DE2804293A1 - Alpha-aryl-gamma-oxo-isovaleriansaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Alpha-aryl-gamma-oxo-isovaleriansaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE2804293A1 DE19782804293 DE2804293A DE2804293A1 DE 2804293 A1 DE2804293 A1 DE 2804293A1 DE 19782804293 DE19782804293 DE 19782804293 DE 2804293 A DE2804293 A DE 2804293A DE 2804293 A1 DE2804293 A1 DE 2804293A1
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Description

Patentanwälte Dipl-Ing. KLWeickmann, Djpl-Phys.
Dipl.-Ing. F. A,¥eicshann, Dipl-Cheh. B. Huber Dr.-Iiig. H. Mska
, MÜNCHEN 16, DEN _
POSTFACH J60J20 MDHISTRASSE 22, RUFNUMMER 9S 3921/22
HtM/cb
PIERRE FABRE S-A.
125, nie de la Faisanderie
Paris 16&ne /
ol-Aryl—Y--OXO-isovaleriansäure-derivate, Verfahren zu ihrer
Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
ORIGINAL INSPECTED
809832/0753
Die vorliegende Erfindung betrifft o(-Aryl-Y-oxo-isovaleriansäure-derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen interessante analgetische und antiinflammatorische Wirkungen, so daß sie zur Behandlung von akuten Krankheitszuständen und insbesondere Infektionen, degenerativem Rheumatismus, Lumbago etc. verwendet werden können.
In der FR-PS 74.10196 und dem entsprechenden Zusatz FR-PS 75.04912 der Anmelderin sind ungesättigte Ketosäuren der folgenden allgemeinen Formeln
CH.
= C
COOH
CH,
- C
COOH
beschrieben, die für therapeutische Zwecke verwendet werden können.
Es hat sich nunmehr gezeigt, daß man ausgehend von diesen ungesättigten Derivaten durch selektive Reduktion der Äthylengruppen neue Verbindungen mit vorteilhaften therapeutischen Eigenschaften erhalten kann, nämlich die erfindungsgemäßen 0(-Aryl-V-oxo-isovaleriansäure-derivate der folgenden allgemeinen Formel I
809832/0759
in der
R- ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Phenylgruppe, eine Halogenphenylgruppe oder eine Alkylgruppe und FU ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe bedeuten.
Gegenstand der Erfindung sind daher diese Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form der optischen Isomeren oder in racemischer Form sowie die Salze dieser Verbindungen mit anorganischen oder organischen, therapeutisch verträglichen Basen.
Durch nichtstereoselektive Reduktion erhält man die racemischen Derivate (dl), die man in üblicher Weise in die optischen Antipoden aufspalten kann.
Von den Verbindungen, die man ausgehend von den in den oben genannten Patentschriften beschriebenen Verbindungen durch Reduktion erhalten kann, besitzen die Phenyl-Y-oxo-isovaleriansäuren besonders interessante therapeutische Eigenschaften.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der oben definierten allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel II
809832/0759
-Jf-
Ri T \
Vj=/ ö
R2
c - CH2 - c
II
COOH
in der R.. und R„ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, einer selektiven katalytischen Reduktion unterwirft, wozu man als Katalysator vorzugsweise Palladium-auf-Kohlenstoff verwendet,
Die als Ausgangsmaterialien eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel II erhält man durch Acylieren eines geeigneten aromatischen Substrats mit Itaconsäureanhydrid nach einem Verfahren, das in den oben angegebenen Patentschriften offenbart ist.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und der für ihre Herstellung verwendeten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel I kann durch das nachstehende Formelschema erläutert werden;
Al Cl3 1
CH,
C- CH_ - C"
U 2 \
O COOH
Katalysator
809832/0759
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel zur Behandlung von insbesondere schmerzhaften Entzündungszuständen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel I, vorzugsweise in Kombination mit üblichen, pharmazeutisch geeigneten Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen enthalten.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
4'-(o-Chlor-phenyl)-4-phenyl-4-oxo-isovaleriansäure (F 1550).
Man behandelt eine Suspension von 13 g eines 10 % Palladiumauf-Kohlenstoff umfassenden Katalysators und 270 g einer Verbindung der nachstehenden Formel
COOH
in 5 1 Dioxan und 1,8 1 Essigsäure unter Rühren mit gasförmigem Wasserstoff. Bei Normaldruck und Raumtemperatur nimmt die Suspension im Verlaufe von 3 Stunden 20 1 Wasserstoff auf, d. h. etwa die Hälfte der theoretischen Menge. Nach der Entfernung des Katalysators dampft man die Reaktionsmischung zur Trockne ein. Man löst den Rückstand in der Wärme in absolutem Alkohol und kühlt dann langsam ab, wobei die Titelverbindung in Form von feinen Nadeln auskristallisiert. Man erhält 185 g einer. Verbindung der nachstehenden Formel .
809832/0759
280A293
- CH„ - CH - COOH
was einer Ausbeute von etwa 70 % entspricht.
Das Produkt liegt in Form von feinen, hellgelben Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 172°C (Kofier-Bank) vor.
DünnschichtChromatographie:
Träger: Kieselgel (Merck F 254)
Lösungsmittel: Methanol/Chloroform-mischung (20/80) Entwicklung: Ultraviolettlichtlampe und Joddampf Rf-Wert = 0,79.
Infrarotspektrum:
Anwesenheit der folgenden charakteristischen Absorptionsbanden:
V c_0 (Säure) bei 1705 cm"1 und Vc=r0 (Keton) bei 1680 cm"1
UV-Spektrum in Lösung in Äthanol (95° Gay-Lussac) /1 max. bei 265 m,u £= 17930
Die ermittelten Analysenwerte (Alkalimetrie und Elementaranalyse) stimmen mit der angegebenen Formel überein. Die Verbindung löst sich zu 1 % in Wasser und zu 1 % in warmem Äthanol und ist in Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon gut löslich.
Beispiel 2
dl-4'-Phenyl-4-phenyl-4-oxo-isovaleriansäure (F 1594).
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 erhält man durch katalytische Reduktion von 4 '-Phenyl-^-phenyl^-oxo^-methylen-
809832/0759
ΛΟ
buttersäure in Dioxanlösung mit einer Ausbeute von 80 % die Titelverbindung der folgenden Formel
C - CH„ - CH - COOH
in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 216 C, die zu 1 % in Wasser, Äthanol und Propylenglykol, zu 5 % in N-Methylpyrrolidon und zu 12 % in Dimethylacetamid löslich sind.
Dünnschichtchromatographie:
Träger: Kieselgel (Merck F 254)
Lösungsmittel: Essigsäure/Dioxan/Benzol-mischung (2/8/9Ο) Entwicklung: Ultraviolettlichtlampe und Joddampf. Rf-Wert =0,38
IR~Spektrum:
\) (Säure) bei 1705 cm"1 und V c_Q (Keton) bei 1680 cm" .
Beispiel 3
Natrium-(4'-phenyl-4-phenyl-4-oxo-isovalerianat).
Man behandelt 1 Mol 4'-Phenyl-4-phenyl-4-oxo-isovaleriansäure mit einer stöchiometrischen Menge einer In Natriumhydroxidlösung. Man rührt, filtriert und dampft zur Trockne ein. Man erhält das Natriumsalz der folgenden Formel
809832/0759
ΛΑ
C - CH _ - CH - COP Na CH3
in quantitativer Ausbeute in Form von weißen Kristallen mit einem augenblicklichen Schmelzpunkt von 21O0C, welche Kristalle eine Löslichkeit in Wasser von 25 % besitzen.
Beispiel 4
d-4 ' -Phenyl-^-phenyl^-oxo-isovaleriansäure.
Man löst 200 g (0,745 Mol) dl-4 '-Phenyl-^-phenyl^-oxo-isovaleriansäure (F 1594) in 1 1 Dimethylformamid mit einer Temperatur von 600C und gibt dann 45,2 g (0,372 Mol) 1-d-Phenyläthylamin zu. Man rührt während 10 Minuten bei dieser Temperatur, kühlt dann auf Raumtemperatur ab und bewahrt das Reaktionsgemisch über Nacht im Kühlschrank auf. Nach dem Filtrieren und Trocknen erhält man 95 g des Salzes (dl). Man suspendiert dieses Salz in Wasser und behandelt es mit einer 10 %-igen Chlorwasserstoffsäurelösung bis zu einem pH-Wert von 2. Man filtriert die gebildeten Kristalle ab, kristallisiert sie aus Methylcellosolve um und erhält 61 g der d-4'-Phenyl-4-phenyl-4-oxo-isovaleriansäure, die bei 1900C schmilzt.
Beispiel 5
Calcium-di-(4'-phenyl-4-phenyl-4-oxo-isovalerianat).
Man neutralisiert eine Suspension 1 Mols 4'-Phenyl-4-phenyl-4-oxo-isovaleriansäure mit In Natriumhydroxidlösung und be-
809832/0759
ye -
handelt die Lösung dann mit einer wäßrigen Lösung der stöchiometrischen Menge Calciumchlorid-hydrat. Hierbei fällt das Calciumsalz aus, worauf man das gewünschte Salz der folgenden Formel
C - CH„ - CH - CO_ \i 2 \
0 CH_
durch Filtration in quantitativer Weise gewinnt.
Beispiel 6
Aluminium-tri-(4'-phenyl-4-phenyl-4-oxo-isovalerianat).
Man neutralisiert eine Suspension 1 Mols 4'-Phenyl-4-phenyl-4-oxo-isovaleriansäure mit In Natriumhydroxidlösung. Dann gibt man zu dieser Lösung tropfenweise eine wäßrige Lösung einer stöchiometrisehen Menge Aluminiumnitrat. Hierbei fällt das gewünschte Aluminiumsalz der folgenden Formel
ff V_//
C - CH- - CH - CO0
If 2 i 2 0 CH.,
aus, das man durch Filtration quantitativ gewinnt.
Pharmakolocrische Untersuchungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden pharmakologischen
809832/07S9
2604293
Untersuchungen unterworfen, um ihre pharmakologisehen Eigenschaften und ihre therapeutische Anwendbarkeit zu ermitteln.
A. Toxizität
Die akute Toxizität wurde durch orale Verabreichung an Mäuse untersucht, wobei die Dosis letalis 5O (DL1. ) nach der Meti de von Miller und Tainter errechnet wurde. Für die Verbindungen der
300 mg/kg.
untersucht, wobei die Dosis letalis 5O (DL1. ) nach der Metho-
. Fi düngen der Beispiele 1 und 2 liegt der DL1. -Wert oberhalb
B. Pharmakodynamisches Verhalten
Die pharmakologischen Untersuchungen haben gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu Acetylsalicylsäure bei der Behandlung von durch die Verabreichung von Phenylbenzochinon verursachten Krämpfen eine überlegene Wirkung ausüben. Die ermittelten wirksamen Dosierungen, die die Krampfbewegungen um 50 % vermindern (DEn. ) sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
^Verbindung
Verbindung von Beispiel 1 Verbindung von Beispiel 2 Acety!salicylsäure
img/kgi
50 4O 80
Die antiinflammatorischen Eigenschaften wurden mit Hilfe des Ödemtests untersucht, bei dem durch Injektion von Carragenin in die Rattenpfote ein Ödem hervorgerufen wird. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auf oralem Wege in Form einer Suspension in einer Mischung aus Wasser und einem oberflächenaktiven Mittel (Tween) 1 "Stunde vor der Untersuchung verabreicht. Die Dosierungen, die das Volumen der Rattenpfote um 50 X vermindern, sind die folgenden:
■80-9 832
Verbindung von Beispiel 1 ED5 = 25 mg/kg Verbindung von Beispiel 2 ED5 = 22,5 mg/kg.
Die Dosierung, die das Gewicht des durch die Verabreichung von Carragenin verursachten Abszesses um 30 % vermindert, beträgt bei den Verbindungen der Beispiele 1 und 2 7 mg/kg.
Die wirksame Dosis 50 (DE1. ) zur Behandlung der durch ultraviolette Strahlung verursachten Erytheme beträgt beispielsweise für die Verbindung des Beispiels 1 4 mg/kg.
Bei intravenöser Injektion in einer Dosis von 10 mg/kg erreicht man mit der Verbindung des Beispiels 1 eine Verminderung des Rattenpfotenodems um 60 % und mit der Verbindung des Beispiels 2 eine Verminderung um 75 %.
Die an Baumwolltampon-granulomen nach der Methode von R. Meier, Schuler und Desaulles (Experientia 6 (195O), 469) ermittelten Resultate lassen eine deutliche Verminderung des Granulomgewichts beginnend mit einer täglichen Dosis von IQ mg/kg erkennen .
Die Ergebnisse wurden nach AbLauf von 5 Tagen wiederholt, wobei keine Änderung gegenüber den Kontrol!tieren bezüglich des Körpergewichts und des Gewichts der Milz, der Thymusdrüse und der Nebennierenhülle festzustellen ist. In der folgenden Tabelle sind die "Ergebnisse im Vergleich zu pathologischen Kontrollen angegeben, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung der durch die Verabreichung des Freund■-sehen Adjuvans an die Ratte verursachten Polyarthritis nach der Methode von B.B. Newbould (Brit. J. Pharmacol. Chemother. 21 (1963) 127) erzielt wurden.
280429a
Verbindung
von		 tägl.Dosis
(mg/kg)		 Verminderung d.Arthritis sekundär keine
Injek
tion		 Biochemische Untersuchung
nach dem Ende d.Untersuchung		 Fibrinogen
primär durch In
jektion
behandelte
Pfote		 - 37 Sedimentations - 23
- 40 - 51 - 37 geschwindigkeit - 18
Beispiel 1 50 - 30 - 44 - 4& - 70 - 10
30 - 21 - 32 - 72 - 50 - 45
10 - 41 - 64 - 58 - 40 - 39
Beispiel 2 50 - 31 - 51 - 50 - 87 - 30
30 - 25 " - 37 - 83
10 - 55
C. Verträglichkeit
Es wurden verschiedene Untersuchungen durchgeführt, um die gute Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zu verdeutlichen. Die Untersuchung bezüglich der Verträglichkeit für den Magen-Darm-Trakt, die an der nüchterngehaltenen Ratte (2OO mg/kg täglich während 5 Tagen) oder mit Hilfe des Zwangstests ermittelt wurde, zeigt im Vergleich zu den Kontrolltieren einen gleichen oder geringeren Geschwürbildungsindex, wobei die Verbindungen der Beispiele 1 und 2 wesentlich weniger ulcerogen sind als die Vergleichsverbindung Acetylsalicylsäure.
Die Ermittlung der subakuten Toxizität bei der Ratte während 3 Wochen bei einer Dosis von 100 mg/kg hat bei den 20 behandelten Tieren zu keiner Mortalität geführt, wobei hinsichtlich der Entwicklung des Körpergewichts, der Leber, der Nieren, des Thymus, der Nebennierendrüsen, des Geschwürbildungsindex, des Gesamteiweißgehalts, des Harnstoffgehalts und der Alkaliphosphatasen keinerlei Unterschied gegenüber den Kontrolltieren festzustellen ist. Die gleichen Parameter wurden nach der Verabreichung einer Dosis von 300 mg/kg während 21 Tagen beobachtet, wobei sich keine bemerkenswerten Änderungen
feststellen ließen. Es ließ sich lediglich in einigen Fällen eine schwache Urikämie ohne entsprechende Rierenschädigung feststellen. Diese Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen ist wesentlich besser als die der bekannten antiinflammatorischen Mittel.
D. Klinische Untersuchungen am Menschen
Die klinischen Untersuchungen haben die vollständige Verträg lichkeit der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bestätigt und posi tive Ergebnisse bei der Behandlung von entzündlichen Rheumatismen, Lumbagos und Verletzungen des Bewegungsapparats erkennen lassen.
Im Rahmen dieser klinischen Untersuchungen, die insbesondere bezüglich rheumatischer Erkrankungen und von Verletzungen durchgeführt wurden, wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen entweder in Form der Säure oder in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes (beispielsweise in Form des Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Lithium-, Arginin-, Piperazin-, Dimethylaminoäthanol-salzes etc.) verwendet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auf oralem Wege in Form von Tabletten, Gelkügelchen oder Granulaten in Dosierun gen von 50 bis 1000 mg/Dosiseinheit verabreicht. Man kann auch andere Verabreichungsformen für die Verabreichung auf allgemeinem und auf localem Wege verwenden.
Im folgenden seien einige Beispiele von erfindungsgemäßen Arzneimitteln angegeben, die die erfindungsgemäßen Verbindungen als solche oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen enthalten, die eine ergänzenden Wirkung bei der Behandlung des in Rede stehenden Krankheitszustands ergeben.
1. Umhüllte Tabletten:
dl-4'-Phenyl-4-phenyl-4-oxo-isovaleriansäure 100 mg (F 1594)
Öüaö32/07B9
Bindemittel ad 1 Tablette
2. Suppositorien:
4'-(o-Chlor-phenyl) ^-phenyl^-oxo-isovalerian- 200 mg säure (F 1550)
N-Butylhyoscin-bromid 10 mg
Bindemittel und Trägermaterial - ad 1 Suppositorium mit
einem Gewicht von 2 g
3. Creme:
dl-4'-Phenyl-4-phenyl-4-oxo-isovaleriansäure 2 g
(F 1594)
M.ephenesin 10 g
Bindemittel und Hilfsstoffe ad 100 g
4. Tabletten:
Calciumsalz der 4'-(o-Chlor-phenyl)-4-phenyl- 300 mg 4-oxo-isovaleriansäure
Meprobamat 250 mg
Bindemittel und Trägermaterial ad 1 Tablette
5. Injizierbare Lösung:
Natriumsalz der 4'-(o-Chlor-phenyl)-4-phenyl- 30 mg 4-oxo-isovaleriansäure
Wasser zur Herstellung von injizierbaren Lösungen 2 ml
6. Gelkügelchen:
Aluminiumsalz der dl-4'-Phenyl-4-phenyl-4-oxo- 200 mg lsovaleriansaure (F 1594)
Bindemittel ad 1 Gelkügelchen

Claims (15)

  1. PATENTANSPRÜCHE
    (^-Aryl-f-oxo-isovaleriansäure-derivate der allgemeinen Formel I
    1 7/ V- C - CH. - CH
    Il 2 \
    COOH
    R2
    in der
    R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Phenylgruppe, eine Halogenphenylgruppe oder eine Alkylgruppe,
    R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe bedeuten, in optisch aktiver oder racemischer Form, sowie die Salze dieser Verbindungen mit anorganischen oder organischen, therapeutisch verträglichen Basen.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R„ von einer Methoxygruppe, einer Alkoxygruppe und einer Hydroxygruppe verschieden ist, wenn die Gruppe R1 eine Phenylgruppe darstellt.
  3. 3. 4 '- (o-Chlor-phenyl) ^-phenyl^-oxo-isovaleriansäure.
  4. 4. dl-4 ' -Phenyl^-phenyl-^-oxo-isovaleriansäure.
  5. 5. d-4 ' -Phenyl^-phenyl^-oxo-isovaleriansäure.
  6. 6. 1-4 ' -Phenyl^-phenyl^-oxo-isovaleriansäure.
  7. 7. Natrium- (4 '-phenyl^-phenyl^-oxo-isovalerianat) .
    8U9Ö32/0759
  8. 8. Calcium-di- (4 ' -phenyl^-phenyl^-oxo-isovalerianat) .
  9. 9. Aluminium-tri- (4 ' -phenyl-^-phenyl^-oxo-isovalerianat)
  10. 10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    ρττ
    COOH
    in der R1 und R„ die in den Ansprüchen 1 und 2 angegebenen Bedeutungen besitzen, einer selektiven katalytischen Reduktion unterzieht.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator Palladium-auf-Kohlenstoff verwendet.
  12. 12. Arzneimittel zur Behandlung von schmerzhaften Entzündungszuständen, dadurch gekennzeichnet , daß sie mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis als Wirkstoff enthalten.
  13. 13. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus mindestens einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis °i und üblichen pharmazeutischen Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen bestehen.
  14. 14. Arzneimittel nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einer für die Verabreichung auf oralem, rektalem, parenteralem oder lokalem Wege geeigneten Form vorliegen.
    809832/0759
  15. 15. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet , daß sie einen weiteren !"Wirkstoff enthalten.
    8098 3 2/0759
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