CH624098A5 - - Google Patents
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Description
624 098
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel
R^KH-CH-CO-A1
(CHj
(I)
2'n
C0-N-(CH)-(CH-).-SO-H II d x j
I I
H R*
wonn
A1 für Hydroxyl, Alkoxy oder Aralkoxy mit je 1—4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Aryloxy oder für eine Gruppe der 15 allgemeinen Formel -(NH-CH-CO)r—Y,
R3
steht, wobei
Y Hydroxyl, Ca- bis C4-Alkoxy oder Aralkoxy, 20
R3 Wasserstoff, Q- bis Cs-Alkyl, Aralkyl, durch Hydroxylgruppen substituiertes Aralkyl oder Heteroaralkyl bedeutet, und r eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist,
R für Wasserstoff oder Ct- bis C4-Alkyl, 25
R1 für Alkoxycarbonyl, oder gegebenenfalls durch Halogen, Alkoxy oder Nitrogruppe(n) substituiertes Aralkoxycar-bonyl oder Acyl,
R2 für Wasserstoff oder Carboxyl steht,
n 1, 2 oder 3 und 30
t 1 oder 2 ist,
oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
R1-3SH-CH-C0-A1
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf das im Anspruch 1 definierte Verfahren zum Herstellen von neuen Aminosäurederivaten der Formel I, in welcher die Symbole die dort angegebene Bedeutung haben.
5 Ein Teil dieser Verbindungen verfügt über wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Wieder andere dieser Verbindungen stellen Intermediäre für die Herstellung von Stoffen mit wertvollen biologischen beziehungsweise pharmakologischen Wirkungen dar. Alle Verbindungen der Formel I sind 10 neu.
Unter den zugänglichen Verbindungen ist auf Grund seiner biologischen Wirkungen besonders das y-L-Glutamyl-taurin hervorzuheben, das der Formel (XXIV)
(II)
worin Rs ein Alkalimetall bedeutet, mit einem Alkali-haloal-kylsulfonat der Formel
X - (CH) - (CH2)t -S03R5
worin X Halogen bedeutet, umsetzt, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung aus einem Salz freisetzt oder in ein Salz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem Alkalisalz einer Bromäthansulfonsäure oder einer Brompro-pansulfonsäure umgesetzt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin A1 eine Aryloxy oder Aralkoxygruppe bedeutet, durch Hydrolyse in die freie Carbonsäure überführt.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin anstelle von Ri Wasserstoff steht, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren des Anspruchs 1 eine Verbindung der Formel I herstellt und daraus die Gruppe Ra durch Hydrolyse abspaltet.
45
50
55
60
65
H2H
CH - COOH !
CH-! *
CH-!
CO - NH - CH- -
(XXIV)
CH2- SOgOH
35
entspricht und für mittelbar oder unmittelbar auf Verletzungen des «AGAS» (aerobiosphärisches genetisches Adaptionssystem) zurückführbare krankhafte Veränderungen über ein breites therapeutisches und präventives Wirkungsspektrum verfügt.
Zur Erläuterung des Begriffes «AGAS» werden im folgenden die wichtigsten Gewebe und Organe aufgezählt, die dieses System bilden.
a) Alle biologischen Grenzflächen, die mit der Aussenluft als Biosphäre in Berührung stehen (Haut und Hautgebilde, Cornea und Conjunktiva, Mund- und Rachenhöhle, Atemwege und Lunge);
b) Skelett und Gliedmassen (Röhrenknochen und schwammartige Knochen, Kugelgelenke, synoviale Membran, Skelettmuskulatur);
c) die an der Regulierung des Ionenhaushaltes teilnehmenden Organe (transepithelisches Transportsystem: Darmzotten und Nierenkanäle);
d) das für die Zerkleinerung der Nahrung benötigte theko-donte (in der Zahnalveole durch Wurzel befestigte) Gebiss;
e) Hör-, Geruchs- und Stimmorgane.
Die zugänglichen Verbindungen üben also auf die hier aufgezählten Organe beziehungsweise Gewebe des AGAS-Sy-stems eine günstige biologische beziehungsweise therapeutische Wirkung aus.
Die zugänglichen Verbindungen wirken ferner auf die folgenden, mit dem AGAS-System in Zusammenhang stehenden Funktionen: Strahlenschutzwirkung, die Wundheilung begünstigende, das Mesenchym allgemein aktivierende Wirkung, Schutz gegen die ständig steigende Infektions- und Verschmutzungsgefahr von Haut und Schleimhäuten (Lysozymerzeugung der feuchten Schleimhäute, Aktivierung der Flimmerepithelien in den Atemwegen usw.), gesteigerter Schutz gegen die von Viren und Pilzen verursachten Infektionen.
Gegen die sich ständig und in hohem Masse steigernden Stresswirkungen (z. B. meteorologische Einflüsse, starke Unterschiede zwischen Tag- und Nachttemperatur, erhöhte Verletzungsgefahr) sind die zugänglichen Verbindungen wirksam, indem sie das Adaptionssyndrom stabilisieren und gleichzeitig die peripheren Gewebeschäden der Glucochorticoide abwehren (so zum Beispiel Schäden des Bindgewebes, Verletzungen des Knochenmatrixbestandes usw.). Entwicklung der Im-mun-Homoeostase (gesteigertes Erkenntnisvermögen des Körpers, welche Zellen körpereigen sind und welche nicht).
3
624 098
Die zugänglichen Verbindungen üben ihre Wirkung zum Teil unmittelbar, zum Teil über die Lenkung des Vitamin-A-Metabolismus, durch die Erzeugung von Vitamin-A-Metaboli-ten stärker polaren Charakters aus. Diese Wirkung ist der des Parathormons auf das 25-Hydroxy-cholecalciferol-la-hydro-xylase-Enzym der Nierenkanäle vergleichbar. Durch diese Erläuterung wird die breite pharmakologische, biochemische und therapeutische Wirkung der zugänglichen Verbindungen verständlich. Die Wirkungsrichtungen der Verbindungen sind folgende:
A. Wirkungen mit Vitamin-A-Charakter:
a) Pharmakologische und biochemische Wirkungen: Markierte Sulfate werden in erhöhtem Masse in den Schwertknorpel der Ratte beziehungsweise die Augenlinae, das Leber- und Lungengewebe des Hühnerembryos eingebaut; radioaktiv markierter Phosphor wird in gesteigertem Masse in den Schwertknorpel der Ratte eingebaut; die Chondroitinsulfatsyn-these steigernde Wirkung; günstige Wirkung auf die Wundheilung beziehungsweise die mittels Verabreichung von Chortison experimentell verschlechterte Wundheilung bei Ratten und Hunden; die die Wirkung des Vitamins A potenzierende Wirkung bei an Ratten und Hühnern experimentell hervorgerufenen Hypo- beziehungsweise Hypervitaminose; die die ulcus-bedingten Stresswirkungen mässgenden Wirkungen bei Ratten; die Degranulation von Mastocyten begünstigende Wirkung; steigernde Wirkung auf die Produktion von Lysosym; Wirkung auf den Haushalt der Spurenelemente (Silicium,
Zink, Kupfer, Mangan, Fluor); fördernde Wirkung auf die Epithelbildung; steigernde Wirkung auf die alkalische Phosphatase-Aktivität; die auf die durch lokale Einwirkung von Vitamin A hervorgerufene Granulomsackbildung ausgeübte Wirkung; der sehr flache Verlauf der Dosis-Wirkungskurve beziehungsweise die Änderung des Vorzeichens der Wirkung bei grossen Dosen; aktivierende Wirkung auf den Golgi-Ap-parat; begünstigende Wirkung auf die Bildung von Kelchzellen; steigernde Wirkung auf die Konzentration des Vitamins A.
b) klinisch-therapeutische Wirkungen: keratocunjunctivis sicca; Sjögren-Syndrom; rhino-laryngo-pharyngitis sicca; Ozaena; chronische Bronchitis; Sinobronchitis; Mucoviscidose; konstitutionelle Lungenerkrankungen bei Kleinkindern; Paraden tose; Ansteckungsneigung der Haut und der Schleimhäute für Viren und Pilze; chortison-antagonistische Wirkung; günstige Wirkung auf den Heilvorgang bei Operationswunden und Schleimhautwunden; erosio colli; pruritusartige; Herabsetzung des Geruchs- und Geschmackssinnes.
B. Wirkungen ohne Vitamin-A-Charakter a) Pharmakologische und biochemische Wirkungen: Wirkung auf den Blutzuckerspiegel im Sinne einer vorübergehenden Senkung; steigernde Wirkung auf die Phosphaturie, senkende Wirkung auf den Phosphorspiegel im Serum; radiopro-tektive Wirkung; bei Labyrinthversuchen mit inaktiven Tieren die zur Erreichung des Ziels nötige Zeit vermindernde Wirkung; vermindernde Wirkung auf experimentell hervorgerufene Fluor- und Cadmiumtoxikose; die cyclische Adenosinmo-nophosphat-Entleerung der Niere steigernde Wirkung; die Symptome experimentell hervorgerufenen Lathyrismus mässi-gende Wirkung; Verminderung der Histaminempfindlichkeit; steigernde Wirkung auf die Aktivität des Leberenzyms Tyrosi-naminotransferase.
b) Therapeutische Wirkungen: schwache Strahlenschäden; Vitiligo; Muskelhypotonie; psychoenergetisierende Wirkung; günstige Wirkung auf involutionelle und gerontologische Zustände sowie auf die mnestischen Funktionen; cheloide Neigungen; Spondylosis ankylopoetica; auf Abnutzung beruhende Erkrankungen der Bewegungsorgane; sclerotischer Fundus; Amyloidose; Morphea; fibrocystische Mastopathie.
Bei der Verabreichung der zugänglichen Verbindungen ist die Zeitdauer der Behandlung ausserordentlich unterschiedlich. Manche Krankheiten (zum Beispiel Rhino-laryngo-pha-ryngitis sicca) werden bei oraler Verabreichung von täglich 3x5 Mikrogramm bereits nach zwei Wochen symptomfrei, zur symptomatischen Besserung anderer Krankheiten (zum Beispiel Paradentose, Sjögren-Syndrom) sind ein bis zwei Monate erforderlich, bei wieder anderen Krankheiten (zum Beispiel Spondylosis ankylopoetica) muss ein viertel bis ein halbes Jahr behandelt werden.
Aus den zugänglichen Verbindungen können in einfacher Weise beliebige pharmazeutische, präventive, kosmetische beziehungsweise veterinärmedizinische Präparate hergestellt werden. Die Präparate können einen einzigen Wirkstoff oder aber eine Wirkstoffkombination enthalten. Die Dosis an reinem Wirkstoff beträgt 50-500 Nanogramm pro Tag und Kilo Körpergewicht und wird verteilt auf drei Einzeldosen verabreicht.
Eine Tablette enthält 2—20 Mikrogramm, vorzugsweise 10 Mikrogramm Wirsktoff und ausserdem biologisch inerte Trägerstoffe (zum Beispiel Milchzucker, Stärke) sowie die üblichen Tablettierungshilfen (Granulier- und Gleitmittel, wie zum Beispiel Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Talkum, Magnesium-stearat, Aerosil usw.).
Wegen der ausserordentlich kleinen Dosis ist es zweckmässig, den Wirkstoff noch vor dem Granulieren in Form einer Lösung der Tablettenmasse zuzusetzen. Auf diese Weise wird der Wirkstoff gleichmässig verteilt. Der geringe Wirkstoffgehalt ermöglicht übrigens, den Wirkstoff auch im Falle der Herstellung vieler Millionen Tabletten jährlich im Massstab eines grossen Laboratoriums herzustellen, und zwar zu einem Preis, der für jeden Kranken akzeptabel ist. Die Wirkstoffe sind stabil, die Tabletten können daher ohne Angabe einer Frist für den Verbrauch in den Handel gebracht werden. Der Wirkstoffgehalt von verzögert wirkenden Tabletten beziehungsweise spansularen Kapseln kann bei 10-20 Mikrogramm liegen. Bei Injektionspräparaten beträgt die zweckmässige Dosis pro Ampulle 5-10 Mikrogramm, und das Präparat kann ge-wünschtenfalls als Pulverampulle bereitet werden, in der der Wirkstoff mit einem indifferenten, wasserlöslichen Streckmittel vermischt vorliegt. Die parenterale Applikation kann intramuskulär, subcutan oder intravenös vorgenommen werden. In der angegebenen Konzentration schädigen die Wirkstoffe weder Gewebe noch Gefässwände. Die Wirkstoffe können auch als Infusion appliziert werden. Suppositorien enthalten 2-20, vorzugsweise etwa 10 Mikrogramm Wirkstoff und werden aus Kakaobutter oder aus für diesen Zweck geeigneten synthetischen Wachsen oder Fetten (zum Beispiel der in der Bundesrepublik Deutschland hergestellten Imhausen-Masse) gefertigt. Der Wirkstoffgehalt von kosmetischen oder der Heilung der Haut dienenden Salben beträgt 0,1—1 Mikrogramm/g. Die Salbengrundlage kann hydrophil oder hydrophob sein und enthält die üblichen Komponenten: zum Beispiel Cholesterin, Paraffin, Glycerin, Lanolin, Kakaobutter, Leinöl usw. Die Wirkstoffe können ferner als Aerosolpräparate formuliert werden, wobei der Wikstoffgehalt ebenfalls 0,1-1 Mikrogramm/g beträgt. Bei der Formulierung als perlinguale Tablette enthält eine Tablette 10 Mikrogramm Wirkstoff, die Zerfallszeit der Tablette hegt bei V2-l Stunde, Polymere zur retarden Abgabe des Wirkstoffes können zum Beispiel als Suspension bereitet werden und enthalten 1—5 Mikrogramm Wirkstoff/g Polymer. Injektionspräparate mit retarder Wirkung können entweder unter Verwendung hochmolekularer Polymere oder aus den mit hochmolekularen organischen Basen (zum Beispiel Histon, Protamin) gebildeten Salzen der erfindungsgemässen Verbindungen formuliert werden, wobei eine Ampulle 10-20 Mikrogramm Wirkstoff enthält. Puder für kosmetische oder Hautheilzwecke werden mit den üblichen Trägerstoffen (zum Beispiel Talkum) bereitet
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und enthalten 0,1-1 g Wirkstoff/g Puder. Für die Augenheilkunde werden die Verbindungen als Tropfen beziehungsweise als mit der Tränenflüssigkeit mischbare oder nicht mischbare Salben formuliert; der Wirkstoffgehalt dieser Präparate beträgt 0,1-1 Mikrogramm/g. Kindern sollen die erfindungsgemässen Verbindungen in einer Dosierung von etwa 0,3 Mikrogramm pro Kilo Körpergewicht verabreicht werden.
Die sterilen Präparate werden zweckmässig durch Sterilfiltration hergestellt.
Die gewünschte präventive pharmakologische beziehungsweise kosmetische Wirkung der oben aufgeführten Präparate kann durch zahlreiche Kombinationen gesteigert und ergänzt werden. Als mögliche biologisch aktive Zusätze sollen in erster Linie die folgenden ausdrücklich genannt und ihre Verwendung unter Schutz gestellt werden:
Die Vitamine A, C, E und K, Spurenelemente, Chortison und seine Derivate, Progesteron, Schilddrüsenhormone, ra-diomymetisch und immunsupressiv wirksame Substanzen, Psy-chopharmaca, vor allem Tranquillizer, Timoleptica, organische Siliziumverbindungen, gerontologische Zubereitungen, den Cholesterinspiegel des Blutes senkende Stoffe, orale Antidiabetica, entzündungshemmende Stoffe, Antihistamine usw. Die Dosierung dieser aktiven Zusätze ist im allgemeinen die gleiche wie die gewöhnliche therapeutische Dosis bei der alleinigen Anwendung der Substanzen.
Die zugänglichen Verbindungen können auch als Zusatz zu nutriven beziehungsweise Arzneiprämixen verwendet werden. Sie bewirken zum Teil eine Gewichtszunahme, zum Teil vermindern sie den Bedarf an Vitamin A beziehungsweise verbessern dessen Metabolismus. Ferner wird durch die Verbindungen die Resorption der Spurenelemente gesteigert, ihr Spiegel im Blut wird angehoben. Bei Verwendung der Verbindungen als Zusatz zu Tierfutter beträgt die Dosierung oral zweckmässig 200 Nanogramm/kg und Tag. In das Futter gemischt entspricht das ungefähr einer Konzentration von 1-2 Mikrogramm/kg beziehungsweise 1—2 mg/Tonne Futter, d.h. einer Konzentration von 0,001-0,002 ppm. Im Hinblick auf diese sehr niedrigen Konzentrationen ist die Verwendung als Futtermittelzusatz äusserst wirtschaftlich. Vorzugsweise werden die Verbindungen Vitaminprämixen zugemischt oder in Mi-krokapseln verwendet, die die erfindungsgemässen Verbin-5 düngen neben anderen notwendigen Futtermittelzusätzen enthalten. Die Verbindungen können ferner beim Tränken mit dem Trinkwasser, im Lecksalz oder fallweise auch als Spray angewendet werden.
In der Veterinärmedizin haben die zugänglichen Verbin-io düngen ähnliche Anwendungsgebiete wie in der Humanmedizin, d.h. zum Beispiel Hautschäden (Schälen), Wundheilung, Knochenbrüche usw.
Es ist eine gemeinsame Struktureigenschaft aller Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dass sie eine in a-Stellung 15 substituierte Dicarbonsäure oder deren auch an anderen Stellen noch substituiertes Derivat über dessen m -Carboxylgruppe mit einer Säureamidbindung an ein primäres oder sekundäres Alkylamin gebunden enthalten, welches ausser verschiedenen Substituenten an seiner Alkylseitenkette in w -Stellung eine 20 Gruppe stark sauren Charakters enthält.
Beispiel
3,02 g (10 mMol) Carbobenzyloxy-L-glutamin-natriumsalz (Liebigs Annalen 640, 145, 1961) werden in 50 ml Dimethyl-25 formamid gelöst. Der Lösung wird eine 12 mMol Natriumhydrid enthaltende ölige Suspension zugesetzt, dann wird 2 Stunden lang unter Ausschluss der Luftfeuchtigkeit erwärmt, Anschliessend wird die Lösung von 2,11 g (10 mMol) bromäthan-sulfonsaurem Natrium in 50 ml Dimethylformamid zugetropft 30 und das Gemisch weitere 2 Stunden lang erwärmt. Danach wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Äther extrahiert und dann getrocknet. Die trockene Substanz wird in Wasser gelöst, auf eine Dowex-50-Säule aufgebracht und mit Wasser eluiert. Das Eluat wird im Vakuum eingedampft und 35 der Rückstand über Kaliumhydroxyd getrocknet. Die getrocknete Substanz wird katalytisch hydriert. Nach Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser erhält man 1,55 g y-L-Glutamyltaurin.
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