DE2818351A1 - Benzoesaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische verwendung - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Benzoesäurederivate der allgemeinen Formel

ο - c - co - ν -(CH₀) -v y-^C00H I I ^{2 n X}—/ ^τ

in der R₁ für Wasserstoff oder eine niedere AlJcylgruppe steht, und η 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist.

Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist , daß man eine Verbindung der Formel

R₁NH -(^CH ₂)_n-<f y-COOH II

in der R- für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe steht, und in der η 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis ist, mit ^-Naphthoxy-isobuttersäurechlorid der Formel

²⁰ CH.

in Gegenwart eines innerten Lösungsmittels bei Rückflußtemparatur kondensiert.

Die Kondensation wird vorzugsweise durchgeführt, indem die Säurefunktion der Verbindung gemäß Formel II beispielsweise durch vorherige Zugabe einer organischen

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Base wie Triäthylamin vor Umsetzung mit <* -Naphthoxi-isobuttersäurechlorid schützt.

Als Lösungsmittel ist beispielsweise ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Chloroform geeignet.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert:

BEISPIEL 1

Im folgenden wird die Herstellung von p-f°(- (oC-tho2fi) isobutyramido-Jbenzoesäure beschrieben.

a) Herstellung von eC-Naphthoxi-isobuttersäure

Zur Herstellung von oc-Naphthoxi -isobuttersäure werden in einem Kolben 20 g °t-Naphthol , 200 g Aceton, 19,5 g Chloroform und 40 g NaOH in Pastillenform umgesetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden am Rückfluß erhitzt und nach Abkühlung mit dem gleichen Volumen Wasser versetzt. Zur Entfernung des nicht umgesetzten Acetons wird dieses im Vakuum abgezogen; dann wird mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird dann filtriert und anschließend in einer 5%igen Bicarbonatlösung gelöst. Die gebildete Mischung wird erwärmt und über Aktivkohle filtriert. Nach erneutem Ansäuern und erneutem Filtrieren wird das erhaltene Produkt getrocknet.

Die gebildete Säure wird in Ligroin umkristallisiert, bis man ein kristallines weißes Produkt mit einem Schmelzpunkt von 127 - 130° C erhält.

b) Herstellung von ^-Naphthoxi-isobuttersäurechlorid

2,3 g der Säure werden in 50 cm³ wasserfreiem Benzol gelöst; dann werden 2 g Thionylchlorid zugesetzt. Nach 2stündigem Erhitzen am Rückfluß wird das Lösungsmittel

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abgezogen, erneut in Benzol aufgenommen und erneut eingeengt. Es wird ein öliges Produkt erhalten. c) Kondensation mit p-Aminobenzoesäure

3 mol Triäthylamin werden in einer Lösung von p-Aminobenzoesäure (in leichtem Überschuß) in Chloroform zugesetzt; die Mischung wird am Rückfluß erhitzt und mit dem zuvor hergestellten Säurechlorid in Chloroformlösung versetzt. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden gekocht und dann abgekühlt und 10 Stunden sich selbst überlassen.

Nach Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit einer 1 0%igen Salzsäurelösung angesäuert und anschließend mit Äthylacetat extrahiert. Dann wird über Na~S0₄getrocknet und das Äthylacetat abgezogen. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Benzol und Ligroin im Verhältnis von 50/50 umkristallisiert.

Die gebildete P-Jf⁰L- (oc-Naphthoxi) -isobutyramidojbenzoesäure ist ein weißes kristallines Produkt (löslich in Bicarbonat) mit einem Schmelzpunkt von 155° C.

BEISPIELE 2 und 3

Gemäß Beispiel 1 wird p- (°</^- (<*-Naphthoxi) isobutyrylj <<-methylamino)benzoesäure (Verbindung 2) und ρ-£°ί-Κ-naphthoxi) isobutyramidomethylj benzoesäure (Verbindung 3) hergestellt.

Die Ergebnisse der toxikologischen und pharmakologischen Versuche werden im folgenden wiedergegeben und zeigen, daß die Verbindungen gemäß Formel I geringe Toxizität und dennoch choleretische, antiatheroklerotische, Hypocholesterinämie- und antiphlogistische Wirkungen aufweisen.

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Die Erfindung betrifft deshalb ebenfalls Mittel mit choleretischen, antiatherosklerotischen, Hypocholesterinämie- und antiphlogistischen Wirkungen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie als aktive Wirkstoffkomponente eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß Formel I oder der entsprechenden Salze mit pharmazeutisch verträglichen Mineral- oder organischen Basen, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch geeigneten Trägern oder Verdünnungsmitteln, enthalten.

I - Toxikologische Versuche

Die Bestimmung der Toxizität von p-C<<- (o^-Naphthoxi) isobutyramidoj-benzoesäure nach der Methode von Lichtfield und Wilcoxon zeigt, daß nach intraperitonealer Verabreichung die letale Dosis ^LD ₅₀ bei Ratten 425 mg/kg und bei Mäusen 395 mg/kg beträgt. Bei oraler Verabreichung beträgt die letale Dosis LD-„ 2,2 g bei Ratten und 2,5 g bei Mäusen.

Die Versuche zur Bestimmung der chronischen Toxizitat zeigten die geringe Giftigkeit dieser Produkte. Bei 3monatiger Verabreichung von 50 mg/kg des Produktes bei Ratten führte zu keinerlei Unverträglichkeit und zeigte keinerlei Toxizität. Systematische Blutuntersuchungen, Untersuchungen der Glykämie, der Transaminasen, der Harnausscheidungen und der Azotämie bei den behandelten Ratten zeigten keinerlei wesentliche Änderungen oder pathologische Veränderungen, weder am Ende noch zu Beginn der Behandlung.

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II - Pharmakologische Versuche

1) Choleretische Aktivität

Die orale Verabreichung der Versuchsverbindungen in einer Dosis von 100 mg/kg und intraperitoneal mit einer Dosis von 20 mg/kg erzeugt bei Ratten einen deutlichen Anstieg der Choleresis (Gallensekretion der Leber). Die Erhöhung der Choleresis im Vergleich zu der der Hydrocholsäure ist bedeutender und findet über einen längeren Zeitraum statt. Die Erhöhung betrifft die Eliminierung sowohl von Gallenfarbstoffen als auch von Cholesterin.

2) Wirkung gegen Verfettung

Die Verabreichung der Versuchssubstanz an Ratten in einer Dosis von 50 mg/kg pro Tag inhibiert die leberbezogene Verfettung und die Hypercholesterinämie, die durch die Verfettungsdiät nach Handler verursacht werden.

3) Wirkung auf die Hypocholesterinämie

Die Verabreichung der Versuchssubstanz mit einer Dosis von 100 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung oder mit einer Dosis von 300 mg/kg bei oraler Verabreichung inhibiert die Hypercholesterinämie, die bei Ratten durch intraperitoneale Injektion von 200 mg/kg Twin-Triton verursacht wird.

4) Antiphlogistische Wirkung

Sowohl die intraperitoneale als auch die orale Verabreichung der Versuchssubstanz in Dosen von 50 mg/kg bis 300 mg/kg inhibiert die experimentell bei Ratten verursachte phlogistische Reaktion.

Die Verabreichung der Versuchssubstanz inhibiert insbesondere Ödembildung an der Rattenpfote, die durch Dextran und Irländisch Moos verursacht wird, sowie die Granulomatose-

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reaktion, die durch subkutanes Eindringen von Fremdkörpern verursacht wird (Untersuchung bei experimentell bewirkter Granulomatose).

5) Wirkung hinsichtlich der Anaphylaxieimmunität Die orale Verabreichung der Versuchssubstanz in einer Dosis von 60 mg/kg bzw. von 50 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung bei Ratten inhibiert die Anaphylaxiereaktion und den Tod, die bei Meerschweinchen, die mit Pferdeserum sensibilisiert wurden, verursacht werden.

Die Versuchsergebnisse zeigen die geringe Toxizität und die interessanten choleretischen, antiatherosklerotischen, Hypocholesterinämie-jantiphlogistischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Derivate, die sie für die Anwendung in der Humanmedizin geeignet machen.

Die erfindungsgemäßen Medikamente können für orale Verabreichung in Tabletten-, Kapsel-, Pulver-, Granulat-, Tropfen- oder Sirupform hergestellt oder verwendet werden. Fürparenterale Verabreichung können sie in injezierbarer Lösungsform- und für rektale Verabreichung in Zäpfchenform hergestellt werden, wobei jede Einzeldosis vorteilhafterweise etwa 0,02 bis 0,5 g der Wirkstoffkomponente enthält, und wobei die tägliche verabreichbare Dosis in Abhängigkeit vom Alter des Patienten und der zu behandelnden Krankheit zwischen 0,02 und 1,0 g der Wirkstoffkomponente variieren kann.

Im folgenden werden einige pharmazeutische Formulierungen für erfindungsgemäße Arzneimittel zusammengestellt:

Tabletten: Verbindung 1 0,025 bis 0,05 g

(übliche Verdünnungsmittel)

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Kapseln: Verbindung 2 0,025 bis 0,05 g

(übliche Verdünnungsmittel)

Injizierbare Ampullen:

Verbindung 1 0,02 bis 0,05 g

(Verdünnungsmittel: isotonisches Lösungsmittel qsp 3 ml)

Sirup: Verbindung 3 0,1 bis 0,25 g

(Verdünnunsmittel: wäßrige alkoholische Lö

sung qsp 100 ml)

Zäpfchen: Verbindung 1 0,2 bis 0,5 g

(übliche Verdünnungsmittel) 15

Die erfindunggrjemäßen Arzneimittel können vorteilhafterweise in der Humanmedizin bei der Behandlung von Leber-Gallenerkrankungen, der Choleresis und bei atherosklerotischen Erkrankungen und Cholesterinämieerkrankungen verwendet werden.

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Claims (10)

WILHELMS & KILIAN PATENTANWÄLTE 5818351 DR. ROLF E. WILHELMS DR. HELMUT KILIAN OElOtXSTRASSE S 8OOO MÜNCHEN 8O TfLEFON (O 89) 47 10 73* TELEX 52 34G7 (wjp-d) patrans München P 720 SEÜREF A.G. Vaduz, Liechtenstein Benzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre therapeutische Verwendung Priorität: 27. April 1977 - FRANKREICH - 77 12 788 PATENTANSPRÜCHE

1. /Verbindungen der allgemeinen Formel

CH₃ O - C - CO - N -

COOH

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in der R₁ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und η 0 oder einerganzen Zahl von 1 bis 4 entsprechen, sowie deren Salze mit therapeutisch verträglichen organischen oder Mineralbasen.
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2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R. = H und η = 0 sind.

3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch g e -

kennzeichnet, daß R₁ = CH.. und η = 0 sind.

4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R₁ = H und η = 1 sind.

5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel

R₁NH-(CH₀) -v' VcOOH

^{1 d} " \— / Ii

in der R₁ Wasserstoff oder einer niederen Alkylgruppe und η 0 oder einer ganzen Zahl von 1 bis 4 ensprechen, mit o^-Naphthoxi-isobuttersäurechlorid der Formel

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in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei Rückflußtemperatur kondensiert und gegebenenfalls die erhaltene Säure mit einer organischen oder Mineralbase unter Salzbildung umsetzt.
5

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensation nach Schutz der Säurefunktion der Verbindung gemäß Formel II durchführt .

7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel einen halogenierten Kohlenwasserstoff,beispielsweise Chloroform verwendet.

8. Mittel mit choleretischen, antiatherosklerotischen, Hypocholesterinämie- und antiphlogistischen Eigenschaften, gekennzeichnet durch Gehalt an mindestens einer der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 als Wirkstoffkomponente.

9. Mittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer für orale, parenterale oder rektale Verabreichung geeigneten Form ausgebildet ist und die Wirkstoffkomponente zusammen mit einem therapeutisch verträglichen Träger enthält.

10. Mittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet , daß eine Einheitsdosis jeweils 0,02 bis 0,5 g der Wirkstoffkomponenten enthält.

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