahl zwischen 0 und 4f
t = ganze Zahl zwischen 1 und 3;
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der allgemei nen Formel (i)
ι *
Rν. l ι
_ JlKC-CO-A
R2/, I (D
(R4-CH)n
(CH )
CO-N-(CH) -(CH)+-In
R E? RX
sowie deren Salze und optisch aktiven Isomeren.
ELn Teil dieser Verbindungen verfügt über wertvolle pharmakologische Eigenschaften· Wieder andere der erfindungsgemäßen Verbindungen stellen Intermediäre für die Herstellung von Stoffen mit wertvollen biologischen beziehungsweise pharmakologischen Wirkungen dar. Alle erfindungsgemäßen Verbindungen sind neu.
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen ist auf Grund seiner biologischen Wirkungen besonders das /-L-Glutamyl-taurin hervorzuheben, das der Formel (XXIV)
H0H - CH - COOH
ά !
GH (XXIV)
! Z
CHp
CO - NH - CH2 - CH2- SO2OH
entspricht und für mittelbar oder unmittelbar auf Verletzu5ir:eu
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des "AGAG" (aerobiosphärisches genetisches Adaptionssysten) zurückführbare krankhafte Veränderungen über ein breites therapeutisches und präventives Wirkungsspektrum verfügt.
Zur Erläuterung des Begriffes "AGAS" werden im folgenden die wichtigsten Gewebe und Organe aufgezählt, die dieses Syatera bilden.
a) Alle biologischen Grenzflüchen, die mit der Außonluft als Biosphäre in Berührung stehen (Haut und Hautgebilde, Cornea und Conjunktiva, Hund- und Rachenhöhle, Aterawege und Lunge)j
b) Skelett und Gliedmaßen (Röhrenknochen und schwammartige Knochen, Kugelgelenke, synoviale Membran, Skelettrauskulatur)}
c) die an der Regulierung des Ionenhaushaltes teilnehmenden Organe (transepithellsches Transportsystem: Darmzotten und Iiierenkanäle ) f
d) Das für die Zerkleinerung der Nahrung benötigte thekodonte {in der Zahnalveole durch Wurzel befestigte) Gebißj
e) Hör-, Geruchs- und Stimmorgane.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen üben also auf die hier aufgezählten Organe beziehungsweise Gewebe des AGAS-Systems eine günstige biologische beziehungsweise therapeutische V/irkung aus.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken ferner auf die folgenden, mit dem AGAS-System in Zusammenhang stehenden Punktionen: Strahlenschutzwirkung, die Wundheilung begünstigende, das läesenchym allgemein aktivierende Wirkung, Schutz gegen die ständig steigende Infektions- und Verschmutzungsgefahr von Haut und Schleimhäuten (Lysozymerzeugung der feuchten Schleimhäute, Aktivierung der Flimmerepithelien in den Atemwegen usv/«), gesteigerter Schutz gegen die von Viren und Pilzen verursachten Infektionen.
Gegen die fiioh'ständig und in hohem Maße steigernden Stresswirkungen (z.B. meteorologische Einflüsse, starke Unterschiede zwischen Tag- und Nachttemperatur, erhöhte Verletzungsgefahr)
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des Lebens auf dem I-estland sind die erfindungageuüßen Verbindungen wirksam, indem sie das Adaptionssyndrom stabilicieren und Gleichzeitig die peripheren Gewebeschaden der Glucoc.orticoide abwehren (so zum Beispiel Schaden des Bindegewebes, Verletzungen de3 Knochenmatrixbostandes usw.). Entwicklung der iBimun-IIoinoeostase (gesteigertes Erkenntnisvermögen des Körpers, welche Seilen körpereigen sind und welche nicht,).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen üben ihre Wirkung zum Teil unmittelbar, sum Teil übor die Lenkung des Vitamin A Metabolismus, durch die Erzeugung von Vitamin A Ilotaboliten stärker polaren Charakters aus. Biene V.'irkung ist der des Parathormona auf da3 25-Hydroxy-cholecalciferol-l-s-hydroxylase-Enzyta der Ilierenkanüle vergleichbar. Durch diese Brlüuterung wird die breite pharmakologische, biochemische und therapeutische V.'irkung der erfindungsgemäßen Verbindungen verständlich. Die Wirkungsrichtungen der Vez'bindungen sind folgendes
A) Wirkungen tait Vitamin A Charakter:
a) Pharmakologische und biochemische Wirkungen: Markierte Sulfate werden in erhöhtem Ilaße in den Schwertknorpel der Ratte beziehungsweise die Augenlinse, das Leber- und Lungengewebe des Hühnerembryos eingebaut; radioaktiv markierter Phosphor wird in gesteigertem Ilaße in den Schwertknorpel der Ratte eingebaut; die Chondroitinsulfat synthese steigernde Wirkung* günstige Wirkung auf die Wundheilung beziehungsweise die mittels Verabreichung von Cortison experimentell verschlechterte V/undheilung bei Ratten und Hunden; dio die Wirkung des Vitamins A potenzierende Wirkung bei an Ratten und Hühnern experimentell hervorgerufenen Hypo» beziehungsweise Hypervitaminosen; die die ulcus-bedingten Stresswirkungen müßigende:;. \Yirkungen bei Ratten^ die Degranulation von Hastocyten begünstigende Y/irkung; steigernde Wirkung auf die Produktion von Lysosym; T/irkung auf den Haushalt der Spuren-
50 98UlI1190
elemente Ciilicium, Zink, I'upf,,, I0n^n, :i,.or). f8j> dernde Wirkung aUf die Epithelbilduu^ st^ernde Wirkung auf die alkalische Hioauhataoe-Aktivist ι die auf die durch lokale Eimvirkunr von wtamin Λ hervorgerufene Granuloasnckbildunj ausgeübte ttrkur*-, de. ,,ehr flache Verlauf der Dosis-Wirkun^knrve b^iehunr^cise die L-derung des Vorzeichens der Wirkung bei große» Boseen. ^
b) klinisch-therapeutische Wirkungen.-koratoconjunctivls siccaj Sjögren-Cyndromj rhino-laryn^o-phnr^itia nicca; ozaena; clironische Bronchi ti: ,- ..xnobronchitis ,· I'ucoviscidose, konstitutionelle Lunßonerkrankungen bei Kleinkinderni Paradentosej Anateckungsneigune der Haut und -' r Uchleim- ' häute für Viren und Pilse; c^ortison-antagonistiache Wirkungi günstige 'wirkung auf den Iieilvorf-anG bei Opnrationawunden und Schleirahautnundeü; erosio colli; prurituoartige; Herabsetzung des Geruchs- und Geschnmcksoinnos.
B) Wirkungen ohne Vitamin-A-Charakter
a) Pharmakologische und biochemische Wirkungen: Wirkung auf den Blutzuckerspiegel in Sinne einer vorübergehcndm Senkung steigernde Wirkung auf die Phosphaturio, senkende -.'.irkuug auf den Phosphorspiegel im Serum; radioprotektive Wirkung} bei Labyrinthversuchen mit inaktiven Tieren die zur !Erreichung des Ziels nötige Seit vermindernde Wirkung; vermindernde Wirkung auf experimentell hervorgerufene Pluor- und Cadmiuatoxikosej die cyclische Adenosiiinonoph^sphat-Iintleerung der Niere steigernde Wirkung; die Symptome experimentell hex-~ vorgerufenen Lathyrismus mäßigende Wirkungj Verminderung der 'Histaminempfindlichkeiti steigernde Wirkung auf die Aktivität des Leberenzyms gyrosinaminotransferase;[aktivierende Wirkung auf den Golgi-Apparat; begünstigende Wiikung auf die Bildung von Kelchzellen; steigernde V7irkung auf die Konzentration Vitamins A.
SO 9847/1190 6ADORiGINAL
b) Therapeutische Y/irkungun: schwache Strahlenschilden; Vitiligoj Muskelhypotonie; psychoenorgetisierende Wirkung; günstige Wirkung auf involutionslle und gerontologische Zustände sowie auf di.t> ninestischen Funktionen; cheloide Neigungen; Spondy'iosis ankylopoeticajauf Abnutzung beruhande Krkra;· =.:ungen der Bewegungsorgane; sclerotischer u^lus; Amyloidosej Morphea; fibrocyetische tfastopathie.
Bei der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindmigen ist die Zeitdauer der Behandlung außerordentlich unterschiedlich. Manche Krankheiten (zum Beispiel Rhino-laryngo-pharyngitis sicca) werden bei oraler Verabreichung von täglich 3·ΐ 5 Iflikrogramm bereits nach zwei Wochen syraptorafrei, zur symptomatischen Besserung anderer Krankheiten (zum Beispiel Paradentoae, Sjögren-Syndrom) sind ein bis zwei Honate erforderlich, bei wieder anderen Krankheiten (zum Beispiel Spondylosis ankylopoetica) muß ein viertel bis ein halbes Jahr behandelt werden«
Aus den erfindungagemäßen Verbindungen können in einfacher Y/eise beliebige pharmazeutische, präventive, kosmetische beziehungsweise veterinärmedizinische Präparate hergestellt werden. Die Präparate können einen sinaigen Wirkstoff oder aber eine Wirkstoffkombination enthalten. Die Dosis an reinem Wirkstoff beträgt 50-500 Hanograram pro Tag und Kilo Körpergewicht und wird verteilt auf drei Einzeldosea verabreicht ·
Eine Tablette enthält 2-20 Mikrogramm, vorzugsweise 10 Mikro« gramm Wirkstoff und außerdem biologisch inerte Trägerstoffe (zum Beispiel Milchzucker, Stärke) sowie die üblichen Tablettierungshilfen (Granulier- und Gleitmittel, wie sum Beispiel Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Talkum, Magnesiumstearatt Aerosil usw.).
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Wegen der uußei'ordentlich kleinen !«sis ist es zweckmäßig, den Wirkstoff noch vor dem Granuderen in I'ori.· einer Lösung der Tablettenmaoöe zuzusetzen. Auf diese Y/eise ..'ird der Wirkstoff gleichmäßig verteilt. Der geringo Wjrkatoffgehalt ermöglicht übrigens, den Wii-i-· stoff auch in Falle d-r Herstellung vielor ,Millionen Tabletten jährlich im Kaßstabe eines großen Laboratoriums herzustellen und zwar zu einem Preis, der für jeden Kranken akzeptabel ist. Die Wirkstoffe sind stabil, die Tabletten können daher ohne Angabe einer Frist für den Verbrauch in den Handel gebracht werden. Dor Wirkstoffgehalt von verzögert v/irkenden Tabletten beziehungsweise span3ularen Kapseln kanu bei 10-20 Jlikrogrnmni liegen. Bei Injektionspräparaten betrilgt die zweckmäßige Dosis pro Ampulle 5-10 Ilikrograr.ica, und das Präparat knnn ge~ wünschtenfalls als Pulverampulle bereitet werden, in der der Wirkstoff mit einem indifferenten, wasserlöslichen Streckmittel vermischt vorliegt. Die parenterale Applikation kann intramuskulär, subcutan oder intravenös vorgenommen werden. In der angegebenen Konzentration schädigen die Wirkstoffe weder Gewebe noch Gefäßwände. Die Wirkstoffe können auch als Infusion appliziert worden. Suppositorien enthalten 2-20, vorzugsweise etwa 10 Kikro» graram Wirkstoff und werden aus Kakaobutter oder aus für diesen Zweck geeigneten synthetischen Wachsen oder Fetten (zum Beispiel der in der Bundesrepublik Deutschland herge·· stellten Imhausen-Kasse) gefertigt. Der Wirkstof!'gehalt von kosmetischen oder der Heilung der Haut dienenden Salben "beträgt 0,1-1 Mikrogracim/g. Die Salbengrundlage kann hydrophil oder hydrophob sein und enthält die üblichen Komponenten: zum Beispiel Cholesterin, Paraffin, Glycerin, Lanolin, Kakaobutter, Leinöl usw. Die Wirkstoffe können ferner als Aerosolpräparate formuliert werden, wobei der Wirkstoffgehalt ebenfalls 0,1-1 Llikrogramm/g beträgt. Bei der Formulierung als perlinguale Tablette
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enthält sine Tablette 10 LIilcrograram \iirkstoff, die ZerfallfcZfiit; der Tablette liegt bei 1/2 - 1 Stunde. Polymere zur retarden Abgabe des YJirkstoff es können zum Beispiel als Suspension bereitet werden und enthalten 1-5 Ittkrogramm Wirkstoff/g Polymer, Injoktionepräparate mit retarder Wirkung können entweder unter Verwendung hochmolekularer Polymere oder au3 den mit hochmolekularen organischen Basen (zum Beispiel Hi3ton , Protatuin) gebildeten Salzen der erfindungsgeniäßen Verbindungen formuliert werden, wobei eine Ampulle 10-20 Mikrogramm Wirkstoff enthält. Puder für kosmetische oder Hautheilzwecke werden mit den üblichen Trägerstoffen (zum Beispiel Talkum) bereitet und enthalten 0,1-1 g Wirkstoff/g Puder. PUr die Augenheilkunde werden die Verbindungen als Tropfen beziehungsweise als mit der Tränenflüssigkeit mischbare oder nicht mischbare Salben formuliert ι der Wirkstoffgehalt dieser Präparate beträgt 0,1-1 I.Iikrogramm/g. Kindern sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Dosierung von etwa 0,3 llikrogramm pro Kilo Körpergewicht verabreicht werden.
Die sterilen Präparate werden zweckmäßig durch Sterilfiltration hergestellt.
Die gewünschte präventive pharmakologische beziehungsweise kosmetische Wirkung der oben aufgeführten Präparate kann durch zahlreiche Kombinationen gesteigert und ergänzt werden. Als mögliche biologisch aktive Zusätze sollen in erster Linie die folgenden ausdrücklich genannt und ihre Verwendung unter Schutz gestallt werden:
Dio Vitamine A, C, E und K, Spurenelemente, CL,orti3on und seine Derivate, Progesteron, Schilddrüsenhorraone, radiomymetisch und immunsupressiv wirksame Substanzen, Psychopharmaca, vor allem Tranquillizer, Timolept-ica, organische
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Siliciumverbindungen, gerontologische Zubereitungen, den Choleuücrinspiegel des Blutes senkende Stoffe, orale Anfcidiabotica, entzündungshemmende Stoffe, Antihistamine usw, Die Dosierung dieser aktiven Zusätze ist im allgemeinen die gleiche wie die gewöhnliche therapeutische Dosis bei der alleinigen Anwendung der Substanzen.
Die erfindungsgeraäßen Verbindungen können auch als Zusatz zu nutriven beziehungsweise Arzneiprämixen verwendet werden. Sie bewirken zum Teil eine Gewichtszunahme, zum Teil vermindern sie den Bedarf an Vitamin A beziehungsweise verbessern dessen Metabolismus, Ferner wird durchdie Verbindungen die Resorption der Spurenelemente gesteigert, ihr Spiegel im Blut wird angehoben. Bei Verwendung der Verbindungen als Zusatz zu Tierfutter beträgt die Dosierung oral zweckmäßig 200 Nanograram/kg und Tag, In das Putter gemischt entspricht das un gefähr einer Konzentration von 1-2 Mlkrograutü/kg beziehungsweise 1-2 mg/Tonne Putter, d.h. einer Konzentration von 0,001-0,002 ppm. Im Hinblick auf diese sehr niedrigen Konzentrationen ist die Verwendung als Futtermittelzusatz äußerst wirtschaftlich. Vorzugsweise werden die Verbindungen Vitaminprämixen zugemischt oder in Mikrokapseln verwendet, die die erfindungsgemäßen Verbindungen neben anderen notwendigen Futtermittelzusätzen enthalten. Die Verbindungen können ferner beim Tränken mit dem Trinkwasser, im Lecksalz oder fallweise auch als Spray angewendet werden.
In der Veterinärmedizin haben die erfindungsgemäßen Verbindungen ähnliche Anwendungsgebiete wie in der Humanmedizin, d.h. zum Beispiel Hautschäden (Schälen), Wundheilung, Knochenbriiohe usw.
Es ist eine gemeinsame Struktureigenschaft aller Verbindungen der allgemeinen Formel (I), daß sie eine in co-Stellung substituierte Dicarbonsäure oder deren auch an anderen Stellen
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noch 3, ..λSituiertes Derivat über dessen U) -Carboxylgruppe mit o: r:*i- Säureamidbindung an ein primäres oder sekundäres Alkylrtiiun gebunden enthalten, welches außer verschiedenen Subatituenten an seiner Allcylseitenkette in l»a -Stellung eine Gruppe stark sauren Charakters enthält.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)1 deren Salzen und optischen Isomeren. Die Verbindungen werden erfindungsgemäß hergestellt, indem man
a) zur Herstellung von eine freie primäre Aminogruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (i) von Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
p7 R
"^N,- C - COOH
n (II)
CO-N-(CH) -(CH)+-B1
R P RX
durch Acidolyse, Hydrogenolyse oder mit verdünnter Ammoniumhydroxydlösung, Natrium, Natriumamid oder Hydrazin oder mittels enzymatischer Hydrolyse, vorzugsweise mit Leucinaminopeptidase, die Schutzgruppen des Stickstoffatoms abspaltet, oder
b) zur Herstellung von eine freie Carboxylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (i) Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
R3
I 2
HgN, -C-CO-A
(R4 rCHV
I n (III)
CO-N- (CH) - (CH). - B1
I I5 m Ix*
R Rp R
509847/ 1190 bad ORIGINAL
- ΐίΓ-
einer Acidolyae, Hydrogenolyse oder einer enzyrnatischen Hydrolyse unterwirft, oder
c) zur Herstellung von eine freie primäre Aminogruppe und eine freie Carboxylgruppe enthaltenden Verbindungen der ellgemeinen Formel (I) von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
R3
9 I 3
R-HN - C - CO - A"5
(R rCH)
CO-N (CH) -(CH)x-B1
I I5 m Ix ^
R IV RX
durch Acidolyse, alkalische Hydrolyse, Hydrogenolyse oder mit Natrium oder Natriumoxid oder mittels enzymatischer Hydrolyse die Schutzgruppen der ίθ-Aiuinogruppe und der «»-Carboxylgruppe gleichzeitig entfernt, oder d) zur Herstellung von eine Sulfonyl-, Sulfonyloxy- oder Phosphoryloxygruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
R3
1
NN,— C—CO-A I
Vs . CO—N —(CH)-—(CH)t-B2
I I5 m Ix^
R R? R
oxydiert oder hydrolysiert, mit Alkali- oder Alkalihydrogensulfit umsetzt und mit Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder deren Derivaten verestert, oder
e) zur Herstellung von sulfonylgruppenhaltigen Verbindungen der allgemeinen Formel (i) Verbindungen der allgemeinen Forael (vT)
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^" -Q-CO-A1
(R^-CH)
GO-H
-12
\R13
mit Alkaliaalzen von Halogenalkylsulfonsäuren oder Alkensulfonsäuren alkyliert oder aber mit Natriumhydrogensulfit oder Natriumsulfit umsetzt, oder
f) Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
7
l
• N - C - CO - A
(R4--CH)
CO —Ν -(CH)^- R
(VII)
oxydiert, oder
g) aur Herstellung von eine freie Aminogruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder eine freie Carboxylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
I
:— C —CO—
CO —Κ -(CH)1n-,-
i I5 Ix
R R5 RX reduziert oder mit Ammoniak umsetzt, oder
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- IY
h) zur Hern fcelluiv; von oi.no freie /;' nogruppt und oino freie Carboxyl;;, αρρ» <-'ufch.ili;enf?cn Verbindungen der allgemeinen Pol/i = Ί (j) Vöii.-.ijiä!.jnr;-:jfi Oer allgemeinen Formol (TX)
00 - Λ4
(R-f}n (IX)
((JiIA
I Δ J T
CO - IT - (CH) - (CH).- B i ! m I t
R Ji' RX
reduziert, oder raib Kaliumcyanid und Ammoniak umsetzt und anschließend hydriert, oder mit öo-Methylbensylamin umsetat und dann hydriert, uder
i.) Verbindungen der allgemeinen Formel (X)
CO-A
19 5
rx* —MI — C — CO — kJ
, I
(ir-
R R^ R"
durch Reaktion mit Halogenwasserstoffen, vorzugsweise durch Reaktion mit Bromwasserstoff, decarboxyliert, oder j) Verbindungen der allgemeinen Formeln (XI), (XIl), (XIII), (XIV)
R3 R3
2i I 4 22 ■ 4
R -HN —C —CO ·—A R —-C— CO A^
(CH- X^)3
CO —N -(CH)5-(CH)11-B1
BAD ORIGINAL ΚΠ98Λ7/ 1 1 SO
R3 R*
R21-HH-C-CO-A4 R22.. C -CO-A4
4 ! 4 I
R23J R2:3 8
1 "ι (XIV)
CO-IT- ( OH) m- ( CH) ^B1 CO-H- ( CH) ^ ( CH) ^B1
I ' κ Ix Ις !■»■
R R^ RX R R5 RX
hydriert, oder
k) aur IIerstelltmg von sulfonylgruppeiihaltigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) Verbindungen der allgemeinen Formel (XV)
Il Ε2ί. /° \ ι
^ N - CH N- (CH) - (CH). - BX
ι III '
(R4-CH) C=O R5 RX
partiell hydrolysiert, oder
i) Verbindungen der allgemeinen Formel (XVI)
R24 - II - CH - COOH
/n
0-C (HC-R
mit Verbindungen der Formel
H9N - (CH)-(CH)-B1
ά m I b
R5 R*
oder deren Salzen umsetzt, oder m) Verbindungen der allgemeinen Formel (XVII)
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R y
C - O
Il Γ tcV.
GO - H -(CII) (C
I I5" I
hydriert und teilweise hydrolysiert, oder n) Verbindungen der allgemeinen Formel (XVIIl)
Ii - C - CO - A
CO - Λ' mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XIX)
HN -(CH) -(CH).-S R R5 ^
(XVII)
(XVIII)
'(XIX)
umsetzt, oder
o) Verbindungen der allgemeinen Formel (XVIII) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XX)
(XX)
umsetzt, oder
p) von Verbindungen der allgemeinen Formel (XXI)
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7 r3
^H -C-CO-A4" I
CO-IT- (CH) -(CH) j ι m , t
R Rp RX
die Schutzgruppe der co-Aminogruppe abspaltet, oder r) Von Verbindungen der allgemeinen Formel (XXI) die Schutzgruppe der co-Carboxylgruppe entfernt, oder s) Verbindungen der allgemeinen Formel (XXIl)
H0H - C - COOH 2 4 I
ι η (XXII)
«fVs
CO-N - (CH) -(CH),-B1
I I5 a Jx*
R R? R an der <*«Amlnogruppe aoyliert, oder
t) Verbindungen der allgemeinen Formel (XXII) an der «»«Carboxylgruppe verestert, oder
u) zur Herstellung von Polymeren oder Oligomeren der allgemeinen Formel (XXIII)
< I 8
^N-C -CO - A
R (R4-OH) (XXIII)
, η
^2s
CO-N- (CH)-(CH)+-B4
uO-Polyaminodicarbonsäure-W-aktivester mit Cysteamin oder Taurin oder Homotaurin umsetzt, oder
v) Polymere oder Oligomere der allgemeinen Formel (XXIII) einer enzymat!eohen, vorzugsweise mit Carboxypeptidase
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oder Leucinaiuinopeptidase durchgeführten Hydrolyse unter« ■wirft, gegebenenfalls nach vorheriger Oxydation der Ivierkaptogruppe, oder
x) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (XXIII) in ^-»Stellung aktivierte Derivate von öc~aminocarbonsäurehaltigen Peptiden mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XX) umsetzt, oder
y) Glutathion partiell hydrolysiert, partiell decarboxyliert und dann oxydiert, gewünschtenfalls nachdem man die <x>-Amino- und «-Carboxylgruppe de3 Glutaminsäureteils vorher geschützt hat, (wobei die Gubstituenten der unter a)-y) aufgeführten allgemeinen Formeln die gleiche Bedeutung haben wie zu Beginn der Beschreibung angegeben)
und die erhaltenen Verbindungen zu ihren Salzen umsetzt, oder aus ihren Salzen freisetzt und/oder die Verbindungen in Form ihrer optisch aktiven Isomeren herstellt, indem man bei einem beliebigen Reaktionsschritt optisch aktive Reagentien verwendet oder indem man die Verbindungen einer Racemattrennung unterzieht»
Bei der ausführlichen Beschreibung der Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens soll zunächst die Verfahrensvariante o) erwähnt werden, gemäß welcher Verbindungen der allgemeinen Formel (i) durch Ausbildung einer Säuraamidbindung hergestellt werden.Dabei wird ein an der Amino- oder an der Amino- und «-Carboxylgruppe mit einer Schutzgruppe beziehungsweise mehreren Schutzgruppen oder auch mit anderen Gruppen substituiertes Derivat einer «>-Aminodicarbonsäure über seine W-Carboxylgruppe zum Beispiel an 2-Aminoäthansulfonsäure, 3-Aminopropansulfonsaure oder 2-Phosphonäthanola?iin gekuppelt. Bei der Ausbildung der Saureamidbinduag können verschiedene Sohutegruppen eingesetzt werden· Die geeignetste Kupplungsaethode ist die Aktivester-Methode (Monographie sur Ausbildung und selektiven Qitfernung von 3o^utzgruppen und Kupplungsverfahren j B.Schröder, K.Lübke: The peptides, YoUIt Methods of peptide synthesis, Academic Press, 1965). -...-.
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Gemäß der Variante n) dea erfindunssgemäßen Verfahrens kann man so vorgehen, daß man Cyetamin oder dessen substituierte Derivate an der Aiaino&ruppo durch do-Aminodicarbonaäurederivate acyliert. Dio Acylierung dea Cystamins kann nach verschiedenen Methoden vorgenommen werden (Alctivesterverfahren, Verfahren mit gemischtem Anhydrid). Die dabei gewonnene Verbindung kann nach der Verfahrensvariante f) mit Wasserstoffperoxyd oder Persäuren umgesetzt v/erden, wobei die i>isulfid-Bindung oxydativ gespalten wird und eine Verbindung der allgemeinen Formel (i) entsteht·
Ebenfalls zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) führt die Verfahrensvariante d),bei der zuerst das ü3-Amid einer oO-Aminedicarbonsäure hergestellt wird, welches im Aminteil an Stelle einer stark sauren funktioneilen Gruppe eine andere funktioneile Gruppe enthält» zum Beispiel eine Sulfhydril- oder Sulfinsäure- · funktion. Aus diesen Verbindungen werden die gewünschten Verbindungen durch Oxydation hergestellt. Ist als funktioneile Gruppe ein Halogenatom oder eine p-Toluolsulfonylgruppe vorhanden (J. Chem. Soc, 824, 1964), so werden durch Substitution mit Alkalisulfit oder Alkalihydrogensulfit Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten, die eine Sulfogruppe enthalten. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die eine Hydrogensulfat- oder* Dihydrogenphosphatgruppe enthalten, werden durch Verestern von Hydroxylgruppen enthaltenden Verbindungen gewonnen. Enthält die Ausgangsverbindung eine Sulfonsäureestergruppe, so werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch schonende partielle Hydrolyse erhalten.
Ferner kann von Glutamin oder Asparagin oder deren substituierten Derivaten (mit Ausnahme der Säureamide) ausgegangen werden« In diesem Falle wird gemäß der Verfahrensvariantβ e) zum Beispiel mit metallischem Natrium eines der über sauren Charakter verfügenden Säureamid-Wasserstoffatome substituiert und die auf diese Weise erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit 2-Bromäthansulfonsäure oder deren Salzen oder Alkensulfonsäure zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (i) umgebildet, Ale Ausgangs-
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verbindung werden ^-Amide von öo-Aminodicarbonsäuren verwendet, zum Beispiel dna l^-Vinylamld oder ein to-Amid, in dem die Aminkomponente eine ein Stickstoffatom enthaltende Ringverbindung mit drei Gliedern ist (Aziridin). An beide Verbindungstypen kann Alkali- oder Alkalihydrogensulfit addiert werden, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel (i) entstehen.
Gemäß den Verfahrensvarianten g) und h) wird das U?-Amid einer in uo-3tellung einen anderen Substituenton als die Aminogruppe enthaltenden Dicarbonsiiure einer chemiechen Reaktion unterzogen, bei der die Λ-Aminogruppe ausgebildet wird. Als Ausgangsverbindung kommen die W)-Amide von uo-Nitro-, oo-Arylazo-, «»-Hydrazo-, do-Arylhydrazo-, «-Hydroxylamino-, oo-Oximino-, «-Iminodicarbonsäuren oder die von do-Ketodicarbonsäurehydrazonen in F^age.Aus diesen Verbindungstypen können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Reduktion, am zweckmäßigsten durch katalytische Hydrierung, hergestellt werden. V/erden als Ausgangsstoffe die tj-Amide von oo-Halogen- odar e>-p-Toluol sulf onyloxydioarbonsüuren verwendet, so sind die gewünschten <x>-Aminoverbindungen duroh Substitution mit Ammoniak zugänglich. Die oo-Ketodicarbonsäure-1^-amide können auf verschiedene V/eise zu do-Aminodioarbonsäureamiden umgesetzt werden, zum Beispiel durch Reaktion mit Kaliumcyanid in ammoniakalischer Lösung und anschließendem Hydrieren in Gegenwart von Cobaltchlorid (Bull, Chem« Soc. Japan 3j6» 763, 1963), Wird das eo-Ketocarbonsäurederivat mit dem optisch aktiven Λ-Methylbenzylamin kondensiert und das Zwischenprodukt hydriert, so entsteht das optisch aktive Enantiomere der gewünschten Λ-Aminoverbindung (J.A.C.S. 83., 4798, 1961).
Bei der Verfahr ens Variante i) führt die Synthese über eine duroh Halonestersynthese hergestellte Zwischenverbindung. Die Abspaltung der Eetergruppen und die partielle Decarboxylierung können in einem Schritt ausgeführt werden, indem man das Zwischenprodukt in 48 jS-iger Bromwasserstoffsäure einen Tag lang stehen läßt oder einige Stunden lang schwaoh erwärmt.
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Wird bei der Synthese ein Intermediär gewählt, bei dem die Seitenkette des oo-Aminodicarbonsäureteils ein Ilalogenatom oder eine Doppelbindung enthält, so erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel (i) durch Hydrieren im Sinne der VerfahrensVariante j). Ferner können Intermediäre verwendet werden, bei denen das Halogenatom oder die Doppelbindung nicht In der «>-Amlnodicarbonsäure enthalten ist, sondern in einer in «-Stellung substituierten Dicarbonsäure, welche aber durch Hydrieren in uo-Aminodicarbonsäure überführt werden kann (siehe Verfahrensvarianten g) und h) ).
Bei der VerfahrensVariante k) wird zuerst das Alkalisalz von uc-Aminoglutarimid oder do-Aminoauccinimid gebildet und dieses dann am Imidstickstoff alkyliert. Als Alkylierungsmlttel kann zum Beispiel 2-Bromäthansulfonsäure, 3-Brompropansulfonsäure eingesetzt werden· Das auf diese V/eise gewonnene H-SuIf on thy 1- beziehungsweise IJ-Sulfopropylderivat wird anschließend in schwach alkalischem Medium partiell hydrolysiert, wobei sich aus der Ringverbindung zum Überwiegenden Teil das CO-Amid bildet. Dieses kann durch Ionenaustauschchromatographie von der geringen Menge «-Amid gereinigt werden«
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch gemäß der Verfahrensvariarite 1) hergestellt werden, da eich bei der Reaktion von Pyrrolid-l-on-5-cerbonsäure ("Pyroglutaminsäure11) oder Piperid-l-on-6-carbonsäure mit sum Beispiel Taurin, Homotaurin, N-MethyItaurin usw« oder mit anderen, eine stark saure funktlonelle Gruppe enthaltenden Aminen oder deren Alkalisalzen oder mit einer tertiären Base gebildeten Salzen durch öffnen des Laotamrlnges die Wi-Amide bilden«
Gemäß der Verfahr ens variant« m) werden die w-Amide über Intermediäre vom Laotontyp erhalten· Die Sättigung der im Molekül befindlichen Doppelblndung und die öffnung des OxaBolon-Pdnges kann durch Hydrieren und anschließende partielle Hydrolyse gesohehen« Ein weiterer gangbarer Weg ist das Erwärmen in Eisessig in Gegenwart von rotem Phosphor und Jodwasserstoffsäure,
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Auch wenn als Ausgangsverbindungen eine freie Amino- um" eine freis co-Carboxylgruppe enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel (i) eingeaotzt v/nr-lon, gelangt man zu partiell substituierten Derivaten. Mit bekannten und gut bewährten Methoden können so gemäß der VerfahrensVariante s) Acylderivate, gemäß der VerfahrensVariante t) Esterderivate erhalten werden. Auf diese Weise werden gemäß s) zum Beispiel Acetyl-, Benzoyl- oder ρ-ϊο-luolderivate hergestellt, gemäß t) hingegen durch Umsetzen der eine freie Carboxylgruppe enthaltenden Verbindungen mit Alkoholen, vorzugsweise in Gegenwart von Salzsäuregas, die Niederalkyl-,
so zum Beispiel die !.!ethyl-, Äthyl- usw. Ester sowie sonstige, zum Beispiel Aryl- oder Aralkylester.
Gemäß der Verfahrensvariante x) werden do-Aminodicarbonsäuren enthaltende Peptide, zum Beispiel do-Glutamylglycin, zu an der W-Carboxylgruppe aktivierten Derivaten, so zu p-Nitrophenylestern, umgesetzt und mit den so erhaltenden Verbindungen Taurin, Homotaurin oder Cholaminphosphat acyliert«
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch die polymeren oder oligomeren Derivate gebildet werden. Gemäß der VerfahrensVariante u) werden diese Verbindungen durch Reaktion von <3&-Polyaminodicarbonsäure-uS-aktivestern - zum Beispiel dfr-Poly-L-glutaminsäure- V^-p-nitrophenylester « mit Taurin, Homotaurin oder CysteamLn erhalten (im Falle des Cysteamins ist auch noch eine Oxydation erforderlich). Diese Polymere können notwendigenfalls gemäß der Verfahr ens Variante v) zu den monomeren Verbindungen der allgemeinen Formel (I) abgebaut werden. Dies kann zum Beispiel durch Hydrolyse mit Carboxypeptidase oder Leucinaminopeptidase geschehen«
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ohne daß sie indessen auf diese Beispiele beschränkt bliebe*
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- 2b ~
Beispiel 1
40,85 g (0,11 i'.ol) '-•ni^bobojir.yl >,-:».-·-i'i.-.,--lutai.iiη-;'i (Liebigs Annal^n (£>IL· 2Od, 1062) warden in 500 ral Acetonitril gelöst. Die Lösung wird unter Ausa^hluß der Luftfeuchtigkeit auf
- 15 C gekühlt, Unter ;.uhren werden der Losung zuerst 15,4 ml (0,11 Mol) Triathylai-iin, lann 15,4 ml (0,11 Hol) Chlorameisensäureisobutylester sugetropft. ücr.; JieakUonsgemisch wird bei
- 15 0C 40 Tlinutcn lan/; gerührt und dann rdfc 28 ml (0,2 Triethylamin, anschließend uit 11,26 g (0,05 Mol) Oyytam chlorid und schliofiliah 23ü nl. Acetonitril versetzt. DaS Gemisch wird bei -15 0 noch zwei .Stunden lan
tur noch vier Stutzen inn,-; nachr/iriihr
wird bei -15 0 noch zwei .Stunden lang, dann bei Zimmertemperailach Ablauf der Iiealrtioiu^al wird dao Gemisch bei 30 C im Vakuum eingedampft» Dor Rückstand wird unter Rühren und Kühlen in 200 ral SLswasanr nuffienomr.ien und daa Gemisch bei 35 °C im Vakuum erneut eingednupf t. Dor Lucks fcnnd wird susatamen mit 250 ml ll/asser und 500 ml Athylacetat ir. einen Tronntrichter eingebracht und die organische Phaae abgetrennt. Die organische Phase wird nacheinander erst mit 250 ul Wasser, dann zweimal mit je 250 ml 5 %-iger Natriumcarbonatlöaung, dann zweimal mit je 250 ml In Salzsäure und schließlich mit 250 ml V/asser ausgeschüttelt» (Aus der beim Ausschütteln mit llatriumcarbonatlösung erhaltenen wäßrigen Phase können durch Ansäuern mit Salzsäure und Ausschütteln mit Äther ungefähr 5 g nicht umgesetzter Carbobenzyloxy-L-
It
glutaminsäure-do-benzylester zurückgewonnen werden.) Die Äthyl·« acetatphase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum bei 30 0C zur Trockne eingedanpft, KLn dicker, öliger Rückstand wird erhalten, der bald au eincx· kristallinen
I!
Masse erstarrt. Diese v/ird wit 250 ml absolutem Äther verrieben, die Kristalle werden abi Itriert, Daa Rohprodukt (40-42 g) wird aus einem Gemisch von K) El Athylacetat und 170 ml Äther umkristallisiert. Ls werden 29»3 S !!,H'-bia-CH-Carbolienzyloxy-Yv-(«>.benzyl)-Ii-glutaiiyl3~cysl;arain erhalten, daa bei 91-92 0C schmilzt.
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Elementaranalyse für 644H50N4O10S2 (Il » 859,05) Berechnet: C 61,52 fy H 5,89 %% N 6,52 £j s 7,46 % Gefunden: C 60,85 %t H 5,91 £| N 6,61 %t S 7,72 #.
Beispiel 2
25t77 g (0,03 Hol) des gemäß Beispiel 1 erhaltenen Ν,Ν'-bis-EN-Carbobenzyloxy- ^-(öC-benzyl)-L-glutamyll-cystamins werden in 75 ml Eisessig gelöst. Der in Eis gekühlten Lösung wird innerhalb von 15 Minuten ein frisoh bereitetes Gemisch au« 75 ml 30 %-igem Wasserstoffperoxyd und 225 ml Eisessig zugetropft· Nach der Zugabe wird die Kühlung abgenommen und das Reaktionsgeraisch bei Zimmertemperatur 4 Stunden lang gerührt« Anschließend wird im Vakuum bei 30 0C eingedampft« Dös ölige Produkt wird im Exsiccator zuerst über Phosphorpentoxyd, dann über festem Kaliumhydroxyd getrocknet. Man erhält 28,5 g Carbobenzylo3ty-Y^-(«-benzyl)-Ii-glutamyltaurin. Das rohe Produkt kann ohne Reinigung zur Herstellung des A^-L-Glutamyltaurins verwendet werden.
Beispiel 3
26,32 g (55 mMol) des gemäß Beispiel 2 hergestellten Carbobenzylo3cy-JA-(fl&-ben2yl)-L-glutamyltaurins werden in 50 ml Eisessig gelöst. Der Lösung werden 4 Mol Bromwasserstoff, gelöst in 50 ml Eisessig, zugesetzt. Eine lebhafte Kohlondioxydentwicklung ist zu beobachten« Das Reaktionsgemisoh wird bei Zimmertemperatur zwei Stunden lang stehen gelassen und dann im Vakuum bei 30 0C eingedampft« Der ölige Rückstand wird in 170 al Wasser gelöst und fünfmal mit je 70 ml Äther ausgeschüttelt« Die wäßrige Phase wird bei 35 0C im Vakuum eingedampft« Man erhält 20,42 g ^-(o^BeneylJ-L-glutamyltaurin, das aus 90 £-igem Äthanol umkristallisiert wird.
R- (nf-Butanol-Pyridin-EisessigiiWaeeer 15:10:3:12) « 0,53 R_ (n-Butanol-Eiseseig-.Waseer 4:1:1) * 0,39 ·
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Beispiel 4
529 mg (1,1 lal.Iol) des gemäß Beispiel 2 hergestellten Carbobenzyloxy-JjW^benzyl)-]>glutamyltaurins werden in 5 ml 1 η Kaliumhydroxydlösung gelöst und bei Zimmertemperatur 4 Stunden lang stehen gelassen. Danach wird die Lösung dreimal mit je 3 ml Äther ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird auf eine mit Dowex 50x2 gefüllte Säule von 1x20 cm aufgebracht und mit Wasser eluiert. Es werden 50 ml Lösung aufgefangen und im Vakuum bei 35 0C zur 'frockne eingedampft. Man erhält rohes Carbobenzyloxy-M-L-glutamyltaurin, welches durch bei pH 6,5 durchgeführte Papierelektrophorese gereinigt wird. Die auf Cysteinsäure bezogene relative Beweglichkeit beträgt 1,05,
Rf (n-Butanol-Pyridin-Eisessig-Wasser 15:10:3:12) - 0,57.
Beispiel 5
5»79 g (12,1 mMol) des gemäß Beispiel 2 hergestellten Oarbobenzyloxy-V*-(do«benzyl)-L-glutamyltaurins werden in einem Gemisch von
ο
100 ml Äthanol und 25 ml Wasser gelöst und unter Schütteln bei Anwesenheit von 0,5 g 10 /S-iger Palladiumlcohle als Katalysator hydriert. Der Katalysator wird zweckmäßig in zwei Portionen zu je 0,25 g zugesetzt, nachdem kein Wasserstoffverbrauch mehr stattfindet, wird die Lösung filtriert und dann bei 30 0C im Vakuum eingedampft. Der ölartige Rückstand wird im Exsiccator über Phosphorpentoxyd getrocknet. Man erhält 3,1 g ^-L-Glutamyltaurin, das in Wasser sehr gut, in Alkohol nicht löslich ist. Durch Zusatz von wenig Wasser und Alkohol in kleinen Portionen kann das Produkt kristallisiert werden. Das kristalline Rohprodukt schmilzt bei 202-204 0C.
tt
Das Rohprodukt wird aus 80 %-igem Äthanol mehrmals umkristallisiert. Man erhält 2,02 g reines Endprodukt, was - auf ϊΤ,Ν'-bis- CN-Carbobenzyloxy-y -(oo-benzyD-L-glutatayll-cystarain bezogen - einer Ausbeute von 66 % entspricht. Das reine Produkt schmilzt bei 219-220 0C. DxJp0 « + 14° (Wasser, c « 1,02). Die auf Cysteinsäure bezogene relative Beweglichkeit bei bei pH 6,5 durchgeführter Papierelektrophorese betrtigt 0,73t
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bei pH 1,8 0,53.
Rf (n-Butanol-Pyridin-ilLsessis-ua3aer 15:10:3:12) = υ, 19.
Analyse für C7II14Ii2O6S (π ο 254,27):
Berechnet: C 33,07 $S H 5,55 ^ K 11,02 ;Ό 0 37,75 Vi S 12,61. Gefunden: C 33,15 % Ii 5,76 <,J π ίο,94 ;J ο 37,53 \i 0 12,17
Beispiel 6
Das gemäß Beispiel 3 erhaltene ^-(öO-Benzyl)-L-glutamyltaurin (20,42 g) wird in I50 ml 1 η Kaliumhydroxydlöaung gelöst. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur 4 Stunden lang stehen gelassen und dann auf eine mit im H+-Zyklus befindlichem Dowex 50x2 (Pluka, 100-200 mesh) gefüllte Säule der ließe 2x100 cm aufgebracht. KLuiert wird mit Wasser. Vom Beginn des Auswaschens an gerechnet werden 300 ml Eluat aufgefangen. Dieses wird im Vakuum bei 35 G eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch
Il
Zugabe von 8-10 ml Wasser und etwa 100 ml Äthanol kriotallisiert. Nach den Filtrieren, Waschen mit Alkohol und Trocknen erhält man 13,7 g ιΛ-L-Glutamyltaurin, Das kristalline Produkt wird aus 80 tigern wäßrigen Alkohol umkristallisiert. !.lan erhält 9,79 g reines Produkt, was auf-NtN*-bis-DJ-Carbobenzyl~ oxy-V\-(öo-benzyl)-L-glutamyli-cystamin bezogen-einer Ausbeute von 70 % entspricht.
Beispiel 7
5,42 g (11 mMol) Carbobenzyloxy-L-glutaminsäure-(öc-benz;yl)-*\- p-nitrophenylester (Chem. Ber. 9j>» 204, 1963) werden in 50 ml Pyridin gelöst. Die Lösung wird auf 0 0C gekühlt und innerhalb einer halben Stunde unter intensivem Rühren eine Lösung von 1,25 g (10 mMol) !iaurin in 20 ml Wasser zugetropft. Dann wird das Gemisch mit 3,08 ml (22 mMol) friäthylamin versetzt, Kühlen und Rühren werden abgestellt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 72 Stunden lang stehen gelassen und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst und der gelben Lösung so lange 1 η Salzsäure zugesetzt, bis sie sich entfärbt. Zwecks Entfernung des p-Nitrophenols wird die Lösung
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10 mal rait je 50 ml Äther ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird im Vakiium eingedampft, Tan erhr.it 6,9 g Carbobenzyloxy- 0 (ö&-benzyl)-Ir.glutainyltaurin-triäthylamiiioniumaalz.
Die Substanz wird auf die im Beispiel 5 beschriebene Weise katalytic:· h hydriert und daa Lösungsmittel durch Eindampfen im Vakuum entfernt. Zwecks Entfernung des 'iriäthylamins wird die Substanz in wenig Wasser gelöst und auf eine Dowex 50x2 Säule von 2x40 cm aufgebracht. Eluiert wird mit V/asser. Ilan fängt ungefähr 120 ml Eluat auf und dampft dieses dann im Vakuum bei 35 0C ein. Kristallisation und Isolieren des Produktes geschehen auf die im Beispiel 5 beschriebene Weise. LIan erhält 1,72 g J^-L-Glutamyltaurin, was-auf Taurin bezogen-einer Ausbeute von 68 r;i> entspricht,
Beispiel 8
Das gemäß Beispiel 4 erhaltene Carbobenzyloxy-Y^-L-glutamyltaurin wird in 2 ml 4 IUoI Bromwasserstoff enthaltendem Eisessig gelöst. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur eine halbe Stunde lang stehen gelassen und dann bei 35 0C im Vakuum eingedampft. Der
ti
Rückstand wird mehrmals mit Äther verrieben und dann von dem Äther durch Dekantieren abgetrennt. Das gewonnene Jf'-L-Glutarayltaurin wird auf die im Beispiel 5 beschriebene V/eise umkristallisiert .
Beispiel 9
25,4 mg (0,1 mMol) X\ -L-Glutamyltaurin werden in 2 ml V/asser gelöst und die Lösung mit 10 ml 0,01 η Natriurahydroxydlösung versetzt. Das Gemisch wird bei 30 0C im Vakuum eingedampft. Der weiße kristalline Rückstand wird im Exsiccator über Phosphorpentoxyd getrocknet. Man erhält das Mononatriumsalz de3 ft-L-Glutamyltaurins. Das Produkt hat keinen scharfen Schmelzpunkt, beginnt bei 200 0C zu schrumpfen, seine Farbe wird fortschreitend dunkler, und bei etwa 250 0G verkohlt es. Das Produkt ist in Methanol und Äthanol gleichermaßen schlecht löslich.
Beispiel 10
Zu 7,5 mg (30/UMol) )j\-L-Glutamyltaurin werdou 10 ml absoluten
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Ilethanols gegeben, welches pro Liter 0,5 Hol Chlorwasserstoff enthält. Die Suspension wird bei Zimmertemperatur 24 Stunden lang gerührt. Das reine Produkt wird durch absteigende Papierchromatographie isoliert, wobei eines der folgenden beiden Fließmittel verwendet werden kann:
Rf (n-Dutanol-i^yridin-üLsessig-V/asaer 15:10:3:12) » 0,2? Rf (n-Butanol-Eisessig-Wasser 4:1:1) - 0,14.
Llan erhält ^-(öC-IiethyD-L-Glutamyltaurin.
Beispiel 11
Die Veresterung wird auf die im Beispiel 10 beschriebene V.'eise vorgenommen, jedoch wird Chlorwasserstoff enthaltendes Äthanol
It
verwendet. Llan erhält ^-(a&-Athyl)~L-Glutamyltaurin.
Rf (n-Butanol-Pyridin-Eisessig-Wasser 15:10:3:12) » 0,37
Rf (n-Butanol-Eisessig-V/asser 4:1:1) ■ 0,22.
Beispiel 12
25>4 rag (0,1 ml.lol) /-L-Glutamyltaurin werden in 100 .ul 2 η Natriumhydroxydlüsuiig gelöst. Die Lösung wird auf 0 C gekühlt und dann in je 5 Ilinuten Abstand mit drei Portionen von insgesamt 36 ul Acetanhydrid und 180 ,ul 4 η Natriumhydroxyd·· lösung versetzt, wobei intensiv gerührt wird. Die alkalische Lösung wird.mit V/asser auf 2 ml verdünnt und dann bei Zimmertemperatur 12 Stunden lang stehen gelassen, Zwecks Entfernung der Natriumionen wird die Lösung auf eine Dow ex 50x2 Säule von 1x10 cm aufgebracht und mit Wasser eluiert. 50 ml ELuat werden aufgefangen und im Vakuum bei 35 0C eingedampft. Das erhaltene Produkt ist H-Acetyl-^-L-glutamyltaurin. Es wird in V/asser gelöst und durch bei pH 6,5 durchgeführte Papierelektrophorese gereinigt. Die auf Cysteinsäure gezogene relative Beweglichkeit beträgt 1,22.
Rf (n-Butanol-Pyridin-Eisessig-T/asser 15:10:3:12) ■ 0,25.
Beispiel 13
25,4 mg (0,1 mMol) #-L-Glutamylt aurin werden mit 13/Ul Benzoylchlorid benzyliert, wobei nach der in Beispiel 12 für das
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Acetylieren gegebe.T.n Yornohrift gearbeitet wird, nach Entfernen der IJatx-iuMioTn.-ü auf iUu· Dov/exsäulo und dem Eindampfen des Eluates erhält man ij--.ienaoyl- lp-L-glutarayltaurin, das mittels bei pH 6,5 durch-jef-ihrter Papierelektrophorese gereinigt wird. Die auf Cysteins ..ure belogene relative Beweglichkeit beträgt 1,06, Rf (n-Butanol-Eyridin--iintinsig-V/asser 15:10:3:12) = 0,47.
Beispiel 14
0,48 g (l ωΐ,ίοΐ) Carbobenzyloxy-uo-L-glutamyl-C P-p-nitrophenylester)-glycinäthylester (Acta ('him. Acad. Sei. Hung. 65, 375,
ti
1970) werden in 6 ml Athylacetat gelöst. Die Lösung wird mit Eiswasser gekühlt. Bei 0 C werden der Lösung zuerst 0,08 g (1 ml.Iol) Gystearain in 1 ml Dine thy !formamid augegeben, dann 0,14 ml (1 ml-Iol) Triethylamin sugetropft. Langsam beginnt ein Niederschlag auszufallen. Das Reaktionsgemisch wird noch einige Zeit in Eiswasser, dann einen Tag lang bei Zimmertemperatur
w stehen gelassen und schließlich mit einem l:l-Gemisch von Äther
und Athylacetat verdünnt. Der Niederschlag wird abzentrifugiert
«I It
und zuerst mit einem 4:l~Gemisch von Äther und Athylacetat, dann
mit Äther mehrmal gewaschen. Nach dem Irocknen über Schwefelsäure wird der niederschlag 3 mal mit 1 η Salzsäure, 2 mal mit V/asser, 2 mal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und schließlich noch zweimal mit Wasser gewaschen und dann im Vakuum über Schwefelsäure getrocknet. Man erhält 0,35 g Carbobenzyloxy- <x>-Ii-glutamyl-(jP -cysteamin)-glycinäthylester, was einer Ausbeute von 85 % entspricht.
Analyse für C18H25O6N3S (M=411,4):
Berechnet; C 52,6 # H 6,1 % S 7,8 % gefunden: C 53,4 % H 6,5 % S 7,7 %. Das Infrarot-Spektrum weist für die charakteristischen Gruppen folgende Maxima auf: NH 3310 cm"1, C-O (C00Et)1748 cm" , C=O (Z) I690 cm**1, CeO (Amid) 1655 cm" ·
100 ing Carbobenzyloxy-do-Ir-glutamyl-i Jp-cysteamin)-glycinäthylester werden in 2 ml Eisessig gelöst und der Lösung 0,5 «1 30 #-iges Wasserstoffperoxyd zugesetzt. Das Reaktionsgenisch
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wird unter Jisv/asr.or]: ihliuig 4 Stunden lang stehen gelassen. Der Fortgang dej, ,,eakUon wird papierelektrophorotisch verfolgt. Nach Verdünnen mit V/asser wird das Rcaktionsgsminoh lyophiliöiert, ::an orhiilt das reprodukti in Form eines Schaumes. 0,11 g Carbobenzylü;;y~oG-L-glutamyl-(^ ~taurin)-glycinäthylester (95 >w) werden gewonuen«
Beiapiel 15
0,47 g (1 nuMol) Carbobenzyloxy-do-L-glutarayl-C^ -p~nitrophenylester)-glycinraethylester weiu.n ia 6 ml Pyridin gelöst. Unter Eiskühlung werden der Löating zuerst 0,125 g (1 mMol) Tauriu in 2 ml Wasser, dann 0,28 ml (2 mllol) Triäthylamin in so kleinen Portionen zugesetzt, daß die Losung immer klar bleibt« Pas Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur drei Tage lang stehen gelassen. Nach dem iinianpfen im Vakuum wird ein Öl erhalten,
das nach gründlichem Digerieren in Äther, dann in Petroläther im Vakuum über Schwefelsäure getrocknet wird. Ilen erhält Carbobenzyloxy-öG-Ir-glutaniyl-( ΛΛ - f.aurin)-glycinmethylester.
Beispiel 16
100 mg des gemäß Beispiel 14 hergestellten Carbobenzyloxy»u&- L-glutamyl-(^-taurin)-glycinäthylesters werden in einem Gsmisoh aus 1 ml Trifluoressigsäure und 1 ral konz. Salzsäure gelöst. Die Lösung wird 3 Stunden lang bei 35 °C in einem verschlossenen Bombenrohr gehalten» Danach wird die Lösung im Vakuum ein-
Il
gedampft, der Rückstand mit Äther und η-Hexan mehrmals digeriert ^tifi dann erneut eingedampft. Man erhält einen weißen amorphen Stoff, der sich bei eiektrophoretischer Untersuchung als einheit lich erweist und einen positiven Ninhydrinfleck gibt. Das Produkt ist öC-L-Glutamyl-(^ -taurin)-glycin. Ausbeute: 0,06 g (88 #). Analyse für C9Ii17Ii3O7S (M=OH, 3)
Berechnet: 3 lOjJ %
Gefunden: S 10,0 %»
Das Infrarotspektrum weist für die kennzeiclinenden Gruppen folgende Maxima auf: NH^ 3100 cm"1(breit)j OH (COOH) 3200 cm"1
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(breit), .J=O (COOK) 1730 cm"1! G=O (Amid-I) 1680 cn"1; C=O (Amid-Il) 156OJ 3=0 (SO2OH) 1220 ca"1 (intensiv), S=O (SO2O") 1045 ein"1 (intensiv).
Hydrolyse: 20 ras der Substanz werden in 1 ml 6 η Galasäure in einem suge3chmolzesnen Glasröhrchen 24 Stunden lang bei 105 0G gehalten. Nach dem Abkühlen wird eine Px-obe der Lösung bei pH 1,8 der Elektrophorese unterzogen. Die Lösung enthält Glutaminsäure, Glycin und x'aurin.
Beispiel 17
100 mg des gemäß Beispiel 15 hergestellten Carbobenzyloxy-u&-L~ glutamyl-(jA -taurin)-glycinmethylesters werden mit 4 ml 2 η eisessigsaurem Bromwasserstoff bei Zimmertemperatur umgesetzt, bis die gesamte Substanz in Lösung gegangen ist (ungefähr 30 I.'in..,),
If
Die erhaltene klare Lösung wird in 30 ml Äther gegossen und an einem kühlen Ort einen Tag lang 3tehen gelassen. Der entstandene Niederschlag wird abzentrifugiert, mehrmals mit Äther gewaschen und dann ia Vakuum über Kaliumhydroxyd, Schwefelsäure und Phosphorpentoxyd getrocknet. Wie die elektrophoretisch^ Untersuchung ausweist, wird das Hydrogenbromid des <3&-L-Glutatnyl~(X>-taurin)-glycinmethylesters in praktisch reiner Form erhalten·
Beispiel 18
Das gemäß Beispiel 17 erhaltene Salz wird unter Eiswasserkühlung 3 Stunden lang mit 2 ml η Natriumhydroxydlösung umgesetzt» Das Portschreiten der Hydrolyse wird elektrophoretisch vex'folgt. Das Reaktionsgemisch wird mit 10 ml Dowex 50 in H+r»Porm einem Ionenaustausch unterworfen und dann lyophilisiert. Da die Elektrophorese noch Verunreinigungen anzeigt, wird das Produkt bis
Il
zum Erreichen der entsprechenden Reinheit aus wäßrigem Äthanol mehrfach umkristallisiert. Man erhält 40 mg (59 %) «~L-Glutamyl-(j^-taurin)-glycin.
Das Infrarot-Spektrum weist für die charakteristischen Gruppen folgende Maxima auf: NH 3310 cm"1} NH* 3100 0^ (brei*>|
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- 3if-
C=O (COOII) 1730 cm"1} C=O (Amid I) I65O cm"1; C«0 (Amid II) 1570 cn"1* 3=0 1220 (intensiv), 1045 cm"1 (intensiv).
Beispiel 19
100 mg des nach Beispiel 16 oder 18 hergestellten <x-L-Glutamyl-(^-taurin)-glycins werden in 25 ml einem 0,2 molaren Aramoniuiahydrogencarbonat-Puffers vom pll-Uert 8,5 gelöst. Der Lösung wix-d 1 rag Carboxypeptidase A, gelöst in 0,5 ml V/asser, zugesetzt. (Hersteller des Enzyms: Serva, Heidelberg). Das Gemisch wird 24 Stunden lang bei 37 0C im Thermostaten gehalten und dann lyophilisiert. In dem trockenen Lyophilisat kann fi -L-Glutamyltaurin und Glycin nachgewiesen werden. Das reine ^-L-Glutamyl·« taurin kann durch Elektrophorese oder Chromatographie auf einer Dowex 50 Säule gewonnen werden.
Beispiel 20
0,52 g (4 mVal) cc-Poly-L-glutaminsüure (Polymerisationsgrad 80) (Acta Chim. Acad. Sei. Hung. 5, 267, 1955) werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst, die Lösung wird mit Eiswasser gekühlt. Unter Rühren werden 1,39 g (10 ml.Iol) p-Hitrophenol und 0,82 g (4 mllol) Dieyclohexylcarbodiimid zugegeben. Nach 10 Ilinuten beginnt sich Dicyclohexylcarbamid auszuscheiden. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur einen Tag lang gerührt, dann das Dicylohexylcarbamid abfiltriert, das nicht umgesetzte Dieyclohexylcarbodiimid durch Zusatz von 0,3 ml Eisessig ebenfalls zu Dicyclohexylcarbamid umgesetzt und auch dieses abfiltriert.
Il
Die Lösung wird in ein Gemisch von 100 ml Äther, 100 ml Petroläther, 20 ml Athylacetat und 2 ml Eisessig gegossen. Das ausgefallene Produkt wird abzentrifugiert, mehrmals mit Äther gewaschen und dann im Vakuum über Schwefelsäure getrocknet. Han erhält 0,80 g «ao-Poly-L-glutaminsäure-aktivester 1, dessen Gehalt an p-Nitrophenolet 2,6 mVal/g beträgt.
Das Infrarot-Spektrum weist für die charakteristischen Gruppen folgende Maxima auf: NH 3300 cm"1* C=O (COOliP) 1765 cm" j
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C=O (Anid I) I660 cn"1» C=.0 (Auid Ii) 1550 cm*"1} HO 1530 und 136ο cm"1.
0,25 g <»-Poly-Ii-glutamin3yure- Jp -p-nitrophenylester 1 werden in 7 ml Pyridin gelöst. Unter Rühren werden 0,125 g (1 mllol) Taurin in 1 ml Wasser und 0,28 ml (2 ml .öl) in zehn Portionen so zugesetzt, das die Reaktion immer in klarer Lösung abläuft. Dazu ist ein weiterer ml V/asser nötig. Das Reaktionagemisch wird bei Zimmertempe» ratur drei Tage lang stehen gelaasen, dann im Vakuum eingedampft und der Rückstand getrocknet« ifach gründlichem Digerieren mit
Äther wird der Rückstand zu einem Pulver zerrieben. Nach Lösen in V/asser und anschließendem Lyophilisieren erhält man 0,20 g <s-Poly-y\ -glutamyltaurin 1. Das Ghiaaatogramm weist eine Verunreinigung durch 0,4 % Taurin aus.
Analyse: S 10,1 ',S,
Das Infrarot-Spektrum weist für die charakteristischen Gruppen folgende I.Iaxima auf: OH 3100-3400 cm"1(breit)j C=O (Amid I) 1650 CgT1J C=O (Amid II) 1550 cm"1} S=G (SO9OH) 1220, 1040 und
-1
600 cm .
Beispiel 21
0,26 g (2 mVal) co-Poly-L-glutaminsäure (Polymerisationsgrad 580) (J.A.C.S. 80, 4631, 1958) werden in 15 ml Dimethylformamid gequollen und gelöst. Der Lösung v/erden unter Rühren 0,69 g (5 mllol) p-Nitrophenol und 0,41 g (2 mllol) Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt« Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur zwei Tage lang gerührt. Man erhält 0,30 g <3&-Poly-L-glutaminsLlure-aktivester 2*
Das Infrarot-Spektrum weist für die charakteristischen Gruppen folgende Maxima auf: C=O (COOH) 1720 cm**1. Die restlichen Banden sind den in Beispiel 20 beschriebenen ähnlich, jedoch breiter. Aus dem öo.Poly-L-glutaminsäure- J\ -p-nitrophenylester 2 v/erden auf die in Beispiel 20 beschriebene Weise 0,27 g lyophilisiertes y-Jf1 -L-glutamyltaurin 2 erhalten. Die Verunreinigung des
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Produktes durch 'A'aurin iat nach chrotnatogz'aphiechen Untersuch!·.^en geringer als 0,4 /j.
Analyse: 3 7,3 £.
Das Infrarot-Spektrum ist mit dem oben beschriebenen identisch.
Beispiel 22
0,26g (2 mVal) öo-L-Polyglutaminsäure (Polymerisationsgrad 580) werden in 8 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird in einer Kältemischung aus Eis und Kochsalz auf -10 0G gekühlt« Nach Zusatz; von 0,28 ml (2 mllol) Triäthylamin geliert die Lösung und wird auch durch Zusatz, weiterer 8 ml Dimethylformamid und intensives Rühren nicht γ/ieder flüssig. Him werden 0,28 ml (2 tallöl) Chlorkohlensüureisobutylester und nach 30 Minuten Aktivierzeit 0,16 g (2 rallol) Cysteamin in 2 ml Dimethylformamid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei - 5 °C zwei Stunden, bei Zimmertemperatur vier Stunden lang gerührt und dann in ein Gemisch aus 50 ml Chloroform und 50 ml Petroläther gegossen. Der ausgefallene weiße Niederschlag wird abzentrifugiert, mehrmals mit einem Gemisch aus Chloroform und Petroläther gewaschen, einige Hale in
Il
Alkohol gequollen und dann mit Äther ausgefällt. Man erhält 0,33 g co-Poly-fl -L-glutamylcysteamin,
Analyse: S 14,7 %.
0,16 g Äp-Poly-ft-L-glutamylcysteamin werden in 5 ml Eisessig suspendiert und dann mit 1 ml 30 %-igem Wasserstoffperoxyd versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur drei l'age lang stehen gelassen, wobei sich die Lösung langsam klärt· Sie wird mit Wasser verdünnt und dann lyophilisiert. Ilan erhält 0,20 g weißes oo-Poly-Vv-L-glutamyltaurin, dessen chromatographisch festgestellte Taurin-Verunreinigung 0,5 % beträgt.
Analyse: S 11,9 %
Das Infrarot-Spektrum stimmt mit dem bereits beschriebenen überein.
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Beispiel 23
l»083 g (2,2 rnJ.Iol) Carbobenzyloxy-.L-glufcaiainsäure-(«>-benzyl)- -^-•P-nitrophenylester werden in 6 ml «ines im Verhältnis 2:1 bereiteten Gemisches von Pyridin und V/asser gelbat. Der Lösung werden zuerst 278 cig (2 mliol) Ilomotaurin, dann 0,59 ml (4,2 ral.Iol) Triäthylamin zuge3etst. Die gelbe Lösung wird bei Zimmertemperatur 72 Stunden lang stehen gelassen und dann im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Wasser gelöst, mit Salzsäure neutralisiert und dann zur Entfernung des p-Kitrophenols
Il
in einem kontinuierlichen üstraktor mit Äther 8 Stunden lang extrahiert. Die wäßrige Phase wird im Vakuum eingedampft. Man erhält 1,68 g Carbobenzyloxy-Jf -(do»benzyl)-L-glutamylhomotaurin·
Beispiel 24
Die gesamte Menge der gemäß Beispiel 23 hergestellten Substanz
Il
(1,68 g) wird in 10 ml 50 '~igem wäßrigen Äthanol gelöst, dann werden 0,3 g 10 yj-ige Palladiumalctivkohle zugegeben und durch die Suspension 4 Stunden lang Wasserstoff geleitet. Danach wird die Lösung filtriert und im Vakuum eingedanpft. Der Rückstand wird in 1-2 ml Wasser gelöst und zur Entfernung des Triäthylamins auf eine in H+-Porm befindliche Dow ex 50x2 Säule der T laße 1x35 cm aufgebracht. Es wird mit V/asser eluiert. 50 ml Eluat werden aufgefangen und dann im Vakuum eingedampft. Als Rückstand erhält man 440 ml ^-L-Glutamylliomotaurin, was einer Ausbeute von 82 c,t entspricht. Die bei pH 6,5 vorgenommene Elektrophorese weist eine geringe Verunreinigung durch teils neutrale, teils saure Substanzen (Homotaurin bzw. Glutaminsäure) aus. Das Produkt kann zürn Beispiel durch präparative Elektrophorese gereinigt werden.
Sowohl bei der bei pH 6,5 wie auch bei der bei pH 1,8 vorgenommenen Elektrophorese wandert die Substanz in Richtung der Kathode« Ihre auf Cysteinsäure bezogene relative Beweglichkeit beträgt bei pH 6,5 0,68, bei pH 1,8 0,50,
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Rf (n-Butanol-Pyridin-iiiscssig-Wasser 15:10:3:12) =» 0,19,
Beispiel 25
l»083 g (2,2 miiol) Carbobensyloxy-I^glutaminsäure-(«-benzyl )- fi -p-nitropheuylester werden auf die in Deispiel 23 beschriebene Weise mit 278 mg (2 ml.iol) II-I.Iethyltai.irin umgesetzt, inn erhält 1,59 g Corbobenzyloxy-^-fcx^benzyli-Ij-glutamyl-li-methyi. taurin.
Beispiel 26
Die gesamte Honge de3 gemäß Beispiel 25 hergestellten Stoffes (1,59 g) wird auf die im Beispiel 24 beschriebene Weise katalytisch hydriert. Man erhält 423 mg tf'-L-ülutamyl-lI-methyltaurin, was einer Ausbeute von 79 ','■> entspricht. Die Substanz wandert sowohl bei pH 6,5 wie auch bei pH 1,8 in der Papierelektrophorese in Richtung der Kathode. Auf Cystelnsäure bezogene relative Beweglichkeit: pH 6,5: 0,68$ pil 1,8: 0,49« Rf (n-Butanol-Pyridin-Eisessig-Wasser 15:10:3:12) » 0,16.
Beispiel 27
2»87 g (6,6 roiMol) Carbobenzyloxy-L-glutaminsäure~(tx>-benzyl)-vv-p-nitrophenylester werden in 20 ml Pyridin gelöst und mit einer LöBung von 1,25 g (6 mTJol) L-Cyst eins äuremonohydrat in einem Gemisch von 17 ml V/asser und 17 ml Pyridin versetzt. Nach Zusatz von 2,6 ml (18,6 mKol) Triüthylamin wird das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur 72 Stunden lang stehen gelassen. Danach wird die Lösung im Vakuum bei 30 0C eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Wasser gelöst, mit konzentrierter Salz-
Il
säure angesäuert und dann 15 mal mit je 10 ml Äther ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird im Vakuum bei 35 °C eingedampft. Man erhält Carbobenzyloxy-^.-(«-benzyl)-L-glutamyl-Ii-cysteinsäure.
Beispiel 28
Das gemäß Beispiel 27 hergestellte Produkt wird in 20 ml Wasser gelöst, mit 0,3 g 10 %-iger Palladiumaktivkohle versetzt und durch die Suspension 3 Stunden lang Wasserstoff geleitet. Das
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Reaktionsgemisch wird auf die in Beispiel 24 beschriebene V/eisc aufgearbeitet. Ilan erhellt ^-L-Glutamyl-Ir-cysteinsüure, die bei 187 G schnilst. Auf Cysteinsäure bezogene relative Beweglichkeit bei der Papierchromatographie: bei pH 6,5: 1,21; bei pH 1,0: 0,54.
Beispiel 29
l»083 g (2,2 ml'ol) Carbobenzyloxy-L-glutaminsäure-CöO-benzyl)- ^-p-nitrophenylester werden in 6 ml eines in Verhältnis 2:1 bereiteten Gemisches aus Pyridin und Wasser gelöst. Der Lösung werden zunächst 282 mg (2 mllol) Cholamlnphosphat (US-Patentschrift Hr, 2 730 542) und daain 0,87 ml (6,2 ml.fol) Triüthylamin zugesetzt. Das Reaktionsgeraisch wird bei Zimmertemperatur 72 Stunden lang stehen gelassen und dann im Vakuum eingedampft. Die weitere Aufarbeitung erfolgt auf die ira Zusammenhang mit Carbobenzyloxy-^-iuO-benzylJ-L-glutamylhomotaurin (Beispiel 23) beschriebene Weise« Man erhält 1,25 g Carbobenzyloxy-X^-((X>-benzyl)-L-glutamylcholaminphosphat·
Beispiel 30
Die gesamte I.lenge des gemäß Beispiel 29 gewonnenen Produktes (li25 g) wird zwecks Entfernung der Schutzgruppen katalytisch hydriert. Die Hydrierung sowie die Reinigung durch Ionenaustausch wird auf die im Zusammenhang mit der Herstellung des *1 -L-GIutamylhomotaurins (Beispiel 24) beschriebene V/eise vorgenommen. Han erhält 470 rag /O-L-Glutamylcholaminphosphat, was einer Ausbeute von 91 % entspricht· Das Produkt enthält jedoch, wie die Papierelektrophorese ausweist, als Verunreinigung ungefähr 15-20 % Cholaminphosphat. Als Reinigungsverfahren kommt unter anderem die Elektrophorese in Erage«
Bei der PapierJS-^ektrophorese wandert die Substanz sowohl bei pH 6,5 wie auch bei pH 1,8 in Richtung der Kathode, Auf Cysteinsäure bezogene relative Beweglichkeit: pH 6,5: O,75{ pH l»8: 0,3^. Rf (n-Butanol-Pyridin-Eisessig-Wasser 15:10:3:12) « 0,18.
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Beispiel 31
526 mg (1,1 m!.Iol) Carbobonsyloxy-L-asparaginsäure-icxi-benzylJ-.ßp-nitrophenylester (chen. Ber. 97, 1709, 1964) werden in 5 ml Pyridin gelöst. Die Lösung wird auf ü °C gekühlt und dann in kleinen Portionen eine Lönun- von 125 cig (ι ru." öl) Taurin in 2 ml Hasser, anschließend 0,28 eil (2 mllol) Triethylamin zugegeben. Das ifeaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 48 Stunden lang stehen gelassen und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 5 ml Wasser gelöst und die am Anfang gelbe Lösung bis zu ihrer Entfärbung mit 1 η Salzsäure versetzt. Zur Entfernung des p-ITita-iphenol3 wird die Lösung 10 mal mit je 5 ml Äther atisgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird im Vakuum eingedampft, lian erhält 478 g Carbobenzyloxy-ß-(uo-benzyl)~L-aspartyltaurin.
Beispiel 32
Die gesamte Menge des gemäß Beispiel 31 gewonnenen Produktes wird
Il
in 6 ml 50 %-igem wäßrigen Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit 100 mg 10 #-iger Palladiumaktivkohle versetzt und dann durch 4 Stunden langes Einleiten von V/asserstoffgas hydriert. Nach dem Filtrieren und Eindampfen im Vakuum wird das Triethylamin auf die im Zusammenhang mit der Herstellung von P-L-Glutamylhomotaurin (Beispiel 24) bereits beschriebene Weise durch Ionenaustausch aus dem Produkt entfernt. Man erhält 172 mg ß-L-Aspartyltaurin, was einer Ausbeute von 71 /S entspricht. Das Produkt ist mit wenig Taurin verunreinigt, welches unter anderem durch Elektrophorese entfernt werden kann.
Bei der Papierelektrophorese wandert die Substanz sowohl bei pH 6,5 wie auch bei pH 1,8 zur Kathode. Auf Cysteinsäure bezogene relative Beweglichkeit: pH 6,5: 0,77| pH 1,8: 0,58. H_ (n-Butanol-iyridin-Elsessig-Wasser 15:10:3:12) » 0,16
Beispiel 33
526 mg (1,1 mMol) Carbobenzyloxy-L-asparginsäure-(«>-benzyl)-ßp-nitrophenylester und 139 g (1 mMol) Homo taurin v/erden auf die
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25181
im Beispiel 31 beschriebene './eise zur iieaktion gebracht. Kan erhält Carbobenzyloxy-l2-(<j&~benzyl)-L~aspartylhoraotaurin.
Beispiel 34
Da3 gemäß Beispiel 33 erhaltene Produkt wird auf die ita Beispiel 24 beschriebene Weise katalytisch hydriert. Ilan erhält 203 rag (84 ',O) fi-L-Aspartylhomotaurin.
Bei der Papierelektrophorese wandert die Substanz sowohl bei pH 6,5 wie auch bei pH 1,8 in Richtung Kathode. Auf Cysteinsäure bezogene relative Beweglichkeit: pH 6,5: 0,72; pH 1,8: 0,53, R (n-Butanol-Pyridin- Eis essig- Y/ass er 15:10:3:12) = 0,17.
Beispiel 35
Carbobenzyloxy-L-aspai^aginsaure-Coo-benzylJ-B-p-nitrophenylester und Cholaminphosphat werden auf die im Beispiel 29 beschriebene Weise miteinander umgesetzt. Lan erhält Carbobenzyloxy-ß-(dG-benzyl)„ L-aspartylcholaminphosphat.
Beispiel 36
Der gemäß Beispiel 35 gewonnene Stoff wird auf die im Beispiel 24 beschriebene Weise katalytisch hydriert. Man erhält ß-L-Aspartylcholaminphosphat.
Bei der Papierelektrophorese wandert die Substanz sowohl bei pH 6,5 wie auch bei pH 1,8 in Richtung Kathode. Auf Cyateinsäure bezogene relative Beweglichkeit: pH 6,5: 0,81; pH 1,8:0,40.
Rf (n-Butanol-Pyridin-ELsessig-Wasser 15:10:3:12) = 0,14.
Beispiel 37
Y\ -L-Glutamintaurin (gemäß Beispiel 5, 6, 7, 8 oder 19 hergestellt) wird durch Umkristallisieren auf folgende Weise gereinigt: 300 mg rohe Substanz werden bei Zimmertemperatur unter Rühren in 5 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd/r Die opalisierende Lösung wird filtriert und das Filter mit 0,5 ml Dimethylsulfoxyd ausgewaschen. Das Piltrat wird mit der Waschflüssigkeit ver-
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einigt und mit 55 ωΐ absolutem Äthanol versetzt· Das Gemisoh wird bei Zimmertemperatur 12 Stunden lang stehen gelassen» dann die Substanz abfiltriert, mit 2,!> ml absolutem Äthanol gewaschen und im Vakuumexsiocator über Phosphorpeitoxyd bis zur Gewiohtskonstanz getrocknet· Man erhält 240 mg kristallines M -L-Glutamyltaurin (Ausbeute der Umkristallisation: 80 %),
An Stelle von Äthanol kann zum Umkristallisieren auch die gleiche Menge Dioxan, Äther oder Aoeton verwendet werden« Die Qualität des kristallinen Produktes ist in allen Fällen die gleiche· Schmelzpunkt (nach Boetius): 218-219 °C. Das Produkt ist schichtchromatographisoh einheitlich.
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Beispiel 38
Auf die für die Herstellung von Glutaminsäure-y-amiden geeignete "«/eise (Acta Chiu. Acad. Jci, llung. 64, 285, 197>) wird Carbobenzyloxy-^ - («-benzyl )-L~glutamylcholatnin hergestellt. 4,14 g dieses Produktes (10 mllol) werden in 50 ml absoluten Pyridin gelöst und mit 9 g (33 müol) DiphenylphoaphorsiAurechlorid versetzt. Das Heaktionsgeraisch wird 12 Stunden lang bei 0 0C gehalten und danach mit 80 ml Chloroform verdünnt. i)as ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert, mit verdünnter Salzsäure und danach mit Wasser gewaschen und schließlich im Exsiccator über Kaliumhydroxyd getrocknet. Die trockene Substanz wird in 15 ul Eises3ig gelöst, der 3,3!.Iol/l Bromwasserstoff enthält,. <Jde Lösung 15 Minuten lang stehen gelassen und dann bei 35 0C im Vakuum eingedampft. Der Rückstand v/ird in 30 ml In Hatriumhydroxydlösung gelöst und die Lösung bei Zimmertemperatur eine Stunde lang Btehen gelassen. Dann wird ihr pH-V.'ert mit Essigsäure auf 4 eingestellt,und zwecks Entfernung des Phenols und des Benzyl-
Il
alkohols wird die Lösung drei mal mit je 30 ml Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wird auf eine in H+-liOrm befindliche Dowex 50 Säule aufgebracht und mit Wasser eluiert. Da3 KLuat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus einem 2:1 ßemisoh von Aceton und V/asser umkristallisiert. Uan erhält 0,8 g ^-L-GIut amylcholaminphosphat·
Beispiel 39
4,68 ml (5) mMol) Phosphoroxychlorld werden unter Kühlen und Rühren in 1,8 ml Wasser eingetropft (Biochem. Preparations 6, 76, 1958). Der Lösung werden in kleinen Portionen 1,9 g (10 tallöl) r^-L-Glutamylcholamin zugesetzt (hergestellt aus Carbobenzyloxy-^-(«3o.benzyl)-Ii-glutamylcholamin gemäß Beispiel 38). Das Gemisch wird bei 60 0C zwei Stunden lang gerührt, nach dem Abkühlen unter Rühren mit 0,72 ml Wasser^ereetzt und dann bei Zimmertemperatur zwei Stunden lang stehen gelassen. Anschließend werden unter Rühren 10 ml 96 #-iger Äthylalkohol und danach 10 ml Äther zugetropft. Das Reaktionsgemisoh wird bei 4 C eine Macht
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HS
lang stehen gelassen und dann mit 5 ial 96 '/.L-igera Äthanol versetzt. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert, zuerst mit Äthanol, dann 1It Äther gewaschen und schließlich aus einem
If
Gemisch von Äthanol und V/asser utnkristallisiert. I.Ian erhi.lt 1»75 g y^-L-Glutaraylcholaminphosphat.
Beispiel 40
4,14 g (10 mLlol) Garboben^yloxy-^-(do-benzyl)-L-glutauylcholamin werden in 40 ml Pyridin gelöst und die Lösung auf - 10 G gekühlt. In kleinen Portionen werden unter intensivem Rühren 2,1 g (11 ml.iol) p-Toluolsulfonylchlorid zugegeben. Das Heaktionsgemisch wird bei 0 °C drei Stunden lang gerührt und dann auf 40 g schmelzendes l±a gegossen. Der ausgeschiedene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und
ti
schließlich aus einem Gemisch von Äthanol und Petrolc.ther unkristallisiert. Das Produkt wird auf die im Beispiel 5 beschriebene V/eise einer katalytischen Hydrierung unterzogen. Der nach dem Hydrieren erhaltene und getrocknete Stoff wird in 30 ral Wasser gelöst, die Lösung wird mit 10,1 g (40 mKol) Natriumsulfit-heptahydrat versetzt. Die Lösung wird bei 40 0C 24 Stunden lang gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Wasser gelöst und auf eine Dow ex 50 Säule aufgebracht, von der er mit V/asser eluiert wird. Das *luat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand über Kaliumhydroxyd getrocknet, ilach Umkristallisieren au3 00 >-igera Äthanol-werden 1,6 g p-L-Glutamyltaurin erhalten.
Beispiel 41
Zu 4,14 g (10 tallöl) Carbobenzyloxy-iP-iuo-benzyD-L-glutamyl- cholamin werden 15 ml Thionylbromid gegeben, und das Gemisch
ti
wird drei Stunden lang gerührt. Danach wird Äther zugesetzt, der sich auscheidendeliiederschlag abfiltriert und aus einen Gemisch von Aceton und Petroläther umkristallisiert. Die erhaltene Substanz wird in einem Gemisch aus Dimethylformamid und Wasser gelöst, und der Lösung werden unter Rühren 10,1 β (40 mliol) Ifatriumsulfit-heptahydrat zugesetzt. Das Gemischwird 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur, dann v/eitere 6
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Stunden bei 50 C gerührt und schließlich filtriert. Die klare Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand wird auf die ira Beispiel 5 beschriebene V/eise katalytisch hydriert. Die nach dem Hydrieren erhaltene und getrocknete Substanz wird in wonig V/asser gelöst, auf eine Dowex 50 SHuIe aufgebracht und mit Uasser eluiert. Das Eluat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus 80 tigern Äthanol umkristallisiert. Man erhält 1,2 g J^-L-Glutarayltaurin.
Beispiel 42
3t71 G ClO mHol) Carbobenzyloxy-L-glutaminsäure-dz-benzylester werden in 60 ml Acetonitril gelöst. Die Lösung wird auf -»15 0C gekühlt und unter Rühren zuerst mit 1,4 ml (10 ral.Iol) Chlorameisensliureisobutylester, dann mit 1,4 ml (10 ralvlol) Triethylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 IÜnuten lang bei -15 0C gerührt, dann werden 2,05 g (10 mlJol) Bromäthylamin-hydrobroraid, 1,4 ml (10 mHol) Triethylamin und 40 ml auf -15 °C gekühltes Acetonitril zugesetzt. Da3 Gemisch wird bei -15 °C zwei Stunden lang, dann bei Zimmertemperatur noch weitere vior Stunden lang gerührt. Anschließend wird filtriert und das FiI-trat im Vakuum bei 35 0G eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Dimethylformamid und V/asser gelöst und die Lösung mit 10,1 g liatriumsulfit-heptahydrat versetzt. Nach Aufarbeiten des Gemisches auf die im Beispiel 41 beschriebene Weise erhält man 1,45 g ^-L-Glutamyltaurin.
Beispiel 43
3,02 g (10 mHol) Oarbobenzyloxy-L-glutamin-natriumsalz (Liebigs Annalen 640, 145, 1961) werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst. Der Lösung wird eine 12 mltol IJatriumhydrid enthaltende ölige Suspension zugesetzt, dann wird 2 Stunden lang unter Ausschluß der Luftfeuchtigkeit erwärmt. Anschließend wird die Lösung von 2,11 g (10 mHol) bromäthansulfonsaurem natrium in 50 ml Dimethylformamid zugetropft und das Gemisch weitere 2 Stunden lang erwärmt. Danach wird ira Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Äther extrahiert und dann getrocknet.
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*tV ιΛ-
Die trockene üubstanz wird in V/assei- gelöat, auf eine Dov/ex 50 Säule aufgebracht und mit Lasser oluiert. Das Eluat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand über Kaliurahydroxyd getrocknet. Die getrocknete Substanz wird auf die im Beispiel 5 beschriebene Weise katalytisch hydriert. Nach Umkristallisieren aus
Äthanol/yas3er erhält man 1,55 g i^-L-Glutamyltaurin.
Beispiel 44
2,58 g (10 rai.Iol) L-K-(2,6-Dioxo-3-piperidyl)-phthalimid (j.Eharta. Sei. 57, 757, I960) werden in einer mit absolutem Äthanol bereiteten natriumclthylatlösung gelöst. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 50 ml Dimethylformamid gelöst und der Lösung unter Rühren 2,25 g (11 mliol) brommoühansulfonsaures Natrium zugesetzt. Da3 Gemisch wird zwei Stunden lang erwärmt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, auf eine Dowex 50 Säule aufgebracht und mit Wasser eluiert. Das KLuat wird im Vakuum eingedampft und der erhaltene Rückstand in 100 ml 0,5 η Salzsäure drei Stunden lang gekocht. Nach dem Eindampfen der Lösung werden zu der Substanz 30 ml Äthanol und 0,7 ml 72 ij-iges Hydrazinhydrat gegeben, und das Gemisch wird eine Stunde lang gekocht. Danach wird das Gemisch im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 25 ml 2 η Salzsäure aufgenommen, das Gemisch 10 Llinuten lang bei 50 0C gehalten und dann bei Zimmertemperatur 30 llinuten lang stehen gelassen. Die ausgeschiedene feste Substanz wird durch filtrieren entfernt, das KULtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand im Exsiccator über Kaliurahydroxyd getrocknet. Die trockene Substanz wird in einem aus Wasser, Essigsäure und Ameisensäure im Voluraenverhältnis 90:8:2 bereiteten Gemisch gelöst und die Lösung auf eine Dowex 1 Säule von 2x100 cm aufgebracht.Die Säule wurde vorher mit dem genannten Lösungsmittelgemisch äquilibriert. Zuerst wird mit dem genannten Lösungsmittelgemisch eluiert, es werden 400 ml Eluat aufgefangen. Diese Iraktion enthält do-L-Glutamyltaurin. Nun wird mit 0,5 η Salzsäure eluiert, wobei ebenfalls 400 ml Eluat aufgefangen werden. Diese iraktion wird im Vakuum bei 35 0C zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird im Exsiccator über festem Kaliumhydroxyd getrocknet und dann aus
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MS
OO %-igem Äthanol umkristallisiert, IJan erhält 1,07 g p~L-GIutarayltaurin,
Beispiel 45
4,43 g (10 inMol) Carbobenzyloxy-L-pyroglutaminsäure-dicyclohexylamin-Salz (Mebigs Annalen 640, 145, 1961), 1,25 g (10 ii.ol) Taurin und 0,84 g (10 mMol) Natriumhydrogencarbonat werden in 50 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird 4 Stunden lang erwärmt
(oder bei Zimmertemperatur 24 Stunden lang stehen gelassen) und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in V/asser gelöst, auf eine Dowex 50 Säule aufgebracht und mit Wasser eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Die erhaltene Substanz wird auf,die im Beispiel 5 beschriebene Weise katalytisch hydriert, Hach Urnkri-
Il
stallisieren aus einem Äthanol-Wasser-Gemisch erhält nan 2,03 g -L-Glutamyltaurin.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    IJ Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (i)
    ι »
    i:-o-co-a
    (I)
    CO-N-(CH) -(CH).-B1
    III
    R IT Rx
    deren Salzen und optisch aktiven Isomeren (wobei die in den Formeln erwähnten Substituenten folgende Bedeutung haben: A β Hydroxylgruppe, Alkoxy-, Cycloalkoxy-, gegebenenfalls substituierte AralkoVygruppe rait Je 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, ferner gegebenenfalls substituierte Aryloxy-
    14
    gruppe, -NR- oder -(NH-CH-CO) -Y Gruppeι
    . 1 Ι Λ ι Έ-
    .
    A » Alkoxy- oder gegebene»- R" falls substituierte Araloxygruppe mit je 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, ferner -IJR1 oder -(1IH-CH-CO)1,-Y Gruppe|
    R6
    A »Alkoxy- oder gegebenenfalls substituierte Aralkoxygruppe mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, oder an einen festen Polymerträger (vorzugsweise ein Styrol-Divinylbenzol-Copolymer) gebundene Aralkoxy-, -NR« oder -(HH-GH-CO)-Y Gruppej
    R6
    A » Hydroxylgruppe, Aralkoxy-, vorzugsweise Benzyloxygruppe, substituierte Aralkoxy-, vorzugsweise p-LIethoxybenzyloxy-
    oder p-iiitrobenzyloxygruppej
    A « Hydroxylgruppe, Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder
    p-Me thoxybenzyloxygruppeι
    A » Hydroxylgruppe, Alkoxygruppe m±t 1-4 Kohlenstoffatomen
    oder p-IJethoxybenzyloxygruppe;
    A7 - Hydroxyl-, Azid-, Succlnimidoxy-, p-Nitrophenyloxy-,
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    Pentachlorphenyloxygruppe oder Alkoxycarbonyloxygriippe mit 2-4 Kohlenstoffatomen;
    A8 - -(Mi-CH-CO) -Y Gruppe
    k r
    B1 ο -30 OH, -OSO OH, -0-.PO(OIl) oder -S-S-R11 Gruppe;
    c 10
    B β -SH, -SO-OII, -SO2R , Hydroxylgruppe, p-Toluolsulfonyloxy-
    gruppe oder Halogenation;
    B3 α -SO0OH, -OSO0OH, -0-PO(OH)0 Gruppe;
    , d. d d
    B = -SO2OH, -OSO2OH, -0-PO(OII)2 oder Kercaptogruppe;
    R » Wasserstoffatom, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Aralkylgruppe;
    R β Wasserstoff- oder Ilalogenatom;
    R = Y/asserstoffatom, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch Nitro oder Alkoxy substituierte Arylgruppe, gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe, Alkoxycarbonyl-, Cycloalkoxycarbonyl-, Aralkoxycarbonylgruppe, durch Ilalogen, Alkoxy, Nitro, Phenylaao oder Alkoxyphenylazo substituierte Aralkoxycarbonylgruppe, durch Alkyl substituierte Aryloxycarbonylgruppe, Acyl«, Eenzoyl- oder Arylsulfonylgruppe, -CO- Gruppe oder eine Gruppe der Formel H-(13H-CH-CO) f
    R2 a Wasserstoffatom, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Aralkylgruppe oder -CO- Gruppe unter der Bedingung, daß bei R1 a R2 a -CO- R und R über eine Orthophenylen-, Alkylen- oder -CHaCH- Gruppe zu einem Ring geschlossen sind;
    R-3 = Wasserstoff a torn, Carboxyl- oder Carbalkoxygruppe;
    R* a Wasserstoff- oder Halogenatom, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Hydroxylgruppe;
    R^ ι Wasserstoff- oder Halogenatom, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Carboxyl-, Carboxanid-, Carballcoxy- oder Carbaraloxygruppej
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    - Δί -
    R ι Y/aaserstoffatom, Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch Hydroxyl substituierte Arallcyl·- gruppe, Heteroaralky !gruppe oder eine Gruppe der Formel
    )n(2)s
    R4 R R5 RX
    R = Aralkyl-, Porrayl-, Trifluoracetyl-, p-Toluolsulfonylgruppe, -CO- Gruppe oder eine Gruppe der Formel R1^-O-C- oder H-(HH-CH-CO) χ Ö
    k6 p
    R β Wasserstoffatom oder -CO- Gruppe unter der Bedingung,
    7 8 7 H ■
    daß bei R=R « -CO- R1 und R über eine Orthophenylengruppe zum Ring geschlossen sind;
    q
    R β Aralkyl-, Pormyl-, p-i'oluolsulfonylgruppe oder eine Gruppe
    der Formel R15-O-CO- oder H-(IiH-CH-CO) j
    It6 p
    R β Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Aralkyloxygruppei
    R β Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Aralkyl- oder Arylgruppe oder eine der allgemeinen Formel (I) ohne den Subetituenten B entsprechende Gruppierungf
    R12 β Wasserstoffatom, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Aralkylgruppe oder -CHg- Gruppej
    R13 β Alkalimetallion oder Vinylgruppe oder -CH9- Gruppe" unter
    12 13
    der Bedingung, daß bei R - R J » -CH2-
    R12 und R13 zu einem Aziridin-Ring geschlossen sind|
    R1^ β Wasserstoffatom, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Aralkylgruppe;
    R1^ β Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppe, gegebenenfalls substituierte Aralkyl- oder gegebenenfalls substituierte Arylgruppe#
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    R β Y/asserstoffatom, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Aralkylgruppe:
    17
    R β Halogenatom, llitrogruppe, gegebenenfalls substituierte Arylazogruppe, Hydrazo-, Monoarylhydrazo-, Diary lhyclrasogruppe, Hydroxylamino- oder p-Toluolsulfonylgruppeχ
    R β Sauerstoffatom, Imino- oder Oximinogruppe oder eine Gruppe
    20
    der Formel »ll-MH-R |
    19 15
    R » Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel R-O-GO- i
    20
    R . « Wasserstoffatorn oder Arylgruppej
    21
    R β Y/asserstoffatom, Triphenylmetnyl- oder gegebenenfalls substituierte Benzyloxycarbonylgruppe;
    ρ?
    R « Nitrogruppe, gegebenenfalls substituierte Arylazogruppe, Hydrazo-, Llonoarylhydrazo-, Diarylhydrazogruppe oder Hydroxylaminogruppe}
    R J » Y/asserstoff- oder Ilalogenatom, Hydroxylgruppe oder Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomeni
    R2* - Wasserstoffatom, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, Aralkyl-, Acyl-, Arylsulfonylgruppa oder eine Gruppe der Formel R -0-C0- χ
    R2^ ■ V/asserstoffatom, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder Aralkylgruppeι
    R2^ a Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Aryl- oder Aralkylgruppe i
    χΊ ■ Wasserstoff- oder Halogenatomi
    Wasserstoff- oder Halogenatom mit der Einschränkung, daß entweder X1 oder JT auf jeden Fall Halogenatom bedeutet= ι
    509847/1190
    Y * Hydroxyl-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Aralkoxygruppej
    m «* ganze Zahl zwischen 1 und 3$
    η β ganze Zahl zwischen 1 und 4j
    ρ » ganze Zahl zwischen 1 und 10, oder ein durchschnittlicher Polymeriaationsgrad von höchstens 2000$
    r β ganze Zahl zwischen 1 und 10, oder ein durchschnittlicher Polymeriaationsgrad von höchstens 200Oj
    s m ganze Zahl zwischen 0 und 4;
    t - ganze Zahl zwischen 1 und 3), dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) zur Herstellung von eine freie primäre Arainogruppe enthaltendem Verbindungen der allgemeinen Formel (i) von Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
    (CH )
    1 1
    CO-H-(CH) -(CH)+-B1-
    '1S χ R R^ RX
    duroh Aoidolyse, Hydrogenolyse oder mit verdünnter Ammoniumhydroxydlösung, Natrium, Hatriumaraid oder Hydrazin oder fflittels enzymatischer Hydrolyse, vorzugsweise mit Leucinamino peptidase, die Schutzgruppen des Stickstoffatoms abspaltet, oder
    t») zur Herstellung von eine freie Carboxylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen ibrmel (I) Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
    R3
    HN - C -CO - A2
    N C (R4-CII)
    CII)
    j n (III)
    2.
    CO-N- 111
    R R5 RX
    509847/1190
    einer Acidolyse, Hydrogenolyse oder einer onzymatischen Hydrolyse unterwirft, oder
    c) zur Herstellung von eine freie priciäre Arainogruppe und eine freie Carboxylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen l-'ormel (I) von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
    R3
    R -IIH-C-CO-A^
    (R+-CH) (IV)
    g8
    I j.
    CO-H-(CII) -(CH)-B I Iu m Ix * R R3 RX
    durch Acidolyse, alkalische Hydrolyse, Hydrogenolyse oder mit Natrium oder Natriumaraid oder mittels enzymatischer Hydrolyse die Schutzgruppen der <x>-Aminogruppe und der co- Carboxylgruppe gleichzeitig entfernt, oder
    d) zur Herstellung von eine Sulfonyl-, Sulfonyloxy- oder Phosphoryloxygruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) Verbindungen der allgeraeinen Formel (V)
    N-C-CO-A
    (R4-C
    CO-N -(CH) -(CH)+-B2 I ι m . t
    R R5 R
    oxydiert oder hydrolysiert, mit Alkali- oder Alkalihydrogensulfit umsetzt, mit Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder deren Derivaten verestert, oder
    e) zur Herstellung von sulfonylgruppenhaltigen Verbindungen der allgemeinen Portael (I) Verbindungen der allgemeinen Pormel (/x)
    509847/1190
    SS"
    ΈΓ
    N-C . i (R-CH)
    CO - N
    (VI)
    13
    mit Alkalisalaen von IIalogenalkyl3ulfonsüuren oder mit Alkensulfonaäuren alkyliert oder aber mit Natrium- oder Natriumhydrogensulfit umsetzt, oder
    f ) Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
    R7
    R X     R3
    I
    C     a-(CH)+-S
    RX     R8^ I
    -CII)
    ι n     ι 2 s
    CO-N-(CH)
    1 !5
    JX Xt     * II - '(R4
    (VII)'
    J9 oxydiert, oder
    g) zur Herstellung von eine freie Aminogruppe oder eine freie Carboxylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
    R3
    R17 - C - CO - A4 (R4-CH)n
    (CH2)
    ' 1
    CO - H-(CH)-(CH)+-B1 III
    R R5 R*
    reduziert oder mit Ammoniak umsetzt, oder
    h) zur Herstellung von eine freie Aminogruppe und eine freie Carboxylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
    (VIII)
    509847/1 1 90
    -Wr-
    SG
    R18 ο G - GO -Λ4
    4 I
    (R-CII)
    ^ (IX)
    GO-N- (CH)-(CH)+-B1
    R Rp R*
    reduziert, oder mit Kaliumcyanid und Ammoniak umsetzt und anschließend hydriert, oder mit do-nethylbenzylamin umsetzt und dann hydriert, oder
    i) Verbindungen der allgemeinen Formel (X)
    CO-A6
    19 5
    R-^NHC-CO-A^
    4
    (R -f }n (X)
    I ι
    CO - H -(CH) -(CH).-B
    ι I5 m Ix*
    R B? RX
    durch Reaktion mit Halogenwasserstoffen, vorzugsweise durch Reaktion mit Bromwasserstoff, decarboxyliert, oder Verbindungen der allgemeinen Formeln (Xl), (XII), (XIIl), (XIV)
    R3 R3
    on I A 22 ' 4
    R21^NH-C-CO-A4 R^-C-CO-A*
    (R4-C-X1)n (R4-C-X\
    (XI) (CH-X2) (CH-X2). (XIi;
    R R5 RX R R^ R
    R3 R3
    R21-HH-C-C0-A4 R22-C-CO-A4
    CO-H-(OII)-(OH)+-B1 CO-N-(CII)51-(CII)^B'1
    R5 Rx R R5 *
    509847/1190
    hydriert, oder
    k) zur Herstellung von sulfonylgruppenhaltigen Verbindungen der allgemeinen Pormel (i) Verbindungen der allgemeinen Formel (λΎ)
    0
    Il
    MT-CH N-(CH) -(CH).-B1 R25 R5 R* (XV)
    \n
    partiell hydrolysiert, oder
    1) Verbindungen der allgemeinen Formel (XVI)
    R24 - N - CH - COOH
    (HC-R*)
    O=C (HCR)
    mit Verbindungen der Pormel
    H-H - (CH)-(CH)-B1 ζ ,mit
    15 'χ
    It
    oder deren Salzen umsetzt, oder
    m) Verbindungen der allgemeinen Pormel (XVTI)
    R25
    C-O
    Il
    f2s
    CO-N -(CH) -(CH).-B1
    R R5 RX
    \jak\J
    ^ (XVII)
    509847/1190
    se
    hydriert und teilweise hydrolysiert, oder n) Verbindungen der allgemeinen Formel (XVIII)
    N-C-CO-A4 j
    Rö (R-CII)
    1 7
    co - a'
    mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XIX)
    FlW-(CH)-(CH)+-S "]
    [4 *5 4* J
    J2
    umsetzt, oder
    o) Verbindungen der allgemeinen Torrael (XVIII) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XX)
    HlT-(CII)-(CH)+-B3
    R R5 RX umsetzt, oder
    p) von Verbindungen der allgemeinen Formel (XXI)
    N - C - CO - A
    R8^ 4 '
    R (R^-CH)n
    1n1 R R5 RX
    die Schutzgruppe der dO-Aminogruppe abspaltet, oder r) von Verbindungen der allgemeinen Formel (XXl) die Schutzgruppe
    der oo-Carboxylgruppe entfernt, oder s) Verbindungen,der allgemeinen Formel (XXII)
    509847/1190
    S3
    R3
    ΗρΙί - C - COOH
    A I
    (XXII)
    CO-II-(CH)-(CH)+-B1
    I I5 m »x*
    R R° RX en der Λ-Aminogruppe acyliert, oder
    t) Verbindungen der allgemeinen Pormel (XXII) an der «-Carboxylgruppe verestert, oder
    u) zur Herstellung von Polymeren oder Oligomeren der allgemeinen Formel (XXIII)
    R\ ' a
    II - C - CO - A
    R (R4-CH)
    I n (XXIII)
    CO-H-(ClI)-(CH)+-B4 I ι » I * R R^ R
    «-Polyaiainodicarbonsäure-Cö-aktivester mit Cysteamin oder Taurin oder Homotaurin umsetzt, oder
    v) Polymere oder Oligomere der allgemeinen Pormel (XXIII) einer enzyjaatischen, vorzugsweise mit Carboxypeptidase oder Leucin-
    aminopeptidase durchgeführten Hydrolyse unterzieht, gegebenenfalls nach vorheriger Oxydation der Mercaptogruppe, oder x) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (XXIII) in t»?-Stellung aktivierte Derivate von <3&-aminocarbon3iiurehaltigen Peptiden mit Verbindungen der allgemeinen Formel CXX) umsetzt, oder
    y) Glutathion partiell hydrolysiert, partiell decarboxyliert und dann oxydiert, gewünschtenfalls nachdem man die λ-Amino- und ofr-Carboxylgruppe des Glutamylcäureteils vorher geschützt hat, und die erhaltenen Verbindungen zu ihren Salzen umsetzt oder aus ihren Salzen freisetzt und/oder die Verbindungen in Porm ihrer optisch aktiven Isomeren herstellt, indem nan bei einem beliebi-
    509847/1190
    gen Reaktionsscliritt optisch aktive Rc ontien verwendet oder indem man die Verbindungen einer Racenattrennung unterzieht.
    2. Verfahren nach Anspruch 1 a) zur Herstellung von eine freie primäre Aminogruppe enthaltenden Verbindiuagen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man von den Verbindungen der allgemeinen Formel (II) die Schutzgruppe des Stickstoffatoms durch katalytisches Hydrieren oder mit Trifluoressigsäure oder mit einem in einem wasserfreien I.iedium gelösten Halogenwasserstoff, vorzugsweise Bromwasserstoff, entfernt,
    3· Verfahren nach Anspruch 1 b) zur Herstellung von eine freie Carboxylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (III) vorzugsweise in Gegenwart von Wasser, Alkohol und/oder Aceton mit einem Alkalihydroxyd verseift oder mit in einem wasserfreien Medium gelösten . Halogenwasserstoff, vorzugsweise mit Bromwasserstoff, oder aber mit Trifluoressigsäure umsetzt oder katalytisch hydriert oder mit Leucinaminopeptidase enzymatisch hydrolysiert.
    4. Verfahren nach Anspruch Ic) zur Herstellung von eine primäre Aminogruppe und eine freie Carboxylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man von
    den Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) die Schutzgruppen mit eisessigsaurem Bromwasserstoff, mit in Alkohol gelöstem, trockenem Salzsäuregas oder.mit i'rifluoressigsäure oder durch katalytisches Hydrieren oder mittels Leucinaminopeptidase entfernt.
    5. Verfahren nach Anspruch 1 d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (V) mit Peram«isensäure oder einen Gemisch aus Eisessig und Wasserstoffperoxyd umsetzt oder mit der wäßrigen Lösung eines Alkalisulfits erwärmt.
    509 8 47/1190
    6. Verfahren nach Anspruch 1 β) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch g kennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) mit den Alkalisalzen von Bromäthansulfonsäureoder Brompropansulfonsäure umsetzt»
    7· Verfahren nach Anspruch 1 f) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) mit einem Gemisch aus ELeessig und 30 SS-igem V/asserstoffperoxyd umsetzt.
    8. Verfahren nach Anspruch 1 g) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) katalytisch hydriert oder elektrisch reduziert.
    9· Verfahren nach Anspruch 1 h) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) katalytisch hydriert oder elektrisch reduziert.
    10. Verfahren nach Anspruch 1 i) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (X) mit 48 >-iger Bromwasserstoff säure umsetzt.
    11. Verfahren nach Anspruch IJ) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß Man Verbindungen der allgemeinen Formel (XI), (XII), (XHl) oder (XIV) katalytisch hydriert oder elektrisch reduziert·
    12· Verfahren nach Anspruch 1 k) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß Man Verbindungen der allgemeinen Formel (XV) in verdünnter Hatriumhydroxydlösung oder verdünnter Natriumcarbonatlösung partiell hydrolysiert·
    509847/1190
    13. Verfahren nach Anspruch 1 i), dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der ,allgemeinen Form·. (XVT), vorzugsweise Pyroglutaminsäure, mit Taurin oder Homotaurin umsetzt.
    14. Verfahren nach Anspruch 1 in), dadurch gekennzeichnet, daß man man Verbindungen der allgemeinen Formel (XVII) katalytisch hydriert und bei Temperaturen von unter 40 0C in eisessigsaurem Medium hydrolysiert, oder durch Erwärmen in Gegenwart von rotem Phosphor, Jod »wasserstoff und Eisessig den Oxazolonring öffnet und die Doppelbindung sättigt.
    15« Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung von ύ-L-Glutamyltaurin, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Carbobenzyloxy-i4 -(<»- benzyl)-L~glutamyltaurin katalytisch hydriert, vorzugsweise in Gegenwart von Palladiumaktivkohle.
    16. Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung von ^-L-Glutamyltaurin, dadurch gekennzeichnet, daß man j^-(uo-Benzyl)-Ir-Glutamyltaurin in wäßriger Kaliumhydroxydlösung verseift.
    17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-16 .zur Herstellung von Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel (i), dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Pormel (i) mit Alkalihydroxyden, Brdalkalihydroxyden, Alkalicarbonaten oder Erdalkalicarbonaten oder organischen Basen umsetzt.
    18. Verfahren nach Anspruch In), dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Pormel (XVIII), vorzugsweise N-Carbobenzyloxyaminodicarbonsäure-do-benzyl-ia-p-nitrophenylester in einem Gemisch aus Pyridin und V/asser oder H-Carbobenzyloxyaminodicarbonsäure-öo-benzylester in Form seines gemischten Anhydrids, mit Cystamin umsetzt,
    19. Verfahren nach Anspruch 1 o), dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (ZVIII), vorzugsweise N-Carbobenzyloxyaminocarbonsäure-Ä^benzyl-W-p-nitrophenyl-
    509847/1 130
    ester in einem Gemisch aus iyridin und 1/ause.o, mit verbindungen der allgemeinen Formel (XX), vorzugsweise mit Vaurin, N-I.Iethyltaurin, Homotaurin, Cholaminphosphat oder Cystaminsäure, umsetzt.
    20. Verfahren nach Anspruch Ip), dadurch gekennzeichnet, daß man von Verbindungen der allgemeinen Formel (XXI)1 vorzugsweise von H-Carbobenzyloxy-uo-benzylester-Derivaten die Carbobenzyloxy-Gruppe mit eisessigsaurem Bromwasserstoff entfernt.
    21. Verfahren nach Anspruch Ir), dadurch gekennzeichnet, daß man von Verbindungen der allgemeinen Formel (XXl), vorzugsweise von N-Carbobenzyloxy«*s>-benzylester-Derivaten, die Estergruppe dureh Verseifen entfernt.
    22« Verfahren nach Anspruoh 1 s), dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (XXII), vorzugsweise rt-L-Glutamyltaurin, acetyllert oder benzoyliert.
    23. Verfahren nach Anspruch It)1 dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (XXII), vorzugsweise
    f-L-Glutamyltaurin, in einem salzsauren Alkanol, wie Methanol η
    oder Äthanol, verestert.
    5098Λ7/1190
    GV
    24. fl -(<3O.Benzyl)-glutarayltaurin, dessen Salze und optisch aktiven Isomere,
    25. (J» -Glutarayltaurin, seine Salze und optisch aktiven Isomeren.
    26. IjV-(«-Methyl)-glutatayltaurin und seine Salze und optisch aktiven Isomere.
    27· * -(öo-Äthyl)-glutamyltaurin und seine Salze und optisch aktiven Isomere.
    28. N-Benzoyl-fi-glutarayltaurin und seine Salze und optisch aktiven Isomere.
    29. N-Acetyl-^-glutamyltaurin und seine Salze und optisch aktiven Isomere.
    30. ß-Aspartyltaurin und seine Salze und optisch aktiven Isomere.
    31. ß-Aspartylhomotaurin und seine Salze und optisch aktiven Isomere.
    32. ^-Glutamylhomotaurtn sowie β-Glutamyl-H-methyltaurin, deren Salze und optisch aktiven Isomere.
    33. )f -Glutamylcholaminphosphat, seine Salze und optisch aktiven Isomere.
    34. ß-Aspartylcholaminpfaoephat, seine Salze und optisch aktiven Isomere·
    35. If-GlutamyJLcysteinsäure, deren Salze und optisch aktiven Isomere«
    36. BhCarbobenzylosy-ß-(ofr»benzyl)-aspartyltaurin, dessen Salze und optisch aktive Isomere.
    5098^7/1190
    37. ß-(<x-Benzyl)-aspartylhomotaurin, dessen Salze und optisch aktive Isomere.
    38. N-Carbobenzyloxy-CöG-benzyD-aspartylcholaminphospiiat, seine Salze und optisch aktiven Isomere.
    39. N-Carbobenzyloxy-^-Cuc-benzylJ-glutamylhomotaurin, seine Salze und optisch aktiven Isomere.
    40. H-Carbobenzyloxy-y-(öo.benzyl)-glutamylcholaminphosphat, seine Salze und optisch aktiven Isomere.
    41. H^-Carbobenzyloxy-y-(<x>-benzyl)-glutaiaylcysteinsäure, ihre Salze und optisch aktiven Isomere.
    42. Carbobenyloxy-<x>-glutamyl-( ^-oysteamidj-glycinäthylester.
    43. Carbobenzyloxy-öO-L-glutamyl-C tf-taurin)~glycinäthylester»
    44. Carbobenzyloxy-«J&-L-glutamyl-( j£-taurin)-glyointaethylester.
    45. «x>-L-Glutamyl-( ijl-taurin)-glycin und seine Salze.
    46. öo-Poly-L-glutaminsäure- ^-p-nitrophenylester.
    47. oo-Poly-L- ^-glutamylcysteamin.
    48. co-PoIy-L- Y*-glutamyltaurin und seine -Salze.
    49· H-Carbobenzyloxy-f-CcA-benzyD-L-glutamyltaurin, seine Salze und optisch aktiven Isomere.
    und_deren Salze
    50. Verbindungen der allgemeinen Formel (IH)/ τ/orin die Bedeutung der Substituenten die gleiche wie in Anspruch 1 ist.
    51. Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und deren Salze, worin dl· Bedeutung der Substituenten die gleiche wie in Im epruch 1 ist.
    509847/1190
    GG
    52. Verbindungen der allgemeinen Formel (i), deren Salze und optisch aktiven Isomere, worin die Bedeutung der Substituents die gleiche wie in Anspruch 1 ist,
    53. Arzneimittel und lleilkosraetika, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Pormel (I), deren Salzen oder optisch aktiven Isomeren*
    54· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen formel (i), deren Salze und/oder optisch aktive Isomere enthaltenden Arzneimitteln oder Heilkosmetika, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (i) und/oder deren Salze und/oder deren optisch aktive Isomere unter Zusatz von Träger-, Füll- und Zusatzstoffen in an sich bekannter Weise zu oral, sublingual, parenteral, rektal oder lokal applizierbaren Präparaten formuliert.
    509847/1190
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