DE2163987B2 - 5-(m-Carbäthoxyaminophenyl>5äthylmalonylharnstoff - Google Patents

Description

umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung durch Einwirkung einer organischen oder anorganischen Base in ein Salz überführt. 3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und pharmazeutisch üblichen Träger- und/oder Zuschlagstoffen.

Die Erfindung belriffi 5-(m-Carbäthoxyaminophenyl)-5-äthylmalor:vlharnstoff der Formel 1

C₂H₅

NH

(D

GHcOOCHN-

sowie die Salze dieser Verbindung mit anorganischen oder organischen Basen und ferner da* Verfahren Lir Herstellung dieser Verbindung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise Chlorameisensäureäthylester in Gegenwart eines basischen Mittels mit 5-(m-Aminophenyl)-5-äthylmalonylharnstoff der Forme! Il

C=O

(Π)

Diese Wirkung ist um so überraschender, da Barbiturate, wie z. B. Phenobarbital, zusätzlich zu ihrer antikonvulsiven Wirkung eine depressive und hypnotische Aktivität ausüben, die die gleichzeitige

Verabreichung eines Amphetamins erforderlich macht.

Besonders bevorzugte Salze der erfindungsgemäßen

Verbindung sind insbesondere die Natrium-. Kalium-.

Ammonium- und Diäthylaminsalze.

Die Kondensation des Chiorameisensfiureeslers mit dem 5-(m-Aminophenyl)-5-alkylharnstoff erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Aceton Das verwendete basische Mittel ist vorzugsweise eine Vei bindung, wie Pyridin.

Triethylamin, ein Kollidin. ein Lulidin oder Hexamethylphosphortriamid.

Die erfindungsgemäßen Produkte können zur therapeutischen Verwendung in Form einer zur Verabreichung auf bukkalem, parenteralem oder rektalem Weg geeigneten Formulierung, insbesondere in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, in Form von Tabletten, umhüllten Tabletten. Dragees. Gelkörnchen, Sirupen oder Supposilorien. vorliegen. Diese pharmazeutischen Formen werden nach den in der pharmazeutischen Industrie üblichen Verfahrensweisen hergestellt.

Pharmakologische Untersuchung des

5-(m-Carbäthoxyaminophenyl)-5-äthylmalonyl-

harnstoffs

umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung durch Einwirkung einer organischen oder anorganischen Base in ein Salz überführt.

Die Erfindung betrifft femer Arzneimittel, bestehend aus einer der vorstehenden Verbindungen und pharmazeutisch üblichen Träger- und/oder Zuschlagstoffen.

Die erfindungsgemäßen Produkte besitzen bemerkenswerte pharmakologische Eigenschaften. Sie besitzen insbesondere eine erhebliche antikonvulsive Wirkung, ohne eine Depression des zentralen Nervensystems noch eine hypnotische Wirkung hervorzurufen.

55 Bestimmung des antikonvulsiven Effekts

Durch das Pentamethylentelrazol erzeugte
Konvulsionen

Man benutzt Gruppen aus 10 weiblichen Mäusen. Das untersuchte Produkt, in Sodalösung verv/endet. wurde intraperitoneal in Dosen von 20. 50 und 100 mg-'kg verabreicht. Die Vergleichsgruppe erhält nur das Lösungsmittel.

Eine halbe Stunde nach der Injektion erfolgt an den Mäusen eine Perfusion einer Lösung von Pentamethylentelrazol in physiologischem Serum mit einer Konzentration von 3 mg pro Zentimeter, wobei die

Perfusion intravenös mit einer Geschwindigkeit von I ecm pro Minute erfolgt.

Während der Perfusion werden die Fortschritte der Intoxikation durch die drei nachfolgenden Kriterien bestimmt:

a) Schwelle des konvulsiven Effekts (Myoklonie der Ohren),

b) Anfall der klonischen Konvulsionen,

c) Tonische Konvulsion mit Atemlosigkeit, im allgemeinen gefolgt vom Tod.

Die Pentamethylentetrazol-Dosen, die diesen Effekten entsprechen, werden bestimmt. Die nachfolgenden Tabellen geben die erhaltenen Ergebnisse wieder.

15

	Dosen	Peniamethylenieirazol-Dosen	(mg,kg)	ionischer Anfall	(mg kg)	ionischer Anfall
			klonischer Anfall	70,2	klonischer Anfall	64.3
	0	Myklonie	42.0	77,7	39,2	73.8
Vergleich	20 mg/kg	37,1	40,7	100,8	44,2	110.5
Untersuchte	50 mg/kg	36,5	39,3	115,8	42,7	127,9
Substanz	100 mg/kg	35,2	43.3	Pen la methvlentelrazol- Dosen	51.9
		38,9
	Dosen	Myklonie
		35,4
	0	38.5
Vergleich	2 mg/kg	39,5
Pheno-	5 mg/kg	48,8
barbital	lOmg/ks

35

Diese Ergebnisse zeigen an. daß die Aktive Dosis 50 (DA₅₀) etwa 50 mg/kg für das untersuchte Produkt und etwa 5 mg/kg für das Phenobarbital beträgt.

Bestimmung der hypnotischen Wirkung

Die »grenz-narkotische« Dosis von Phenobarbital an Mäusen beträgt bei intraperitonealer Verabreichung 20 mg/kg, bei der eine Koordinationsstörung der Bewegungen auftritt. Die gänzlich narkotische Dosis mit totalem Verlust des Wiederaufrichtungsreflexes beträgt 100 mg/kg.

Im Gegensatz dazu besitzt 5-(m-Carbäthoxyaminophenyl)-5-äthylmalonylharnstoff überhaupt keinen hypnotischen Effekt, unabhängig von der gebrauchten Dosis. Man bemerkt bis zu den tödlichen Dosen keinen Verlust des Wiederaufrichtungsreflexes.

Bestimmung der akuten Toxizität

55

Die akute Toxizität wird an Gruppen von Mäusen des Stammes SWISS mit einem Gewicht von 18 bis 22gbestimmt.S-im-CaibäthoxyaminophenyD-S-äthylmalonylharristoff wurce in steigenden Dosen verabreicht, entweder oral oder intraperitoneal. Die Tiere werden 1 Woche unter Beobachtung gehalten. Unter den Versuchsbedingungen beträgt die Dosis lelalis 50% (DL₅₀) des untersuchten Produktes 750 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung und mehr als 2 g/kg bei oraler Verabreichung. Unter denselben Versuchsbedingungen beträgt die Dosis letalis 50% (DL₅₀) des Phenobarbitals 250 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung und 300 mg/kg bei oraler Verabreichung.

Dem bekannten, ebenfalls wenig hypnotisch wirksamen Antiepileptikum Primidon (5-Phenyl-5-äthylhexahydropyrimidin-4,6-dion) gegenüber ist die erfindungsgemäße Verbindung wirkungsmäßig gleichwertig. Sie hat jedoch infolge ihrer geringeren Toxizität einen etwa 2,5mal größeien therapeutischen Index.

5-im-Aminophenyl)-5-äthylmalonylharnstoff kann gemäß dem Verfahren, das in dem Artikel von M. M. R i s i η g et coll., J. Am. Chem. Soc, 55, 2817 (1933), beschrieben ist, hergestellt werden. Die anderen 5-(m-AminophenyI)-5-alkylmalonylharnstoffe können in analoger Weise, ausgehend von einem 5-Phenyl-5-alkylmalonylharnstoff, durch Nitrieren und a.. fließende Reduktion erhalten werden.

Die folgenden Beispiele sollen die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung erläutern.

Beispiel I

Man löst 100 g 5-(m-Aminophenyl)-5-äthylmalonylharnstoff in 1000 ecm Pyridin, kühlt unter Rühren und unter inerter Atmosphäre auf — 20⁰C ab und fügt 42 ecm Chlorameisensäureäthylester hinzu. Man läßt die Reaktionsmischung während 30 Minuten bei - 15 C stehen, bringt dann im Verlauf von 15 Minuten auf Raumtemperatur und rührt während einer Stunde unter inerter Atmosphäre bei Raumtemperatur. Anschließend gießt man die Mischung in eine Lösung aus 5000 ecm Wasser und 1000 ecm Salzsäure (22 Be). Anschließend extrahiert man mit einer Methylenchlorid. Äthanol-Mischung (4/1). Man trennt die organische Phase ab, wäscht sie bis zur Neutralität mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, saug, ab und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man nimmt den Rückstand in 1830 ecm 50%igem Äthanol unter Rückfluß auf, filtriert und läßt das Filtrat. nachdem man die Kristallisation in Gang gebracht hat. über Nacht im Eisschrank stehen. Man saugt den Niederschlag ab. wäscht ihn mit 50%igem eisgekühltem Äthanol, trocknet und erhält so 89,8 g vlm-CarbäthoxyaminophenyD-S-äthylrnalonylharnstoff vom F. = 192 C. Dieses Produkt liegt vor in Form von farblosen Kristallen, die in verdünntem Alkali löslich, in Chloroform wenig löslich und in Wasser und Äther unlöslich sind.

Analyse: C₁₅H_nN₃O₅ = 319,31.

Berechnet . .. C 56,42. H 5,37, N 13,16%;
gefunden .... C 56,2, H 5,2, N 13,2%.

UV-Spektrum

1. Äthanol

;._m„238nm E^ - 537,
280 nm Ei* = 41,
Infl. bei 286 nm Ei* = 36.

2. Äthanol + NaOH 0,1 η

/.„„„ 237 bis 238 nm Ei*_m = 649,
Infl. um 260 nm Ei* = 211,
Infl. um286nm EJ *„ = 47.

Beispiel 2

Man löst 5 g 5-(m-Aminophenyl)-5-älhylmalonylharnstoff in 10 ecm Pyridin und 20 ecm Aceton. Man kühlt die Lösung unter inerter Atmosphäre auf -20 C ab und gibt im Verlauf von 5 Minuten unter

Rühren 2,1 ecm Chlorameisensäureäthylester, gelöst in 2,5 ecm Aceton, hinzu. Man hält die Reaktionsmischung während 30 Minuten bei einer Temperatur unterhalb —15° C und läßt dann die Temperatur im Verlauf von 15 Minuten auf Raumtemperatur ansteigen. Man rührt während einer Stunde und 30 Minuten bei Raumtemperatur und gießt dann in eine Lösung von 10 ecm Chlorwasserstoffsäure (22° Be) in 162,5 ecm Eiswasser.

Man rührt während einer Stunde bei OC, saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn bis zur Neutralität und bis zur Chloridfreiheit mit Wasser. Man trocknet das Produkt bei 90⁰C und erhält so 6,1 g 5-(m-CarbäthoxyaminophenyJ) - 5 - äthj lmalonylharnstoff vom F. = 19O¹C

Man reinigt das Produkt durch Auflösen in 90 ecm siedendem 50%igem Äthanol, filtriert in der Hitze und läßt nach in Gang gebrachter Kristallisation 1 Stunde im Eisschrank stehen.

Man saugt den kristallinen Niederschlag ab, wäscht

ihn mit 50%igem eisgekühltem Äthanol, trocknet

ίο ihn im Vakuum und erhält so 5,8 g des mit dem Produkt des Beispiels 1 identischen reinen Produktes vom F. -=■ 192° C.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. 5-(m-Carbäthoxyaminophenyl)-5-äthylmalonylharnstoff der Formel ί

C₂H₅OOCHN

(D

sowie die Salze dieser Verbindung mit anorganischen oder organischen Basen.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Chlorameisensäureäthylester in Gegenwart eines basischen Mittels mit 5-(m-Aminopheny!)-5-äthylmalonylharnstoff der Formel Il