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Neues γ-Naphthoxyisobuttersäurederivat, Verfahren zu seiner
Herstellung und dieses enthaltendes Arzneimittel Die Erfindung betrifft ein neues
Derivat von γ-Naphthoxyisobuttersäure, das inbesondere eine oholeretisohe,
anticholesterinämische und antiatherosklerotisohe Wirkung aufweist; die Erfindung
betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung des γ -Naphthoxyisobuttersäurederivats
und ein dieses enthaltendes Arzneimittel.
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Das neue Derivat der Erfindung ist die N-(-Naphthoxyisobutyryl)-6-aminohexansäure
der Formel I
Die Erfindung umfaßt auch die therapeutisch verabreichbaren Salse dieses Derivats,
die durch Reaktion mit mineralischen oder organischen Basen erhalten werden. Zu
diesen Salzen gehören insbesondere die Salze des Natriums und des Kaliums.
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Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Hsrstellung
des Derivats der Formel 1, das darin besteht, daß man 6-Aminohexansäure mit γ
-Naphthoxyisobuttersäurechlorid umsetzt.
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Man führt die Umsetzung vorzugsweise in wäßriger Lösung in Gegenwart
eines Alkalimetallcarbonats oder -hydrogencarbonats durch. Dann säuert man die Lösung
an, um das Derivat der Formel 1 auszufällen.
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las folgende Beispiel erläutert das Verfahren der Erfindung.
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B e i s p i e l a) Herstellung von γ -Naphthoxyisobuttersäure
In einem Kolben setzt man 20 g oc-Naphthol, 200 g Aceton, 19,5 g Chloroform und
40 g NaOH-Plätzchen um. Nachdem man das Gemisch etwa 4 Stunden unter Rückfluß gekocht
hat, läßt man es abkühlen und fügt ein gleiches Volumen Wasser hinzu. Dann dampft
man im Vakuum bis zur Entfernung des nicht reagierten Acetons ein und säuert mit
verdünnter Schwefelsäure an. Auf diese Weise erhält man einen Niederschlag, den
man abfiltriert und in einer 5%igen Natriumhydrogencarbonat-Lösunglöst. Man erhitzt
wieder und'filtriert mit Tierkohle. Man säuert erneut an und trocknet nach einer
weiteren Filtration das erhaltene feste Produkt.
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Die erhaltene Säure kann in Gegenwart von Lignin umkristallisiert
werden, bis man ein weißes kristallines Produkt erhält, Schmelzpunkt 127 bis 130°C.
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b) Herstellung von γ -Naphthoxyisobuttersäurechlorid Man löst
2,3 g der nach a) erhaltenen Säure in 50 ccm wasserfreiem Benzol und fügt 2 g Thionylchlorid
hinzu. Man kocht 2 Stunden unter Rückfluß. Man verjagt das Lösungsmittel durch Eindampfen,
nimmt mit Benzol wieder auf und dampft wieder ein. Das so erhaltene Rohprodukt,
das in der Form eines grünen Öls vorliegt, wird direkt für die folgende Stufe des
Verfahrens verwendet.
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c) Kondensationsreaktion mit 6-Aminohexansäure Zu dem nach b) erhaltenen
rohen Säurechlorid fügt man unter fortwährendem starkem Rühren eine Lösung von 1,2
Mol 6-Aminohexansäure hinzu, die in einer wäßrigen Natrium-oder Kaliumhydrogencarbonatlösung
aufgelöst ist. Man setzt das Rühren 1 1/2 Stunden bei einer Temperatur von 50 bis
60°C fort, filtriert dann die alkalische Lösung durch einen Faltenfilter und säuert
sie mit 5%iger Schwefelsäure an, Man läßt abkühlen und rührt dabei weitere 2 Stunden,
man filtriert erneut und wäscht das filtrierte Festprodukt mit Wasser. Dann läßt
man das Produkt mittels einee Benzol-Lignin-Gemisches kristallisieren. Auf diese
Weise erhält man N-(γ -Naphthoxyisobutyryl)-6-aminohexansäure, die ein weißes
kristallines Produkt ist, das in Hydrogencarbonat-Lösungen löslich ist und einen
Schmelzpunkt von 110°C aufweist.
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Elementaranalyse: C = 69,95%; H = 7,3%; N= 4,08% Toxikologische und
pharmakologische Versuche, die mit dem Derivat der Erfindung durchgeführt worden
sind, haben gezeigt, daß die Toxizität des Derivats gering ist und daß das Derivat
eine sehr starke choleretische, anticholesterin ämische und antiatherosklerotische
Wirkung aufweist, die
günstiger ist als diejenige von bisher in
der Humantherapie bekannten ähnlichen Produkten.
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Im folgenden sind zur Erläuterung einige Ergebnisse von durchgeführten
pharmakologischen und toxikologischen Untersuchungen angeführt.
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1. Toxikologische Versuche Die DL50 von N-(CK -Naphthoxyisobutyryl)-6-aminohexansäure
beträgt bei intraperitonealer Verabreichung bei der Ratte 530 mg/kg und bei der-Maus
470 mg/kg.
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Bei oraler Verabreichung beträgt die DL50 bei der Ratte 2,8 g/kg und
bei der-Maus 2,4 g/kg.
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Die geringe Toxizität des Produkts zeigt sich auch bei Versuchen zur
chronischen Toxizität. Bei der Ratte hat man während 3 Monaten täglich 50 mg/kg
des Produkts verbreichen können, ohne daß irgendein Zeichen von Toxizität auftrat.
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Die Ergebnisse von Untersuchungen des Blutes, des Blutzuckers, der
Harnausscheidung und der Leber erwiesen sich bei den behandelten Tieren und bei
den Kontrolltieren als identisch.
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2. Pharmakologische Versuche a) Choleretisohe Wirkung Wenn man auf
venösem Weg 25 mg/kg des Produkts injiziert oder wenn man auf oralem Weg mit einer
Dosis von 75 mg/kg verabreicht, so erhält man bei der Ratte ebenso wie beim Hund
eine Verstärkung der Cholerese, die im Vergleich zu derjenigen, die durch Dehydrocholsäure
provoziert wird, viel stärker und länger anhaltend ist. Die Verstärkung betrifft
die Ausscheidung von biliären Pigmenten ebenso wie von Cholesterin.
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b) Autisteatosewirkung Die Verabreichung des Produkts bei der Ratte
in einer Man ge von täglich 25 mg/kg inhibiert die hepatische Steatose und die Hypercholesterinämie,
die durch die steatogene Diät von Handler hervorgerufen ist.
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c) Anticholesterinämische Wirkung -Die Verabreichung des Produkts
auf intraperitonealem Weg in einer Menge von 100 mg/kg oder auf oralem Weg von 250
mg/kg inhibiert die Hypercholesterinämie, die bei der Ratte durch intraperitoneale
Injektion von Tween (Polyoxy äthylenäther von gemischten partiellen Ölsäureestern
von Sorbitanhydrid) in einer Menge von 200 mg/kg provoziert ist.
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d) Diuretische Wirkung Die Diureee, ganz wie die Natriurese, wird
bei der Ratte durch Verabreichung des Produkts auf oralem Weg verstärkt.
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Die voranstehenden Ergebnisse zeigen, daß das Derivat der Erfindung
Eigenschaften besitzt, die in der Humantherapie auf dem Gobiet der h@patobiliären
und atherosklerotischen Krankheiten nützlich sind.
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Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Arzneimittel, das N-(γ-Naphthoxyisobutyryl)-6-aminohexansäure
oder ein therapeutisch verwendbar es Salz davon und einen pharmaleutisch verträglichen
Träger enthält.
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Das Arzneimittel kann auf oralem, parenteralem oder rektalem Weg in
der Form von Einheitsdosen, wie Tabletten, Am° pullen, Suppositorien und dergl.,
oder in der Form eines Sirups, eines Pulvers, löslicher Granulate und dergl. verabreicht
werden, in denen die wirksame Verbindung mit den Trägern und den für dies pharmazeutische
Formen geeigneten und dem Fachmann wohlbekannten Inhaltsstoffen vereint ist.
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Nachfolgend werden zur Erläuterung einige pharmazeutische Zubereitungen
von erfindungsgemäßen Arzneimitteln angegebens
a) Tabletten mit
einem Gehalt von 0,025 g bis 0,05 g Wirkstoff mit einem Inhaltsstoff für Tabletten;
b) Ampullen mit einem Gehalt von 0,02 g,bis 0,04 g Wirkstoff in einem Träger für
eine injizierbare Loeungi c) Sirup mit einem Gehalt von 0,1 bis 0,2 g Wirkstoff
pro 100 ccm Lösung in einem geeigneten Träger; d) Pulver oder wasserlösliche Granulate
mit einem Gehalt an Wirkstoff und einem herkömmlichen Inhaltsstoff; e) Suppositorien
mit einem Gehalt von 0,02 bis 0,05 g Wirkstoff in einem Inhaltsstoff für Suppositorien.
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Die für 24 Stunden verabreichbaren Dosen variieren je nach der beabsichtigten
therapeutischen Anwendung. Im allgemeinen beträgt die Dosis 2-bis 3mal täglich 1
oder 2 Tabletten oder täglich ein oder zwei Ampullen oder zwei-oder dreimal täglich
ein oder zwei Teelöffel Sirup oder Pulver oder Granulate oder täglich ein oder zwei
Suppositorien.
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Patentansprüche: