DE3215610C2

DE3215610C2 - N-Acylthiazolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE3215610C2
Application number: DE3215610A
Authority: DE
Inventors: Camillo Corvi Picenza Mora
Original assignee: CAMILLO CORVI SpA MAILAND/MILANO IT
Current assignee: CAMILLO CORVI SpA MAILAND/MILANO IT
Priority date: 1981-05-12
Filing date: 1982-04-27
Publication date: 1986-08-21
Also published as: IT8121654A0; CH653026A5; NL8201748A; JPS6155915B2; BE892516A; FR2505834A1; DE3215610A1; JPS57192375A; ATA160482A; SE8200570L; SE452883B; ES8302678A1; GB2098215B; ZA82820B; GB2098215A; IT1194793B; AT378188B; FR2505834B1; ES510036A0; US4477458A

Abstract

Thiazolidinderivate der Formel (I) (Formel) worin R, R ↓1, R ↓2, R ↓3, R ↓4 und R ↓5 die im Text angegebenen Werte aufweisen, Q CH oder N ist und X H ist oder ein pharmakologisch geeignetes, von einer anorganischen oder organischen, auf eine Aminosäure begrenzten, Base abgeleitetes Kation. Die erfindungsgemäßen Derivate werden durch Kondensation von Phthalsäureanhydrid, bzw. Chinolinsäureanhydrid, das in einem protonfreien Lösungsmittel gelöst ist, mit dem entsprechenden Thiazolidin in basischer Form bei einer Temperatur von 15 bis 80 ° C über einen Zeitraum von 2 bis 10 Stunden erhalten.

Description

30

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen definierten Gegenstand.

Die erfindungsgemäße Kondensationsreaktion erfolgt bei Raumtemperatur (15 bis 2O⁰C) unter leichler Abkühlung in 8 bis 10 Stunden. Vorzugsweise erfolgt die Kondensation bei etwa 20 bis 60⁰C und ist dann in etwa 3 bis 8 Stunden abgeschlossen; noch besser wird sie bei 35 bis 4O⁰C in etwa 4 bis 6 Stunden durchgeführt. Offensichtlich kann, wie dies dem Fachmann bekannt ist, die Kondensationsdauer nicht nur in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur sondern auch in Abhängigkeit von den verwendeten Reaktionsteilnehmcm und Lösungsmitteln variieren. Als für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen geeignete protonfreic Lösungsmittel können beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Benzol oder Cyclohexan verwendet werden. Je nach Art des verwendeten Lösungsmittels kann auch die Reaktionstemperatur und somit auch die Reaktionsdauer verschieden sein. Die Temperatur kann bis zu 80⁰C steigen und die Kondensationsdauer auf 2 bis 3 Stunden reduziert werden.

Zur Neutralisation der Halogenwasserstoffsäure, die sich offensichtlich bei Verwendung eines Thiazolidins in ■15 Form eines Salzes während der Kondensationsreaktion bildet, wird eine anorganische oder organische Base verwendet, vorzugsweise jedoch eine anorganische Base, da die Verwendung organischer Basen einen zusätzlichen Verfahrensschritt bei der Reinigung des Endproduktes notwendig machen würde. Geeignete anorganische Basen sind beispielweise die Hydroxide, Bicarbonate und Carbonate der Alkali- und Erdalkalimetalle, vorzugsweise Natrium und Kalium unter den Alkalimetallen, Kalzium unter den Erdalkalimetallen, mit Ausnahme anderer Metalle der gleichen Art.

Von den organischen Basen wird vorzugsweise Triäthylamin verwendet.

Die anorganischen Salze der Forme! (1) können durch Behandlung der Säure der Formel (I) in wäßriger Lösung mit der stöchiometrischen Menge eines Hydroxids, Carbonats oder Bicarbonats, je nach gewünschtem anorganischem Salz, gewonnen werden. So erhält man beispielsweise durch Verwendung von Natriumhydroxid, -carbonat oder-bicarbonat in stöchiometrischer Menge eine Natriumsalzlösung der Säure der Formel (I). Nach Ausscheidung des Wassers durch Verdampfen oder Zusatz eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels mittlerer Polarität, beispielsweise eines niederen Alkanols, erhält man ein anorganisches Natriumsalz

Die Lysin- oder Argininsalze, die sich von der Formel (I) ableiten lassen, erhält man durch Reaktion von I : 1-stöchiometrischen Mengen der Säuren der Formel (I) mit Lysin oder Arginin in Wasser, Filtrieren der wäßrigen fio Lösung und Eindampfen zur Trockene.

Die anorganischen und organischen Salze der Formel (I) sind zur Gänze wasserlöslich. Die Alkalimetall- und Kalziumsalze erhält man in Form eines unschmelzbaren kristallinen Pulvers von hohem Reinheitsgrad. Von diesen Salzen erhält man durch Kaitansäuerung mit verdünnter Salzsäure die entsprechenden Säuren. Die Säuren der Formel (I) können auch unmittelbar aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden, in welchem Fall sie nach den an sich bekannten Methoden durch Kristallisation gereinigt werden müssen.

Im folgenden wird das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Thiazolidinderivaten der Formel (I) anhand von Beispielen näher erläutert. Aufgrund der in den folgenden Beispielen beschriebenen Methodologie kann der Fachmann ohne weiteres erfinderisches Zutun auch andere Thiazolidinderivate herstellen, die unter die

Formel (I! fallen, jedoch im Vorliegenden nicht näher durch Beispiele beschrieben sind.

BeispieJ 1

2-(3-ThiazoIidinylcarbonyl)-be>azoesäure (Na-SaIz)

(CO/] 177)

C_nH₁₀O₁NSNa, M. G. 259,261

In einem mit Rührwerk, Thermometer, Rückflußkühler und Tropftrichter ausgestatteten Labor-Reaktionsgefäß werden 148,12 g reinen Phthalsäureanhydiids in 1500 ml anhydrischem äthanolfreiem Methylenchlorid gelöst. Unter Rühren werden 89,16 g reiner Thiazolidinbase über einen Zeitraum von 1 bis 2 Stunden tropfenweise hinzugegeben. Die Temperatur steigt langsam auf 35°C an. Nachdem das Gemisch homogen und nahezu klar geworden ist, wird es 3 bis 4 Stunden weitergerührt. Die Reaktion wird unterbrochen und die folgende Nachbehandlung durchgeführt. Die Chlormethylenlösung wird zuerst zweimal mit 1 Liter Wasser gewaschen, nach Trennung mit wasserfreiem Na₂SO₄ dehydratisiert, filtriert und zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand eines unreinen Säureproduktes wird mit einer wäßrigen Lösung aus 52 g Na₂CO₃ in 500 ml Wasser versetzt. Die alkalische Lösung wird bei vermindertem Druck zur Trockene, eingedampft. Der trockene Rückstand wird durch Auflösung in einer 70% wäßrig-alkoholischen Äthanollösung und anschließendes Ausfällen des reinen Natriumsalzes durch Zusatz einer gleichen Volumsmenge Isopropanol gereinigt. Ausbeute 70% des Sollwertes.

Analyse (C_nHi₀O₃SNa):

errechnet C 50,96, H 3,89, N 5,40, S 12,37;

erzielt C 50,89, H 3,87, N 5,38, S 12,33.

-IR-Spektrum (Mineralölemulsion)

Typische Banden (cm"¹) 1630; 1605; 1585 und 1555: 763 und 710.

Kernmagnetisches Resonanzspekirum in D₂O Bezugseinheit DSS - Dimethylsilapentan Na sulfonat charakteristisehe AT Signale (<5 p. p. m.)

8 τ 7,3 Komplexabsorption (4 H, aromatische Wasserstoffe); 4,7 s und4,22 s (2Ή, N-CH,-S), gebremste Drehung um C-N Amidbindung); 3,9 t und 3,46 t (2 H, J = 6,5 Hz, gebremste Drehung)"

Beispiel 2 2-[(2-Methyl)-3-thiazolidinylcarbonyl]-benzoesäure (Na-SaIz)

(CO/1218)

C|₂H|₂O₃NSNa, M. G. 273,291

In ein mit Rührwerk, Thermometer und Rückflußkühler ausgestattetes Reaktionsgefäß werden 14,82 g Phthalsäureanhydrid, 10,6 g wasserfreies Natriumcarbonat F. U. (italienisches Arzneibuch), 13,96 g 2-Methylthiazolidin · HCl in 150 ml reinem Methylenchlorid eingebracht. Das Gemisch wird zum Wallen gebracht (4O⁰C) und 1 bis 2 Stunden weitergerührt. Nach Beendigung derReaktion wird das Reaktionsgemisch filtriert und das verbleibende FeststolTprodukt mit 300 ml chemisch reinem (c. r.) Methanol versetzt, das das Natriumsalz des Produktes löst, die anorganischen Salze jedoch ungelöst läßt. Die Methanollösung wird zur Trockene eingedampft und das von jeglichen Salzen freie Rohprodukt wird nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode gereinigt, nämlich ■durch Ausfällen des reinen Natriumsalzes mit Isopropanol aus einer Hydroäthandllösung. so

Ausbeute: 58% des Sollwertes. ^Analyse (C|_:H,₂O₃NSNa):

errechnet C 52,73, H 4,43, N 5,13, S 11,73;

erzielt C 52,20, H 4,35, N 4,98, S 11,58.

¹ IR-Spektrum (Mineralöllösung), charakteristische Banden (cm"¹):

1620; 1600; 1585 und 1560; 778 und 745.

jKemmagnetisches Resonanzspektrum in D₂O (Bezugseinheit DSS) charakteristische AT Signale (ö p/p. m.) ^:'8,1 τ 7,3 Komplexabsorption (4 H, aromatische Wasserstoffe), 5,58 und 4,85 g

(1 H, NCHS, J = 6,0 Hz, gebremste Drehung um Amidbindung C-N) 1,47 d und 1,21 d (3 H, CH-CH,,

J =6 Hz, gebremste Drehung).

Beispiel 3

2-[(2-Äthyl)-3-thiazolidinylcarbonvl]-benzoesäure (Na-SaIz)

5 (CO/1217)

C₁₃H₁₄O₃NSNa, M. G. 287,311

In ein mit Rührwerk, Thermometer, Rückflußkühler und Tropftrichter ausgestattetes Reaktionsgefäß werden IdO ml reinen Methylenchlorids, 14,86 g Phthalsäureanhydrid, 10,6 g Na₂CO₃ R U.. 15,36 g 2-Äthylthiazoli-

din- HC 3 eingebracht. Die Kondensationsreaktion und Nachbehandlung des Reaktionsproduktes erfolgt wie in Beispiel 2.

Ausbeute: 60% des Sollwertes.

Analyse (C_n H₁₄O₃NSNa):
15 errechnet C 54,34, H 4,91, N 4,87, S 11,16;

erzielt C 53,97, H 4,75, N 4,80, SIl₅OO. <-__v

IR-Spektrum (Petroleumemulsion), charakteristische Banden (cm"¹)-1625; 1602; 1585 und 1560; 770 und 7v0.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum in D₂O (Bezugseinheit DSS) charakteristische AT Signale (δ ρ ρ m ) 8,1 - 7,3 Komplexabsorption (4 H, aromatische Wasserstoffe), 5,49 dd und 4,99 dd.

■ (1 H, N -CH -S, J = 9 und 5 Hz, Drehung um Amidbindung CN gehemmt), 1,03 t und 0,661 (3 H CH,-CIU J = 7,5 Hz, gehemmte Drehung).

²⁵ Beispiel 4

2-[(2-Propyl)-3-thizolidinylcarbonyl]-benzoesäure (Na-SaIz)

(CO/1226)
30 C₁₄H₁₆O₃NSNa, M. G. 301,341

Das Prokdukt wird ähnlich wie in Beispiel 1 durch Reaktion von 14,82 g Phthalsäureanhydrid mit 13 12 g reiner 2-Propylthiazolidinbase in 150 ml reinem Methylenchlorid und anschließende Nachbehandlung und Reinigung gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Methoden hergestellt Ausbeute: 45% des Sollwertes.

Analyse (Ci₄H₁₀O₃NSNa):
errechnet C 55,80, H 5,35, N 4,65, S 10,64; erzielt C 55,70, H 5,28, N 4,80, S 10,55.

IR-Spektrum (Mineralölemulsion), typische Banden (cm"¹)· 1633; 1610; 1590 und 1565; 765 und 710.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum in D₂O (Bezugseinheit DSS) charakteristische AT Signale (δ ρ ρ m ) 8,1 τ 7,3 Komplexabsorption (4 H, aromatische Wasserstoffe), 5,52 dd und 4,73 dd (1 H N-CH-S J = 9 und °^{rehUnS Um Amidbindung CN} 8^ebremst); 0,98 t und 0,511 (3 H, CH₂ -CH₂-CH₃, J = 6,5 Hz, gebremste

Beispiel 5

²-f[2-(2',2',3'-Trimethylcyclopenten-3'-yl)-methyl]-3-thiazolidinylcarbonyl}-benzoesäure Na-SaIz

(CO/1178)

C₂₀H₂₄O₃NSNa, M. G. 381,461

■-> ?J\ ^P,^{rodukt w}''rd ähnlich wie in Beispiel 1 durch Reaktion von 14,82 g Phthalsäureanhydrid mit 21 67 g reiner h J v, u'^mt^thy'-^c>'^cloP^enien-³'-y^|)-^methy^Ithiazolidinbase in 150 ml reinem Methylchlorid und anschließende Nachbehandlung und Reinigung gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Methode hergestellt Ausbeute: 45% des Sollwertes:

₆₀ Analyse (C₂₁₁H₂₄NO₃SNa):

errechnet C 62,97, H 6,34, N 3,67, S 8,41; erzielt C 62,50, H 6,22, N 3,58, S 8,32.

IR-Spektrum (Emulsion in Petroleum), typische Banden (cm"')· 65 1630; 1610; 1595 und 1670; 775 und 745.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum in D₂O (Bezugseinheit DSS) charakteristische AT Signale (δ ρ. ρ m ) 8,2 τ 7,0 Kompiexabsorption (4 H, aromatische Wasserstoffe), 1,55 brs 1,40 brS(CH = C-CH₁)- I Os 0 95 s 0,8 s, 0,77 s, 0,65 s und 0,57 s (gem. CH₃). ' ' ''

a.i I- I.» «=,

Beispiel 6 2-[(2-Phenyl)-3-thiazolidinyIcarbonyl]-benzoesäure (Na-SaIz)

(CO/1220)

C₁₇H₁₄O₃NSNa, M. G. 335,351

Das Produkt wurde ähnlich wie in Beispiel 1 durch Reaktion von 14,8 g Phthalsäureanhydrid mit 16,5 g reiner 2-Phenylthiazolidinbase in 150 ml reinem Methylenchlorid und anschließende Nachbehandlung und Reinigung gemäß Beispiel 1 gewonnen.

Ausbeute: 68% des Sollwertes.

Analyse (C₁₇H₁₄O₃NSNa):

errechnet C 60,88, H 4,21, N 4,18, S 9,56;

erzielt C 60,76, H 4,15, N 4,12, S 9,46.

IR-Spektrum (Emulsion in Mineralöl), charakteristische Banden (cm"¹):

1625; 1608; 1585 und 1560; 760 und 705.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum in D₂O (Bezugseinheit DSS): charakteristische AT Signale (δ p. p. m.) 8,1 τ 6,6 Komplexabsorption (9 H, aromatische Wasserstoffe); 6,57 s und 5,77 s (1 H, N-CH-S, Drehung um

Amidbindung C-N gebremst).

Beispiel 7
2-(3-Thiazolidinylcarbonyl)-benzoesäure

(CO/1177 bis)
CnH_nNO₃S, M. G. 237,274

In einem geeigneten Reaktionsgefäß, das mit Rührwerk, Thermometer und Rückflußkühler ausgestattet ist, werden 29,6 g Phthalsäureanhydrid in 220 ml reinem wasserfreiem Methylenchlorid, frei von Äthanol, gelöst. Das Gemisch wird wie in Beispiel 1 mit 17,8 g reiner Thiazolidinbase umgesetzt. Nach Abschluß der Reaktion wird die Chlormethylenlösung zweimal mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Na₂SO₄ dehydratisiert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Wasser unter Bildung des reinen Säureproduktes mit einem Schmelzpunkt von 138°C auskristallisiert.

Analyse IC₁₁V.

errechnet C 55,68, H 4,67, N 5,90, S 13,51; erzielt C 55,60, H 4,64, N 5,81, S 13,46.

IR-Spektrum (Emulsion in Mineralöl), charakteristische Banden (cm"¹):

1720; 1607; 1590 und 1570; 775.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum in CDCl₃ (Bezugseinheit Tetramethylsilan)

8,1 τ 7,2 Komplexabsorption (4 H, aromatische Wasserstoffe) 4,71 s und 4,09 s (2 H₅N-CH₂-S Drehung.um Amidbindung C-N gebremst), 3,98 t und 3,39 t (2 H, J = 6,5 Hz, gebremste Drehung, COMCH₂-CH₂) 3,04 t

und 2,88 t (2 H, J = 6,5 Hz, gebremste Drehung CH₂-CH₂-S).

Massenspektrum

D. I. S. bei 170°

(Massenspektrometer Type Hitachi RMLJ-6D).

Charakteristische Peaks 237 (M +), 148; 104; 89; 76; 50.

Beispiel 8

2-(3-Thiazolidinylcarbonyl)-benzoesäure (K Salz)

CO/1241

C₁₀H₁₀NO₃SK, M. G. 275,364

In einem Labor-Reaktionsbehälter, der mit Rührwerk, Rückfiußkühler und Tropftrichter ausgestattet ist, werden 74,6 g Phthalsäureanhydrid und 46,4 g Thiazolidinbase in 1000 ml reinem Methylenchlorid, frei von Äthanol, umgesetzt. Nach Abschluß der Reaktion nach einer Stunde wird das Reaktionsgemisch zweimal mit destilliertem Wasser gewaschen, und nach Dehydratisierung wird die Chlormethylenlösung unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der so erhaltene halbfeste Rückstand wird mit wäßriger KjCOj-Lösung (32,6 g in 600 ml Wasser) versetzt. Die Lösung wird mehrmals (dreimal) mit reinem Methylenchlorid extrahiert und nach der Trennung zur Trockene eingedampft. Man hat eine weiße kristalline Masse, die ofengetrocknet wird.

Ausbeute: 72% des Sollwertes.

Analyse (Ci₀Hi₀NO₃SIC):

5 errechnet C 47,98, H 3,66, N 5,09, S 11,64; erzielt C 47,75, H 3,58, N 5,01, S 11,58.

Die Struktur des Salzes stimmte mit der Struktur des IR- und kernmagnetischen Resonanzspektrums (siehe Beispiel 1) überein.

Beispiel 9 2-(3-Thiazolidinylcarbonyl)-benzoesäure (Ca-SaIz)

15 CO/1240

C₂₂H₂₀N₂O₆S₂Ca, M. G. 512,61

Anmerkung: Salzbildung von 2 Mol o-Carbonyl-thiazolidinbenzoesäure mit 1 Atom Ca.
74,06 g Phthalsäureanhydrid werden mit 46,4 g Thiazolidinbase unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 8 zur Reaktion gebracht. Die erhaltene Chlormethylenlösung wird gewaschen und zur Trockene eingedampft. Der halbfeste Rückstand wird mit 500 ml Wasser versetzt, und unter starkem Rühren werden 23,3 g sehr reines CaCO₃ beigemengt, bis der pH-Wert etwa 6,5 beträgt. Überschüssiges CaCO₃ wird abgefiltert und die wäßrige Lösung mehrmals (dreimal) mit reinem Methylenchlorid gewaschen. Die getrennte Methylenchloridlösung wird zur Trockene eingedampft. Die erhaltene weiße kristalline Masse wird bei 40°C unter vermindertem Druck ofengetrocknet.

Ausbeute: 65% des Sollwertes.

Analyse (C₂₂H₂₀N₂O₆S₂Ca):

errechnet C 51,54, H 3,93, N 5,47, S 12,51; 30 erzielt C 51,46, H 3,88, N 5,51, S 12,43.

Die Struktur des Salzes stimmte mit der Struktur des IR-und kernmagnetischen Resonanzspektrums (siehe Beispiel Ij überein.

35 Beispiel 10

2-(2-Thiazolidinyl-N-carbonyl)-3-pyridincarbonsäure (Na Salz)

(CO/1242)
40 C₁₀H₉O₃N₂SNa, M. G. 260,255

In einem mit Rührwerk, Thermometer, Rückflußkühler und Tropftrichter ausgestatteten Reaktionsgefaß von 500 ml Fassungsvermögen werden 14,9 g Chinolinsäureanhydrid (Anhydrid von 2,3-Pyridin-dicarbonsäure) in 350 ml reinem Methylenchlorid äthanolfrei gelöst. Über einen Zeitraum von 1 bis 2 Stunden werden 8,9 g reiner Thiazolidinbase tropfenweise beigemengt. Die Temperatur steigt von 20 auf 25°C, und die Masse wird durchsichtig. Nachdem die Masse 2 bis 3 Stunden gerührt wird, ist die Reaktion abgeschlossen. Die Masse wird zur Trockene eingedampft. Der halbfeste Rückstand wird mit einer Lösung aus 7,5 g NaHCO₃ in 150 ml Wasser versetzt und dieses Gemisch zur Trockene eingedampft. Das verbleibende trockene Natriumsalz wird mit 180 ml wäßriger Äthanollösung (75% Äthanol) warmbehandelt und mit einer gleichen Volumsmenge Isopropanol aus-

50 gefällt.

Ausbeute: 50% des Sollwertes.

Analyse (C₁₀H₉O₃N₂SNa):

errechnet C 46,15, H 3,49, N 10,77, S 12,32; 55 erzielt C 45,95, H 3,40, N 10,82, S 12,11.

IR-Spektrum (in Petroleum), charakteristische Banden (cm"¹): 1628; 1608; 1575 und 1557; 790 und 750.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum in D₂O (Bezugseinheit DSS) charakteristische AT Signale (<5 p. p. m.) 8,72 dd, 8,40 dd und 7,70 dd (3 H, aromatische Protone); 4,79 s und 4,28 s (2 H, N-CH₂-S Drehung um Amidbindung C-N gebremst) 4,00 t und 3,53 t (2 H, J = 6 Hz, gebremste Drehung); 3,221 und 3,091 (2 H, J = 6 Hz, gebremste Drehung).

Die Verbindungen der Formel (I) sind pharmakologisch wirksam. Insbesondere zeigen sie eine bemerkenswerte schleimlösende und -verflüssigende Wirksamkeit, so daß sie besonders für die Behandlung aller Arten akuter und chronischer Erkrankungen der Atemwege des Menschen, die mit starker Bronchialsekretion einhergehen, geeignet sind. Die Erfindung bezieht sich demnach auch auf pharmazeutische Präparate, die neben dem entsprechenden Vehiculum eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff enthalten.

Im Zusammenhang mil der Beschreibung bezieht sich der Begriff »Vehiculüm« auf solche pharmazeutisch inaktive und nicht-toxische, feste oder flüssige Verdünnungs- oder Einkapselungs-, Füll- oder Trägerstoffe, wie sie gewöhnlich in der pharmazeutischen Industrie zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden. Beispiele für solche Vehicula sind, je nach Arzneimittelform, folgende:

Für Tabletten wird als Bindemittel vorzugsweise Lactose, Stärke (Mais- oder-Kartoffelstärke), Cellulose oder deren Derivate zuzüglich aller für die Herstellung der jeweiligen Arzneiform notwendigen Zusatzstoffe, wie gelallte Kieselsäure, Talk, Calcium- oder Magnesiümstearat, verwendet.

Für die Zäpfchenform werden als Bindemittel in erster-Linie Fettsäuretriglyceride oderFettsäuretriglyceride gemischt mit oxyäthylierten Derivaten geeigneten Molekulargewichts (Polyäthylenglykole) verwendet, wobei gegebenenfalls Stoffe zur Konservierung undStabilisierung des Wirkstoffes, wie z·. B. Antioxydantien, beigegebcn werden.

Für die Aerosolform werden vorzugsweise Pulver verwendet, wie sie durch Mischen des Aktivstoffes mit Lactose oder anderen inaktiven Pulvern erhalten werden.

Zur Herstellung injizierbarer Arzneiformen werden die Aktivstoffe in einer isotonischen Lösung auf einen pü-Werl von 7,5 gebracht, und wird die Lösung unter Stickstoff in kaltsterilisierte Ampullen gefüllt. Andere geeignete Formen sind injizierbare lyophilierte Formen oder sterile Pulver, die mit einem geeigneten Lösungsmittel in Phiolen gelöst werden.

Für Granulate werden ähnliche Bindemittel wie für Tabletten verwendet, z. B. Zucker und Stärken.

Zur I lerstellung von Sirupformen schließlich werden die Aktivverbindungen in wäßriger Zuckerlösung (Sucrose, Glucose, etc.) gelöst, wobei gegebenenfalls Sorbit sowie den gesetzlichen Bestimmungen entsprechende Farbstoffe, Aromata und Konservierungsmittel beigegeben werden.

Die Verbindungen der Formel (I) werden entweder oral oder parenteral mittels Injektion oder in Aerosolform verabreicht. Die Dosierungsmenge dieser Verbindungen liegt bei 60 bis 400 mg/Tag, je nach verwendeter Arzneimittelform:

Tabletten 2 bis 4 Tabletten/Tag; Sirup: 1 Meßeinheit zweimal täglich für Kinder bis zu 2 Jahren, ab 2 Jahren 2 oder mehr Meßeinheiten zweimal täglich; Phiolen; 1 bis 2 Phiolen/Tag; Zäpfchen, 1 bis 2 Zäpfchen/Tag; Aerosol; 1 bis 2 Anwendungen/Tag.

Die genaue Tagesdosis wird jedoch selbstverständlich durch Alter, Körpergewicht und Zustand des Patienten bestimmt.

Tl Die vorliegende Erfindung bezieht sich weiters auf die pharmazeutischen Präparate in Dosierungseinheiten,

d. h. die Arzneimittel in Form ihrer Einzeldosierurigsformen, wie z. B. Phiolen, Pillen, Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, deren Aktivstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen der Einzeldosis entspricht. Die Dosierungscinhcitcn können beispielsweise 1,2,3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2,1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Aktivstoff, die bei einer Anwendung verabreicht wird und gewöhnlich einer ganzen, halben, drittel oder viertel Tagesdosis entspricht. Bevorzugte Formen der Arzneimittcl in Dosierungseinheiten sind Phiolen, Tabletten, Aerosols als Kapseln oder Lösung, Zäpfchen, Sirups und Granulalbeutel. Derzeit besonders bevorzugte Formen sind Phiolen; 60 mg in 4 ml; Tabletten: 100 g; Aerosol: 40 mg Kapsel oder l,5%ige Lösung; Zäpfchen:

Pharmakologische Untersuchungen

Nachfolgend sind Untersuchungsergebnisse angeführt, die mit der zur Zeit repräsentativsten Verbindung der Formel (I) erzielt wurden.

Die Messung der pharrnakologischen Wirksamkeit erfolgte anhand von Untersuchungen der Wirkung der Verbindung (CO/1177) bei -13

a) Schleimproduktion bei Kaninchen nach dem Verfahren nach R. Scuri und Coil. (Bull. Chim. Farm. 119, 181, 1980);

b) Zähflüssigkeit des Schleimes von gesunden Tieren (Kaninchen) und/oder von Tieren, die auf experimentellem Weg bronchitisch gemacht wurden, wobei für die Viskositätsmessungen ein Contraves Rehomat Mikroviskometer mit 15 automatischen Meßgeschwindigkeiten verwendet wurde;

c) Zähflüssigkeit des Magenschleims von Schweinen »in vitro« unter Verwendung eines Contraves Rehomat Mikroviskometers mit 15 automatischen Meßgeschwindigkeiten.

Die akute und subakute Toxizität wurde an Schweizer Mäusen und Wistar Ratten beiderlei Geschlechts erprobt.

Tabelle 1

Wirkung auf Schle'frnproduktion von Kaninchen (X ± E. S.)

Wirkstoff

Zeit

Dosis Verab- Schleimbildung mg/h mg/kg reichungs-

fofrri -4 0 0 -4

churm

Vergleichstiere CO/1177 ¥

( 8)	—	OS	17,880 ±6.250	16.910 +	8.320	— 5.5
(10)	400	OS	15.550 + 5.040	30.730 +	7.630 +4	- +97.6
( 7)	200	OS	57.030 + 5.580	86.250 +	10.80 +-t	- +51.2

Fortsetzung

Wirkstoff

	Dosis mg/kg	-	Verab reichungs- form	Schleimbildung -4 0	mg/h Zeit 0 -4	Abwei chung
(10)	100	10	OS	29.490 ±5.330	34.320 ± 5.850	+ 16.3
(10)	-	5	OS	21.818 ±1.095	23.003 ± 0.951	+ 5.4
(10)	600	20	OS	23.308 ±1.071	32.512+ 1.365+H	- +39.4
	400	10	OS	21.685 ±0.791	22.713+ 0.947	+ 4.7
(10)	600	-	OS	23.923 ±1.247	32.120+ 1.630+4	- +34.2
	400	10	OS	26.925 ±1.143	35.339 ± 1.376+-+	- +31.2
(10)	600	10	OS	22.958 ±1.213	34.432 ± 1.813 +4	- +49.9
	400	10	OS	22.097 ±0.964	32.053 ± 1.292+4	- +45.0
(10)	600	10	OS	24.483 ±1.087	34.440 ± 1.446 +4	- +40.6
	400	OS	20.866 ±0.768	27.414 ± 1.071 +4	- +31.3
( 9)	-	i. v.	20.380 ±8.250	18.550 ± 7.830 +4	- - 8.0
(10)	10	i. v.	28.790 ±4.750	49.250 ± 6.020 +4	- +71.0
(10)	5	i. v.	27.950 ±1.032	37.650 ± 0.231 +4	- +34.6
(10)	2.5	i. v.	39.690 ±1.688	52.760 ±20.29 +4	- +32.0
(10)	i. v.	21.202 ±0.838	21.099 ± 0.606	- 0.5
(10)	i. v.	20.678 ±0.624	30.988 ± 1.078+4	- +49.8
	i. v.	22.478 ±0.740	29.058 ± 0.946 +4	- +29.2
(10)	i. v.	25.615 ±1.108	36.630 ± 1.565+4	- +43.0
	i. v.	23.990 ±1.043	32.121 ± 1.013 +4	- +33.8
( 9)	i. v.	20.380 ±8.250	18.550 ± 7.830	- 8.0
( 8)	i. v.	21.740 ±3.810	31.300 ± 2.240 +4	- +43.5
( 8)	i. v.	23.410 ±2.710	29.730 ± 4.510	+26.9
( 7)	i. v.	22.410 ±4.710	26.890 ± 6.210	+ 19.9
( 8)	i. v.	23.510 ±3.810	31.030 ± 2.840 +	+39.0

CO/1177 4

N-Acetylcystein

S-Carboxymethylcystein

Mercaptopropionylglycin

Bromhexin

Vergleichstiere CO/1177 4

Vergleichstiere N-Acetylcystein

Mercaptopropriony !glycin

Vergleichstiere CO/1220 4 CO/1226 4 CO/1178 4 CO/1242 4

++ ρ <0.01 + ρ < 0.05

Έ. S. = Slandardfehler ( ) Anzahl an Tieren 4 Serienbezeichnung der Beispiele von Verbindungen mit pharmakologischer Wirkung.

	- gesunde Tiere - intravenöse Verabreichung	Zeit	Zeit	Viskosität: 17.4	cP bei Geschwindigkeiten 25 33.6	9.00	82.67	g/min (X) 44.3	56.1	77.9	113.2	152	200	meimimsntmts/.	352	352
Tabelle 2	Dosis mg/kg	-24 -O	-24-0	10.15	9.85	8.50	91.40	8.00	7.50	5.20	4.10	3.70	3.31		3,00	5,8
Verflüssigende Wirkung -	—	0-24	0-24	12.50	10.70	+5.6	+10	7.00	6.80	6.00	5.20	4.00	3,80	266.8	3.20	6.2
Wirkstoff				+23	+8.6	9.20	71.70	-12.5	-9.4	+ 15	+36	+8	+ 14	3.20	+6	+6
Vergleichstiere (4)		-24-0	-24-0	9.56	10.58	1.97	28J0	7.00	7.50	5.49	3.61	3.42	3.48	3,40	3.05	6.0
	20	0-24	0-24	0	0.88	-78.6	-60	2.00	2.43	2.55	2.25	2.18	2.04-	+6	1.91	1.9
Abweichung %				-100	-81.7			-71.5	-67.6	-53.6	-37.7	-36.3	-41.4	3.19	-37,4 OJ KJ	-68.9
CO/1177 (4)														1.94
						Verabreichung								-39.2	C*
Abweichung %		- bronchitische Tiere -	ntravenöse	cP bei Geschwindigkeiten 25 33.6									ö
( ) Anzahl von Tieren i VO	Dosis mg/kg.	Viskosität: 17.4	100.7		g/min-(X) 44.3	56.1	77.9	113.2	152	200
Tabelle 3	_	138.47	110.2	69.2	38,57	2^Λ 4	20.4	15.5	11,4
Verflüssigende Wirkung -		141.50	+9	75.2	44.60"	28.7	25.2	18.0	13,4	266.8
Wirkstoff		+2	99.7	+17	+15	+ 17	+23	+ 16	+27	8,0
Vergleichstiere (4)	20	149.30	41.5	51.6	30.10	27.4	18.5	16,3	12.0	10.3
		50.30	-58.4	22.4	14.50	10.7	6.7	5,2	4.0	+28
Abweichung %		-66.4		-56.6	-51.9	-60.9	-63.8	-68.1	-66.7	8,-5
CO/1177 (4)										2.4
								-71.8
^; Abweichung %
( ) Anzahl von Tieren

Tabelle 4

Viskosität »in vitro« - Magenschleim von Schweinen

Wirkstoff Konz. % Viskosität: cP bei Geschwindigkeiten g/min (X)

Mucin + H₂O (0.1 ml) CO/1177
Abweichung % Mucin + H₂O (0.1 ml) N-Acetylcystein Abweichung %

17.4	25	33.6	44.3	56.1	77.9	113.2	152	200	266.8	352	OJ N-)
27.66	27.65	26.73	26.66	26.00	24.61	22.70	20.69	18.74	17.20	15.37	1—» ΟΊ
24.87	22.39	24.05	22.92	23.14	20.91	20.88	18.81	17.24	15.48	14.29	CTs
-10.9	-19.1	-10.1	-14.1	-11	-15.4	- 8.1	- 9.1	- 8.1	-10	- 7.1	t—* O
28.81	27.40	27:00	26.51	25:84	22.81	21.57	19.50	18.20	16.51	14.90
25.64	25.20	24.30	23.32	23.77	20.30	19.41	17.94	16.19	14.52	13.70
-11.9	- 8.1	-10	-12.4	- 8.1	-11.1	-10.1	- 8	-11.1	-12.1	- 8.1

äBa^jg*^^^

	32	15 610	LD_i0-mg/kg
Tabelle 5			3000 >5000
Wirkstoff CO/1177	Tierart	Verabrei chungsform	>5000 >5000
	Maus	i. v. OS	-3500
	Ratte	L v. OS
	Kaninchen	ι i. v.
	Subakute Toxizität

Für diese Untersuchung wurden Wistar Ratten beiderlei Geschlechts und in Gruppen zu je 20/Geschlecht/
Dosis verwendet Die Behandlungsdauer betrug 4 Wochen bei peroraler (Magensonde) und subkutaner Verabreichung.

Es wurdenfolgende Parameter vermerkt: Allgemeinverhalten, Sterblichkeit, Nahrungsaufnahme, Gewichtszunahme, hämatqlogische...Untersuchungen, hamatochernische Tests, Jiarnuntersuchung, Gewichts- und histo- 20 logische: Uhtersuchungelrf der, >vicritigsteniOrgane.

Folgende Dosierungen wurden .verwendet: ;150 - 300 - 1200 mg/kg peroral und 150 - 300 - 900 mg/kg s. c.

Die erfindungsgemäße Verbindung,CO/.l 177 zeigte nur bei einer Dosis von 1200 mg/kg peroral toxische Wirkung.

Claims

Patentansprüche:

1. N-Acylthiazolidine der aligemeinen Formel 5 COOX

in der Q eine Methingruppe oder ein Stickstoffatom ist, R ein Wasserstoffatom, ein C,_₄-Alkylrest, eine Phenylgruppe oder eine 2,2,3-Trimethylcyclopenten-3-yl-gruppe ist und X ein von einer pharmakologisch geeigneten anorganischen Base oder von Lysin oder Arginin abgeleitetes Kation ist.
2.

2-(3-Thiazolidinylcarbonyl)-benzoesäure und deren pharmakologisch geeignete Salze.

3. 2-[(2-PropyI)-3-thiazolidinylcarbonyl)-benzoesäure und deren pharmakologisch geeignete Salze.

4. 2-[(2-Phenyl)-3-thiazolidinyIcarbonyl]-benzoesäure und deren pharmakologisch geeignete Salze.

5. 2-{[2-(2-',2',3'-Trimethylcyclopenten-3'-yl)-methyl]-3-thiazolidinylcarbonyl}-benzoesäure und deren pharmakologisch geeignete Salze.

6. 2-(3-ThiazoIidinyl-N-carbonyl)-3-pyridincarbonsäure und deren pharmakologisch geeignete Salze.

7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Phthalsäureanhydrid oder das Anhydrid von 2,3-Pyridindicarbonsäure, das in protonenfreiem Lösungsmittel gelöst ist, mit einem entsprechenden Thiazolidin in basischer Form oder mit einem Thiazolidin in Form eines Halogenwasserstoffsäuresalzes in Gegenwart einer zur Neutralisation der während der Reaktion gebildeten Halogenwasserstoffsäure ausreichenden Menge einer Base bei einer Tem

peratur νυη 15 bis 80⁰C über einen Zeitraum von 2 bis 10 Stunden kondensiert.

8. Arzneimittel, enthaltend eine pharmakologisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch I und mindestens ein pharmazeutisches Vehiculum.